8MHC主要組織相容性復(fù)合體ppt課件

1、主要組織相容性復(fù)合體Major Histocompatibility Complex，MHC 第八章醫(yī)學(xué)免疫學(xué)Medical Immunology目的要求一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；經(jīng)典的HLA、類分子構(gòu)造、組織分布及其功能。MHC的生物學(xué)功能。 二、熟習(xí)MHC分子和抗原肽的相互作用; MHC多態(tài)性的相關(guān)概念及產(chǎn)活力制。三、了解人類HLA復(fù)合體定位及構(gòu)造；免疫功能相關(guān)基因。一個教堂司事的夢想：圣葛斯默和丹米安奇觀般地治愈了腿的移植。 Master of Los Balbases 1495 年器官移植的歷史最早的傳說是公元前300年，我國春秋戰(zhàn)國時期的名醫(yī)扁鵲將兩個陰盛和陽盛的

2、病人互換了心臟，恢復(fù)了陰陽平衡。 魯國的公扈和趙國的齊嬰得一痼疾去找神醫(yī)扁鵲治療。扁鵲對公扈說：“汝志疆而氣弱，故足于謀而寡于斷。齊嬰志弱而氣疆，故少于虛而傷于專。故換汝之心，那么均善。這篇文獻能夠是醫(yī)學(xué)史上第一次關(guān)于異體器官移植的報道，因此，國際器官移植學(xué)會把扁鵲作為器官移植的鼻祖。1954年Joseph E. Murray首例活體人類腎移植20世紀(jì)50年代美國科學(xué)家Murray第一個在同卵孿生子之間進展腎移植獲得勝利，獲1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎二十世紀(jì)上葉，人們開場了現(xiàn)代意義上的器官移植 1954年以來，器官移植得到了迅速推行 1954.12.23羅納德. 赫里克和理查德.赫里克 MHC 與

3、組織相容性 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在同系小鼠體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。 非腫瘤細胞也具有一樣的特點。George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996)Accepted 存活Rejected排斥Strain aStrain aStrain aStrain bGenetic basis of transplant rejection同品系不同品系Transplant rejection is due to an antigen-sp

4、ecific immune response with immunological memory.George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996) 移植物的排斥與否是由其遺傳背景決議的 排斥反響的本質(zhì)是具有記憶性的特異性免疫反響研討結(jié)論移植物存活移植物排斥MHC與移植排斥反響MHC基因與供者一樣，但其它基因背景不同。 MHC基因與供者不同，但其它基因背景一樣。Strain bStrain aStrain a根本概念 組織相容性 histicompati

5、bility ：指在同種異體間進展組織器官移植時移植物相互接受的程度。 組織相容性抗原h(huán)isticompatibility antigen): 代表個體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原，也稱移植抗原。 主要組織相容性抗原major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起劇烈而迅速排斥反響的，在移植排斥中起決議性作用的抗原。 主要組織相容性復(fù)合體major histocompatibility complex, MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因群，是存在于細胞染色體上的一組嚴(yán)密連鎖的基因群。根本概念 MHC在不同物種動物中的稱號不

6、同： 小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。 人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細胞抗原HLA，human leukocyte antigen。 人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，對應(yīng)的編碼產(chǎn)物抗原稱為HLA分子或HLA抗原。MHC或HLA復(fù)合體MHC或HLA分子 需求區(qū)分的概念： 需求留意的是：MHC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細胞，在啟動特異性免疫應(yīng)對中起重要作用。第一節(jié) MHC構(gòu)造及多基因特性第二節(jié) MHC的多態(tài)性第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用第五節(jié) HLA和臨床醫(yī)學(xué)第四節(jié) MHC的生物學(xué)

7、功能內(nèi) 容第一節(jié) MHC的構(gòu)造及其多基因特性 免疫功能相關(guān)基因 類和類基因的表達產(chǎn)物-HLA分子 經(jīng)典的MHC類和類基因一、經(jīng)典MHCI類和II類基因 H-2基因復(fù)合體：小鼠17號染色體，1500kb。 HLA基因復(fù)合體： 人類6號染色體短臂6q21.31，全長3600kb。 根據(jù)基因編碼產(chǎn)物的構(gòu)造與功能不同，將H-2和HLA基因復(fù)合體分為I、II、III類三個基因區(qū)。人HLA基因的構(gòu)造 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1

8、A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I第六對 染色體經(jīng)典的HLA-I類基因遠離著絲點，包括B、C、A三個座位。編碼HLA-I類分子異二聚體中的重鏈成分。輕鏈2微球蛋白(2-m)的基因位于15號染色體。一、經(jīng)典MHCI類和II類基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 抗原肽抗原遞呈細胞APC鏈2-m經(jīng)典的HLA-II類基因位于近著絲點一端，包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)。產(chǎn)物為HLA-類分子的和鏈。

