精品課程—醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教學(xué)課件—16.生存分析.

1、生存分析survival analysis 1何為生存分析2傳統(tǒng)方法在分析隨訪資料時(shí)的困難時(shí)間和生存結(jié)局都成為了要關(guān)心的因素 除了生存結(jié)局作為判定標(biāo)準(zhǔn)以外，只要能讓病人存活時(shí)間延長(zhǎng)，這種藥物也應(yīng)當(dāng)是被認(rèn)為有效的。即時(shí)間延長(zhǎng)也認(rèn)為有效 如果將兩者均作為應(yīng)變量擬和多元模型，因?yàn)闀r(shí)間分布不明（一般不呈正態(tài)分布，在不同情況下的分布規(guī)律也不同），擬和多元模型極為困難3傳統(tǒng)方法在分析隨訪資料時(shí)的困難存在大量失訪的資料失去聯(lián)系（病人搬走，電話號(hào)碼改變）無法觀察到結(jié)局（死于其他原因）研究截止 顯然，將失訪數(shù)據(jù)無論是算作死亡還是存活似乎都不大合理4第一節(jié) 概述5一、基本概念 （一）生存時(shí)間（survival t

2、ime）：1定義：廣義的生存時(shí)間是指從某個(gè)起始事件開始到某個(gè)終點(diǎn)事件的發(fā)生(出現(xiàn)反應(yīng))所經(jīng)歷的時(shí)間。也稱失效時(shí)間（failure time）。2特點(diǎn)：（1）分布類型不易確定。一般不服從正態(tài)分布， 有時(shí)近似服從指數(shù)分布、Weibull分布、 Gompertz分布等，多數(shù)情況下往往不服從任 何規(guī)則的分布類型。 6（2）生存時(shí)間的影響因素多而復(fù)雜且不易控制。（3）根據(jù)研究對(duì)象的結(jié)局，生存時(shí)間數(shù)據(jù)可分兩種類型：完全數(shù)據(jù)（complete data）：觀察對(duì)象在觀察期內(nèi)出現(xiàn)反應(yīng)(終點(diǎn)事件)，這時(shí)記錄到的時(shí)間信息是完整的，這種生存時(shí)間數(shù)據(jù)稱為完全數(shù)據(jù)。 截尾數(shù)據(jù)（截尾值、刪失數(shù)據(jù)，censored dat

3、a）：尚未觀察到研究對(duì)象出現(xiàn)反應(yīng)(終點(diǎn)事件)時(shí)，即由于某種原因停止了隨訪，這時(shí)記錄到的時(shí)間信息是不完整的，這種生存時(shí)間數(shù)據(jù)稱為不完全數(shù)據(jù)或截尾值。常用符號(hào)“”表示。 7截尾值（Censored value）出現(xiàn)的原因截尾的原因主要有3種：失訪：生存但中途失訪：包括拒絕訪問、失去聯(lián)系等。退出：中途退出試驗(yàn)、改變治療方案、死于其它與研究無關(guān)的原因：如肺癌患者死于心機(jī)梗塞、自殺或因車禍死亡，終止隨訪時(shí)間為死亡時(shí)間。終止：指觀察期結(jié)束時(shí)仍未出現(xiàn)結(jié)局。8關(guān)于截尾或刪失隨訪開始事件失訪失訪研究截止時(shí)仍存活研究截止時(shí)點(diǎn)患者進(jìn)入期間刪失的模式圖910111213141516風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與生存函數(shù)的關(guān)系171819

4、20第二節(jié) 生存率估計(jì)的非參數(shù)法 21222324圖16-2 兩種療法治療后白血病患者的生存率曲線 10.900.7930.68670.56110.42130.2125262728293031323334第三節(jié) 生存率的比較 生存率比較的假設(shè)檢驗(yàn)方法有參數(shù)法、半?yún)?shù)法和非參數(shù)法，因醫(yī)學(xué)研究中的生存時(shí)間資料大多為不規(guī)則分布或者分布未知，常采用非參數(shù)法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。非參數(shù)法是將生存率曲線作為整體進(jìn)行曲線與曲線之間的比較，其零假設(shè)為各總體生存率曲線相同。常用的非參數(shù)檢驗(yàn)方法有l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)（時(shí)序檢驗(yàn)）、Gehan比分檢驗(yàn)和Breslow檢驗(yàn)等。 353637383940續(xù)表414243對(duì)于大

