乳腺癌內(nèi)分泌治療(2)

1、關(guān)于乳腺癌的內(nèi)分泌治療 (2)第一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，全球每年新增病人超過120萬。歐美國家發(fā)病率最高。我國雖屬乳癌低發(fā)地區(qū)，但隨著經(jīng)濟體系向西方轉(zhuǎn)變，以及性行為及生殖模式的改變，乳癌的發(fā)病率在逐年提高。5有遺傳因素， BRCA1基因突變攜帶女性的終身危險率： 40歲，20； 50歲，51； 70歲87第二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月其他非遺傳因素主要包括：月經(jīng)初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少未哺乳自然或人工流產(chǎn)絕經(jīng)晚激素替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替代療法的婦女，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌孕激素聯(lián)

2、合的婦女每年乳癌的危險率增高8，單用雌激素的為1。 激素在乳癌的危險因素中扮演了很重要的角色第三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌的治療手段1、手術(shù)。2、放化療治療。3、內(nèi)分泌治療。4、靶向藥物治療。第四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫組化的結(jié)果ER（雌激素受體)） PR（孕激素受體）HER-2ER、PR均陽性，內(nèi)分泌治療有效率60-70%。ER或PR陽性為30%。兩者均陰性有效率10%。第五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌二十世紀(jì)中期，較多采用內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治

3、療晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（19591966）之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測療效1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市第六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù)乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進入細胞內(nèi)，通過一系列過程促進細胞生長并表達出孕激素受體。雌孕激素受體的在腫瘤中的存在可以預(yù)測腫瘤對激素治療的反應(yīng)。體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增長的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達陽性，對激素治療敏感。有效的病人緩解時間較化療長，且

4、不良反應(yīng)輕。第七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)分泌治療的分類非藥物治療：手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、 垂體 放療 照射雙側(cè)卵巢藥物治療： 雌激素受體拮抗劑 芳香化酶抑制劑 促黃體激素釋放激素類似物 孕酮類藥物第八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月激素類藥物的作用 垂體卵巢 腫瘤 雄肝臟、肌肉 雌激素 激(腎上腺)脂肪 芳香化酶 素 受體 腫瘤細胞GnRH類似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制劑 （肝 還原酶） 第九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月絕經(jīng)前后內(nèi)分泌治療不同。絕經(jīng)的定義 絕經(jīng)閉經(jīng)第十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月絕經(jīng)的定義雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡6

5、0歲 年齡60歲，停經(jīng)12個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)（FSH（40 u/l）和E2(110pmol/l、30pg/l) ） 年齡60歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)； 無法判斷是否絕經(jīng)，按絕經(jīng)前治療。 第十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月絕經(jīng)的定義化療常常導(dǎo)致絕經(jīng)前期患者出現(xiàn)閉經(jīng)，這主要決定于化療方案組成和患者的年齡。但已有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng)患者，其雌二醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。因此絕經(jīng)的界定對于內(nèi)分泌藥物的選擇非常重要，一定要嚴(yán)格掌

6、握標(biāo)準(zhǔn)。 第十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月卵巢切除手術(shù)切除卵巢可迅速改變絕經(jīng)前病人的內(nèi)分泌狀態(tài)，減低內(nèi)源性雌激素水平。實驗表明年齡50歲的受體陽性絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人行去勢治療病人無論淋巴結(jié)陽性與否，卵巢去勢均可提高長期生存率第十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月LHRH類似物（促黃體激素釋放激素類似物）與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人有效率：絕經(jīng)前3250（ER病人療效 較好） 絕經(jīng)后10，不如其它內(nèi)分泌藥 物第十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月

7、戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射ESMO大會報告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮紅起效時間：1個月閉經(jīng)率近100第十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗雌激素藥物 三苯氧胺TAM可以和腫瘤組織中競爭性抑制雌二醇與ER結(jié)合，抑制腫瘤生長 用法用量：10-20mg/次，每日2次，可連續(xù)使用，最大劑量不應(yīng)超過40mg/日。主張服用35年第十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗雌激素藥物 三苯氧胺起效時間：412周有效率： ER

8、陽性的病人有效率5070。 ER陰性的病人有效率510 EBCTOG（1992）報告：術(shù)后輔助用藥1，2，5年，其復(fù)發(fā)危險率降低的比率分別為21、28和50。10年內(nèi)的死亡率下降50。推薦：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成 約3 子宮內(nèi)膜癌 約0.5 短時間惡心和潮熱，一過性血小板減少第十七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗雌激素藥物 法樂通托瑞米芬（Toremifen，法樂通） 用法用量：每日一次，每次1片(60mg) 作用機理、療效與TAM相似。 子宮內(nèi)膜增生的劑量是TAM的40倍，故法樂通引起子宮內(nèi)膜癌的機會很小。脂肪肝的發(fā)生率比TAM低。第十八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于

9、2022年6月孕激素類藥物 抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。誘導(dǎo)肝臟加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成減少。與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合。降低白細胞介素-6水平，從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況。第十九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月孕激素類藥物 藥物：甲羥孕酮 前46周1000mg/日，然后減 量為500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：總緩解率約28（1456）。絕經(jīng)10年以上50，不足5年20。 副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓第二十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月芳

10、香化酶 與乳腺癌 芳香化酶：是人體細胞中的一種酶，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用產(chǎn)生雌激素，是絕經(jīng)后婦女的雌激素的主要來源，因此我們可以通過阻斷這個過程，減少雌激素生成。約70病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的。第二十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上

11、腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“ 藥物腎上腺切除”。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于選擇性差，對皮質(zhì)激素等其他甾體激素的生物合成也有影響，臨床使用時需補充皮質(zhì)激素。新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素的最后一步，有高度選擇性。第二十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月芳香化酶抑制劑 藥物：氨魯米特（Aminnoglutethimide） 蘭他龍（Lentalon） 來曲唑（Letrozole ） 阿那曲唑（Anastrozole） 依西美坦（Exemestane）適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：3040測定腫瘤組織芳香化酶活性水平有助于預(yù)測芳香化酶抑制劑治療的效果第二十三張，P

12、PT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月來曲唑 Letrozole 來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片劑，每日一片。 不良反應(yīng)：惡心(2%9%)、頭疼(0%7%)、骨痛(4%10%)、潮熱(0%9%)和體重增加（2%8%）為主要表現(xiàn)， 第二十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月依西美坦（ Exemestane Tablets）依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由Pharmacia Upjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準(zhǔn)在美國上市，適應(yīng)證為：經(jīng)三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。該藥為片劑，口服吸收快，達峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小

13、時。臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。不良反應(yīng)：灼熱感 13 惡心 9 乏力 8第二十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前他莫昔芬5年（1類）卵巢抑制/切除（2B類）絕經(jīng)后改服芳香化酶抑制劑，使內(nèi)分泌治療療程達5年（1類）或改服芳香化酶抑制劑5年（2B類）他莫昔芬4.56年患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或拒絕接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年（1類）或考慮繼續(xù)服用他莫昔芬5年，達到10年芳香化酶抑制劑5年（1類）或他莫昔芬2-3年或芳香化酶抑制劑2-3年（1類）芳香化酶抑制劑5年（1類）或考慮繼續(xù)服服用他莫昔芬5年，達到10年考慮繼續(xù)服用他莫昔芬5年，達到10年或不再需要內(nèi)分泌治療他莫昔芬5年（1類）或考慮他莫