慢性丙型肝炎-邵清

1、肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center慢 性 丙 型 肝 炎邵 清肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center隱匿殺手首次現(xiàn)形 1989年，由Michael Houghton領(lǐng)導(dǎo)的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白丙肝病毒模式圖Choo QL, et al. Science. 1989; 244(4902): 359-62.WHO. Wk

2、ly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.HCV 感染：全球性流行10%No data available1a, 1b 2a, 2b, 3a1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a45a1b1b, 61b, 3a1b, 3a3b4Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.HCV 感染：全球 HCV 基因型的地理分布1a, 1b, 2b, 3a2aHCV 感染：“現(xiàn)狀”全球性流行 3% 慢性化的危險(xiǎn)性 75%85%疾病早期肝纖維化的發(fā)生率 低肝硬化的危險(xiǎn)性 在感染后20年內(nèi)達(dá) 10% 在感染后30年內(nèi)達(dá)20%肝硬化相關(guān)性

3、病死率 1%5%/年肝硬化患者中肝細(xì)胞癌 1%4%/年的發(fā)生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.全年約13萬(wàn)中國(guó)衛(wèi)生部報(bào)告的丙肝病例逐年大幅增高21145393805292770681923781084461178570200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009(11月)衛(wèi)生部歷年公布全國(guó)丙

4、肝疫情丙肝是中國(guó)漏報(bào)率最高的法定傳染病52%23%0102030漏報(bào)率 (%)4025%23%50丙肝中國(guó)疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)與信息服務(wù)中心，施小明, 等. 疾病監(jiān)測(cè) 2006; 21: 493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全國(guó)傳染病總體數(shù)據(jù)源自國(guó)內(nèi)30個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)共250家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采樣15501例，有效樣本13714例越來(lái)越多的慢性丙肝重癥患者將浮出“水面”伴有較嚴(yán)重的肝臟病變，由于未及時(shí)治療，需要消耗大量醫(yī)療資源Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000;31:777-782.中國(guó)丙肝防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻！既往HC

5、V感染者形成龐大的病毒庫(kù)，是HCV傳播的基礎(chǔ)；并且如此龐大的感染者群體，不可能發(fā)生自發(fā)的病毒清除既往HCV感染者隨著病情的進(jìn)展，將逐漸出現(xiàn)更多的終末期肝病患者，帶來(lái)極為沉重的疾病負(fù)擔(dān)沒(méi)有預(yù)防性和治療性疫苗丙型肝炎傳播途徑 HCV主要經(jīng)血液傳播: 經(jīng)輸血和血制品傳播。 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。性傳播母嬰傳播部分HCV感染者的傳播途徑不明 肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center已知危險(xiǎn)因素1992 年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1 醫(yī)院內(nèi)傳播1未重視HCV感染的防護(hù)低收入階層1

6、未證實(shí)的或低危險(xiǎn)因素圍產(chǎn)期的傳播1皮膚穿孔 / 破損1長(zhǎng)期的血液透析1職業(yè)暴露因素1 （例：醫(yī)療護(hù)理人員）吸毒1多位性伴侶2HCV 感染：危險(xiǎn)因素*1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.*I在許多情況下危險(xiǎn)因素并不能被辨別曾接受手術(shù)或侵入性操作的患者出現(xiàn)明顯的高比例抗HCV陽(yáng)性J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.患者比例 (%)010203040506070809010036%18%消化道內(nèi)鏡檢查抗HCV(+)組對(duì)照組

7、P0.0001153/427136/74915%7%流產(chǎn)P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%靜注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修腳P=0.007104/427101/749醫(yī)護(hù)人員是HCV易感人群 余為民, 等. 肝臟. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫學(xué)雜志. 2004; 17(6): 471-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.醫(yī)護(hù)人員一般

8、人群中國(guó) 廣東12其他科室口腔科醫(yī)護(hù)人員一般人群P0.01P0.01人數(shù)比例 % 0.984.62 10.42.622.93 0.98中國(guó) 上海11醫(yī)護(hù)人員一般人群意大利13P5041503140213021感染持續(xù)時(shí)間（年）概率20 位患者20% 痊愈HCV 感染的預(yù)后100 位 HCV 急性感染80 位患者80% 持續(xù)感染24 位患者30% 穩(wěn)定，慢性，無(wú)進(jìn)展Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.28 位患者28 位患者 56 位患者接受抗病毒治療持久性應(yīng)答 (50%)肝臟疾病終末期，肝細(xì)胞癌，肝臟移

9、植，死亡治療失敗 (50%)30% 呈嚴(yán)重進(jìn)展40% 有不同程度的進(jìn)展32 位患者24 位患者丙肝病毒隱匿殺手 Davis et al. Liver Transpl, 2003, 9:331-338; Hornbergeret al. J Viral Hepat, 2006, 13:377-386; Ward et al. Am FamPhysician, 2004, 69:1429-1438; Wang. Hepatology, 2000, 32(Pt. 2):426-A; U.S. Census Bureau Population Division. Available at: May 1