9、一、經(jīng)典MHCI類和II類基因 抗原遞呈細胞APCMHC II抗原肽HLA第6號染色體B AB C AB B AB A Bf C2B ADPDQDRC4二、I類和II類基因的表達產(chǎn)物HLA分子1. HLA-I類分子：分子構(gòu)造：鏈：1，2，3;鏈： 2微球蛋白構(gòu)造域： 1、 2區(qū)：結(jié)合內(nèi) 源性病毒性或腫瘤抗原肽。 3區(qū)：結(jié)合CD8。a2 a3 S S a1 S S b2-m S S HLA-I類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原肽MHC ICD8 CTL細胞抗原遞呈細胞APCCD82. HLA-II類分子:分子構(gòu)造：a鏈: a1, a2, 跨膜蛋白 b鏈: b1, b2, 跨膜蛋白 構(gòu)造域:a1 和

10、b1 區(qū)-結(jié)合 外來(細菌)抗原肽。 a2 和b2 區(qū)-結(jié)合T細胞上CD4分子。S S S S b1 b2 a2 a1 S S 二、I類和II類基因的表達產(chǎn)物HLA分子HLA-II類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原遞呈細胞APCMHC IICD4 Th細胞抗原肽CD43. HLA分子的分布特點HLA I類分子： - 分布廣泛，分布在幾乎一切有核細胞。HLA II類分子： - 分布窄，只分布在某些淋巴細胞外表，如專職抗原提呈細胞包括B細胞、DC、單核巨噬細胞，活化T細胞及胸腺上皮細胞等。二、類和類基因的表達產(chǎn)物HLA分子HLA-I類分子HLA-II類分子HLA分子類別I類II類編碼基因A、B、CD

11、R、DQ、 DP肽結(jié)合域1+21 +1 結(jié)合的CDCD8CD4組織分布所有有核細胞表面APC，活化的T細胞功 能識別和提呈內(nèi)源性抗原肽,與CD8結(jié)合，限制CTL的識別識別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，限制Th的識別HLA類分子和HLA類分子的比較三、免疫功能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的另一類基因稱為免疫功能相關(guān)基因，此類基因的產(chǎn)物普通不能和抗原肽構(gòu)成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應(yīng)對及免疫調(diào)理中發(fā)揚重要的作用。一血清補體成分編碼基因：屬于經(jīng)典的HLA 類基因，表達的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。二抗原加工提呈相關(guān)基因類 型功 能蛋白酶體亞單位內(nèi)源性Ag降解加工TAP基因抗原

12、轉(zhuǎn)運TAP相關(guān)蛋白基因HLA類分子組裝HLA-DM參與加工外源性Ag，協(xié)助其與HLA-類分子結(jié)合HLA-DO負(fù)調(diào)節(jié)HLA-DM三、免疫功能相關(guān)基因1. HLA-E基因在羊膜和滋養(yǎng)層細胞外表高表達，NK細胞CD94/NKG2家族的專注性配體，抑制NK細胞的活化能夠在病毒逃防止疫監(jiān)視和母胎耐受構(gòu)成中起非常重要的作用。三非經(jīng)典類基因HLA-G 構(gòu)造與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細胞，其受體為NK細胞外表的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揚作用。1. 腫瘤壞死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2. 轉(zhuǎn)錄調(diào)理基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類IB基因，參與調(diào)理NF- B 的活性。

13、3. MHC類相關(guān)基因MIC家族：MICA/MICB是NK細胞活化性受體NKG2的配體。4. 熱休克蛋白家家族；HSP70等，參與炎癥和應(yīng)激反響。四炎癥相關(guān)基因第二節(jié) MHC的多態(tài)性 連鎖不平衡和單體型 多態(tài)性的根本概念多態(tài)性polymorphism：指同一個基因座位上存在多個等位基因allele。一 多態(tài)性的根本概念多態(tài)性是一個群體的概念，指群體中不同個體在等位基因擁有形狀上存在的差別。人類MHC的多態(tài)性是由復(fù)等位基因、共顯性表達及連鎖不平衡呵斥的。 HLA-A ： 250個； HLA-B ： 490個； HLA-C ： 119個； HLA-DP： 119個； HLA- DQ： 75個； H

14、LA- DR： 356個。 對于 某一個基因座位，一個個體最多只能有兩個等位基因，分別出如今來自父母方的同源染色體上。 位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。 由于群體中的突變，同一座位所能夠出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要緣由。等位基因allele和復(fù)等位基因 (multiple alleles ) 位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為 等位基因allele；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 6#乙 6#在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達的HLA抗原特異性型別稱為表型。HLA基

15、因座位的復(fù)等位基因478 805 25652773 A B C DRB1 DQB1 多基因性：是指同一個體中HLA復(fù)合體基因座位在數(shù)量和構(gòu)造上的多樣性。如編碼HLA-I類分子的基因位點有3個，即A、B、C位點，均能編碼HLA-I類分子。多基因性：多基因性和共顯性：共顯性表達：Co-dominant Expression- 一對等位基因同為顯性。例如：假設(shè)每條染色體上有6個HLA基因座位HLA-A，B，C，DP，DQ，DR，那么在細胞外表最多能夠同時有12種不同的HLA分子表達。Co-dominant Expression of MHC Proteins因此，在無關(guān)個體中很難找到完全一樣的HLA