5、樣本資料生存率的比較，可以將其整理成頻數(shù)表形式，采用壽命表法計(jì)算生存率然后進(jìn)行比較，其基本原理與上述方法相同。 44第四節(jié) Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 4546一、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的基本形式 看下面例子47如果分析x1-x6這6個(gè)因素對(duì)生存時(shí)間t的影響，能否用線性回歸分析建立時(shí)間t與影響因素間的線性回歸方程？或建立生存函數(shù)S(t)與影響因素間的線性回歸方程？ t=b0+b1x1+b2x2+b6x6 ?S(t) =b0+b1x1+b2x2+b6x6 ?1、生存時(shí)間t一般不服從正態(tài) 分布；2、生存時(shí)間t中含有截尾值。48利用生存率函數(shù)S(t,X)與風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h(t,X)的關(guān)系可導(dǎo)出 較好的解決截尾

6、值的問題 反映了協(xié)變量X與生存函數(shù)的關(guān)系 Cox模型的基本形式 49所有危險(xiǎn)因素為0時(shí)的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)率，它是未知的，但假定它與h(t,X)是呈比例的。 右側(cè)可分為兩部分：h0(t)沒有明確的定義，分布無明確的假定，參數(shù)無法估計(jì)，為非參數(shù)部分；另一部分是參數(shù)部分，其參數(shù)可以通過樣本的實(shí)際觀察值來估計(jì)的，正因?yàn)镃ox模型有非參數(shù)和參數(shù)兩部分組成，故又稱為半?yún)?shù)模型。 505152535455二、Cox回歸分析的步驟： 確定自變量和因變量參數(shù)估計(jì)，擬和模型對(duì)模型的假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕忉尲皯?yīng)用對(duì)模型的擬和優(yōu)度檢驗(yàn) 56模型的參數(shù)估計(jì)（一）參數(shù)估計(jì)-偏似然估計(jì) 57代表ti時(shí)刻以后危險(xiǎn)集R(ti)中對(duì)似然函數(shù)作

7、貢獻(xiàn)的個(gè)體 將n個(gè)病人死亡的 條件概率相乘 58模型的假設(shè)檢驗(yàn) 596061Cox回歸分析的應(yīng)用實(shí)例 6263調(diào)用Cox模型分析模塊 ，分析數(shù)據(jù)集為cox建立生存時(shí)間為t ，截尾指示變量為d 的Cox模型，d 取值為1時(shí)表示截尾 選入和剔出水平均為0.05計(jì)算篩選因素的相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%的可信區(qū)間 64Summary of Stepwise Selection Variable Number Score Wald Step Entered Removed In Chi-Square Chi-Square Pr ChiSq 1 x4 1 13.0399 . 0.0003 2 x5 2 4.70

8、39 . 0.0301篩選過程總結(jié)Analysis of Maximum Likelihood Estimat Parameter Standard Hazard 95%HR Variable DF Estimate Error Chi-Square PrChiSq Ratio Confidence Limits x4 1 1.76128 0.54785 10.3356 0.0013 5.820 1.989 17.031 x5 1 0.93133 0.44455 4.3890 0.0362 2.538 1.062 6.066最大似然估計(jì)結(jié)果治療方式（x4）：相對(duì)危險(xiǎn)度為5.820，說明傳統(tǒng)的治療方式和新的治療方式相比，病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)為5.820倍，相對(duì)危險(xiǎn)度的95%的可信區(qū)間為1.98917.031；淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（x5）的RR值的含義與治療方式相同。65四、Cox模型的適用范圍Cox模型適用于生存資料的統(tǒng)計(jì)分析，屬半?yún)?shù)模型，對(duì)資料沒有特殊的要求，也可以估計(jì)各因素的參數(shù)，并能做多因素的統(tǒng)計(jì)分析。該模型的主要優(yōu)點(diǎn)在于能從眾多的影響因素中排除混雜因素的影響，找出影響生存時(shí)間的因素，根據(jù)各因素的參數(shù)估計(jì)出個(gè)體的生存率