10、, 2008. Accessed February 24, 2009慢性丙型肝炎進(jìn)展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時(shí)的年齡較大（40 歲）1男性1其他重疊發(fā)?。篐IV/HCV 同時(shí)感染2HBV/HCV 同時(shí)感染3肥胖癥1. Poynard T et al. Lancet. 1997;349:825-832. 2. Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193-1199.3. Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117:607-610.Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol

11、Venereol. 1998;10:12-21.HCV 感染：肝外表現(xiàn)血液系統(tǒng)混合型冷球蛋白血癥再生障礙性貧血血小板減少癥非霍杰金氏 b 細(xì)胞淋巴瘤皮膚病遲發(fā)性皮膚卟啉病扁平苔癬皮膚壞死性血管炎腎臟腎小球腎炎腎病綜合癥內(nèi)分泌抗甲狀腺微粒體抗體糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜潰瘍葡萄膜炎血管壞死性血管炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎神經(jīng)肌肉肌無(wú)力 / 肌痛周圍神經(jīng)病關(guān)節(jié)炎 / 關(guān)節(jié)痛自身免疫性疾病肢端硬皮綜合癥慢性丙肝的篩查、診斷流程丙肝抗原抗體檢測(cè)（+）丙肝病毒定性檢測(cè)（+）丙肝病毒定性檢測(cè)（）已經(jīng)自愈丙肝病毒的基因型檢測(cè)基因1型基因2/3型派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療HCV RNA定量檢測(cè)派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療中

12、華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì)丙肝防治指南丙肝診斷對(duì)治療的意義丙肝基因型檢測(cè)：基因型決定療程和病毒唑劑量丙肝病毒載量檢測(cè)：丙肝病毒載量檢測(cè)：快速病毒學(xué)反應(yīng)（RVR）、早期病毒學(xué)反應(yīng)（EVR）對(duì)治療預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值 肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment CenterHCV 的特性黃病毒科有包膜 單股正鏈 RNA (9.6 kb)3000 氨基酸組成的多聚蛋白T: 2.7 小時(shí)每日復(fù)制量：10 兆 (1012) 病毒顆粒RNA 聚合酶缺乏校正功能4 準(zhǔn)種 HCV感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，在感染者體內(nèi)形成

13、以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種(quasispecies)。1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514. 5. Hepatitis C Council of South Australia Inc. Hepatitis

14、 C genotypes. 6. Hoofnagle JH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997.Quasispecies of Hepatitis VirusHCV- Genome Virus genome: positive-sense RNA molecule 9.5kb Translated as a large 3000 residue polypeptide which is then cleaved by both cellular and viral proteasesHCV- Genome and protease cl

15、eavagemetalloproteaseserine proteaseRNA helicaseRNA polymeraseCE1E2P7NS3NS4ANS5B5-UTR3-UTRNS2NS4BNS5AIRESstructural proteins Contains two functionally distinct segmentsenvelope 1coreenvelope 2cofactornon-structural proteins當(dāng)代丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案（指南）基因型PEG IFN RBV (mg/d)療程G1PEG IFN -2b (按體重1.5g/kg/w)按體重 800-14

16、0048 周G1PEG IFN -2a(180g/w)1000-120048 周G2/3PEG IFN -2a或2b80024 周National Institutes of Health . National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis C: 2002 .Hepatology 2002 ; 36 : S3 20 .治療目標(biāo)主要目標(biāo) = 治愈無(wú)病毒1阻止疾病進(jìn)展（壞死 / 纖維化）無(wú)癥狀次要目標(biāo) = 延緩 / 預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝

17、硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.治療應(yīng)答的定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR* 治療4周時(shí)，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治療4周時(shí)，HCV RNA 陽(yáng)性，但是12周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測(cè)低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時(shí)

18、，HCV RNA 陽(yáng)性，但是相對(duì)于治療前基線下降 2 log10非EVR治療12周時(shí)，HCV RNA 下降2 x 1062 x 1062 x 106Fried研究療程均為48周派羅欣首先針對(duì)不同基因型患者確立了規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)治療方案84%79%0204060SVR (%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD96 144 99 153LD=利巴韋林800 mg/天 SD=利巴韋林1000/1200 mg/天Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346派羅欣180 g + 利巴韋林29%41%42

19、%52%n= 101 118 250 271 派羅欣180 g+利巴韋林10001200 mg/天治療48周是基因1型的優(yōu)化治療方案 基因2/3型患者只要24周療程，800 mg/天利巴韋林劑量就足夠達(dá)到理想的療效Hadziyannis研究療效影響因素HCV基因型2、3型；病毒水平2106拷貝/ml；年齡40 歲）體表面積體重基線病毒載量 （2 與 2 x 106 copies/mL）HCV 基因分型（非 1 型與 1 型）基線組織學(xué) （F0/1/2 與 F3/4）P 值 OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.