16、表型多態(tài)性是一個群體的概念，指一個基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子多基因性是指 復(fù)合體由多個位置相鄰的基因座位所組成,編碼產(chǎn)物具有一樣或類似的功能。多態(tài)性和多基因性的區(qū)別： 多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化； 多基因性：著重于同一個體中MHC基因座位的變化。二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中一切等位基因總數(shù)中所占的比率。連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出如今同一染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因頻率實際連鎖頻率實踐連鎖頻率4%12% 單

17、元型haplotype：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。 嚴(yán)密連鎖于一條染色體上的MHC各基因，作為整體單位遺傳給子代。A1A2B8B35單元型 A1、B8 / A2、B35MHC基由于單元型Haplotype遺傳方式，共顯性表達子女與父母有一半HLA一樣子妹間1/4機率完全一樣，完全不同；1/2機率一半HLA一樣單元型較之單一座位的HLA基因型更能顯示人種和地理上的差別；檢測單元型更有助于尋覓可靠的組織配型。單元型haplotypeHLA多態(tài)性的意義Example:假設(shè) MHC X 是人群中獨一的 MHC分子人群存活機領(lǐng)會：0個休存活時機：0能攻擊 MHC X的病原體MHCXX假

18、設(shè)人群中每一個個體有兩種MHC分子, MHC X 和 Y對個體的影響：取決于其基因型病原體能攻擊MHC XMHCXXMHCXY群體的存活情況：部分MHCYY但是其部分序列可以被 MHC Y結(jié)合HLA多態(tài)性的意義HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的類基因和類基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關(guān)。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結(jié)果。MHC的多態(tài)性從基因貯藏上培育了人群中個體間對抗原入侵和反響性和易感性的差別。這一景象的群體效應(yīng)，賦予物種強大的應(yīng)變才干，使之可以應(yīng)付外界的多變的環(huán)境條件和病原體的入侵，而這也是長期自然選擇的結(jié)果。也為器官移植尋覓HLA匹配的供體帶來困難。 保證了物種的延續(xù)和

19、穩(wěn)定隨機婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息免疫應(yīng)對反響有高、中、低之分不同個體針對同一抗原應(yīng)對程度相異不同個體的對同一種病的抵抗力不同第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用 抗原肽和HLA分子相互作用的特點 抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底HLA或MHC分子結(jié)合并提呈抗原供TCR識別MHC以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類MHC分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？ 抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底類分子：凹槽兩端封鎖，接納的Ag肽短，810aa；類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，1317aa。1、抗原Ag結(jié)合槽MHC

20、 I和MHC II類分子的抗原結(jié)合槽2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHC I和MHC II類分子的抗原結(jié)合槽1、抗原Ag結(jié)合槽錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位錨定殘基anchor residue: 錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基可以和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽，都含有共同基序(consensus motif) ，其錨定位和錨定殘基往往一樣或類似。2、結(jié)合部位p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-I類分子2、結(jié)合部位 第2和第9位氨基酸殘基構(gòu)成錨定位。 第2位的氨基酸多為亮氨酸L或甲硫氨酸M 第9位的氨基酸多為亮氨酸L或纈氨酸V MHC I識別

21、的抗原肽的共同基序為x-L/M-x(6)-L/VPEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYAp1p5p6p7p8p9p2p3p42、結(jié)合部位YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPHLA-II類分子專注性：特定MHC分子可憑仗其所需求的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個體MHC不同對同一抗原的應(yīng)對強度有所區(qū)別。 抗原肽和HLA分子相互作用的特點PEIMSF

22、HLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYASpecificity and flexibility of peptide-HLA I interaction專注性和包容性L:leucine V: valine 抗原肽和HLA分子相互作用的特點YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPSpecificity and flexibility of peptide-HLA II interaction專注性和包容性NH2c

23、leftAnchor residueHLA-IICOOHPeptide 抗原肽和HLA分子相互作用的特點第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能 作為調(diào)理分子參與固有免疫應(yīng)對 作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對1. T細胞經(jīng)過TCR對抗原肽和MHC分子雙重識別。 CD8+CTLMHCI類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽 CD4+Th 識別MHCII類分子提呈的外源性抗原 即：T細胞在抗原識別和發(fā)揚效應(yīng)中的MHC限制性。2. MHC分子參與構(gòu)本錢身免疫性，參與對非己MHC抗原的應(yīng)對，參與T細胞在胸腺中的分化和選擇。3. MHC是疾病易感性個體差別的主要決議者。4. MHC參與構(gòu)成種群基因構(gòu)造的異質(zhì)性。一、作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對T細胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的本身MHC分子而發(fā)揚免疫學(xué)效應(yīng)稱MHC限制性 。MHC中免疫功能相關(guān)基因參與對非特異性免疫應(yīng)對的調(diào)控，主要表如今以下三