20、0040.0010.001PEG干擾素聯(lián)合治療中與SVR有關(guān)的獨(dú)立宿主因素Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.對(duì)于基因1型中國(guó)患者12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰是取得SVR最基本的預(yù)測(cè)因子1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 劉振驊 臺(tái)大醫(yī)院 Clin Infect Dis余明隆 高雄醫(yī)學(xué)

21、大學(xué)Hepatology12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰 00非EVR SVR率(%)02040608010084.9 79.1 無(wú)論是否獲得RVR所有基因1型中國(guó)患者都應(yīng)堅(jiān)持48周療程RVR 未獲得RVR 3910002040608010024周治療組48周治療組9888.97616P0.001P=0.01SVR率(%)P=0.0534.563.8 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. RVR 未獲得RVR P=0.002劉振

22、驊 臺(tái)大醫(yī)院余明隆 高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)基因1型pEVR患者延長(zhǎng)療程可獲得更高的SVR率pEVR=未獲得RVR或cEVR，但HCV RNA下降2 log10Ferenci研究包括少量(800 000 IU/mL)9488141/150229/260派羅欣 (聚乙二醇化-2a 干擾素40KD) 聯(lián)合RBV：HCV 基因型 2/3 型患者治療 12 周時(shí)的預(yù)測(cè)*HCV RNA 陰性或下降 2 log10 PCR法早期病毒學(xué)應(yīng)答*97%(n = 136) 77%(n = 105)3%(n = 4) 25%(n = 1) HCV 基因型2/3 型(n = 140) Ferenci P. AASLD Annua

23、l Meeting. 2001. SVR全部陰性預(yù)測(cè)值 = 75%是否基因2/3型患者維持24周療程是最終獲得SVR的關(guān)鍵0SVR率 (%)829120406080100p=0.000616周 n=458 24周 n=405 所有納入研究的基因2/3型患者均獲得RVR并完成整個(gè)療程 Shiffman ML, et al. NEJM 2007; 357: 124Rodriguez-Torres M, et al. 20th APASL 2010; Abstract FP-102復(fù)發(fā)率 (%0.0001未獲得RVR的基因2/3型患者延長(zhǎng)療程可顯著提高SVR率，降低復(fù)發(fā)率6

24、576*244ITT；派羅欣+利巴韋林1000/1200mg/天SVR復(fù)發(fā)24周48周RVR = 治療第4周時(shí)，HCV RNA 50 IU/mLWillems B, et al. J Hepatol. 2007; 46(Suppl 1): S6020406080100患者 (%)n=34372927第4周達(dá)到RVR者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零, 統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異 12% (顯著差異)95%可信區(qū)間 (3.9, 21.2)*N Engl J Med 2009;361:580-93第12周達(dá)到cEVR者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零, 統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異 cEVR: 第1

25、2周 HCV RNA陰性 相差 7% (顯著差異)95%可信區(qū)間 (1.2, 12.3)*N Engl J Med 2009;361:580-93堅(jiān)持888原則的重要性*80% PEG-IFN/ 80% Ribavirin/ 80% Duration.*McHutchison JG et al. Gastroenterology. 2002;123:10611069. 46% (1426/3070)的病人堅(jiān)持888原則, 即接受了80%以上PEG IFN，80%以上RBV及80%以上療程N(yùn) Engl J Med 2009;361:580-93難治性慢性丙型肝炎的定義 難治性丙型肝炎的定義為：符

26、合2004年慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）防治指南制定的CHC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并因各種因素所致不能耐受干擾素聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療或療效不佳的丙型肝炎患者。肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center難治性慢性丙型肝炎HCV 基因型 1 型感染明顯肝纖維化、代償期肝硬化年齡、性別、BMI等脾功能亢進(jìn)、干擾素骨髓抑制等合并其他疾?。?型糖尿病、甲狀腺疾病等肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosi

27、s and Treatment Center干擾素治療中的問(wèn)題及處理發(fā)熱、類感冒癥狀白細(xì)胞下降血小板下降肝纖維化及代償期肝硬化合并2型糖尿病合并甲狀腺疾病失眠、精神癥狀自身免疫問(wèn)題肝 纖 維 化 無(wú) 創(chuàng) 診 療 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center正在研究的蛋白酶抑制劑目前第二代的蛋白酶抑制劑已經(jīng)進(jìn)入期臨床階段。與每天用藥3次的boceprevir和telaprevir相比，其療效、安全性、可耐受性及抗耐藥性方面都有了提高，而且每天只需用藥1次，有利于提高患者的依從性。Ideo G, Bellobuono A. Curr Pharm Des. 2002;8:959-966.其他新型小分子抑制劑核苷和非核苷聚合酶抑制劑NS5A抑制劑親環(huán)素拮抗劑 1. Glue P. HepNet. 2. Dymock BW et al. Antivir Chem Chemother. 2000;11:79-96. 3. Cornberg M et al.Forum. 2001;11:154-162. 4. Locarnini SA, Bartholomeusz A. J Gastroenterol Hepa