腫瘤免疫治療講座PPT課件

1、1 腫 瘤 免 疫 治 療 1.22.3腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療是通過激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤治療模式，屬于腫瘤生物治療范疇。 3.4 腫瘤免疫治療研究的歷史背景：1891年:紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗(yàn)開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治療黑色素瘤等腫瘤1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫羅森伯格(Steve Ros

2、enberg)團(tuán)隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。1985年：生物治療概念的提出4.5Steven Rosenberg says his30-year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last5.6 2010年 Dendreon公司經(jīng)歷15年開發(fā)，花費(fèi)十億美元的治療性腫瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT) 將成為首個在美國獲準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移型激素難治性晚期前列腺腫瘤。 6.77.8How can we harness the imm

3、une response?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb / ADCC / cytokine attack8.99.10 被動免疫治療單克隆抗體抗腫瘤作用機(jī)制：Apoptosis inductionComplement-mediated cy

4、totoxicityADCCNKMConjugated to toxin / isotope10.11Antibody-based immunotherapyNameMalignancyTargetRituxanB cell lymphomaCD20HerceptinBreast, lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarB cell lymphomaCD20(131In

5、 / 90Y)11.12 主動免疫治療疫苗策略-： 多肽/蛋白質(zhì)疫苗 核酸疫苗 DC疫苗細(xì)胞治療：腫瘤特異性 CTL 腫瘤誘導(dǎo)的APC12.13Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2. Regression is ongoing seven years laterRosenberg (2001) Nature, 411;381-413.14Effectiveness of multiple antigen vaccines Patient

6、with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase / gp100 / MART vaccine14.1515.1616.1717轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療 17.1818白細(xì)胞素介-2 (IL-2)1. IL-2治療作用? 2. 治療方案如何? 3.IL-2相關(guān)毒性？18.1919 IL-2 600,000 or720,000 IU/kg 靜滴15 分鐘， q8h ，共14 次 休息6 -9 天后，繼續(xù)同樣治療J Clin Oncol 1999; 17: 2105211619.202020.212121.2222ORR: 1

7、6% CR: 6%4% 獲得持久完全緩解.1998年，IL-2 被 FDA 批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。22.2323IFN-a85 例晚期黑色素瘤病人隨機(jī) IL-2 4.5 X 10 6U/m2 + IFN-alpha 3 X 106 U/m2 對比IL-2 4.5 X 10 6U/m2PR: 5% vs 10% receiving IL-2 alone vs IL-2/IFN-alpha (P = .30). IL-2(10.2 months) vs IL-2/IFN-alpha (9.7 months). J Clin Oncol 1993; 11:19691977.23.242424.25

8、25In summary, IFN-a improves response rates but not OS and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma. 25.2626Anti-CTL-A4 (anti-CD152)ipilimumab (MDX-010) tremelimumab (CP-675,206)26.272727.2828Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic MelanomaN Engl J M

9、ed 201028.292929.303030.3131Ipilimumab +Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma31.323232.333333.3434Mar. 25, 2011 The U.S. Food and Drug Administration (FDA)announced today its approval of a new treatment for advanced melanoma.-ipilimumab 34.352008年，Naomi N. Hunder9單獨(dú)使用免疫療法成功治愈晚期皮膚黑

10、色素瘤。他們采用體外激活的自體NY-ESO-1抗原特異性CD4+T細(xì)胞回輸使黑色素瘤的肺部及腹腔轉(zhuǎn)移灶完全消失，隨訪26個月未見復(fù)發(fā)。令人驚奇的是：NY-ESO-1特異性 CD4+ T細(xì)胞輸注治療還可誘導(dǎo)自身T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對黑色素瘤其它抗原MAGE-3 和MART-1的免疫反應(yīng)。35.36Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy36.37肺癌免疫治療系列臨床研究介紹 37.38過繼免疫治療1. 特異性細(xì)胞過繼免疫治療 一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究（n=113）TIL聯(lián)合rIL-2 治療IIa，I

11、IIa及IIIb NSCLC 3年生存率明顯提高（p0.05) , mOS (22.4m vs 14.1m)Cancer.1996, 78:24425138.3939.4040.4141.4242.4343.4444.45抗程序性死亡-1(PD-1)*治療晚期NSCLC的臨床活性與安全性：CA209-003Gettinger S, et al. 2012 ESMO Abstract 1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-453845.46CA209-003：研究背景PD-1抗體：完全人源化IgG4抗人體PD-1阻斷抗體對PD-1具有高親和力；阻斷PD-L1(B7-H1

12、)和/或PD-L2(B7-DC)的結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1的相互作用使得抗腫瘤效果得以持續(xù)Gettinger S, et al. 2012 ESMO Abstract 1237PD.Ribas et al. NEJM 2012; 366:2517-2519.46.47CA209-003研究背景 抗-PD1抗體的I期臨床研究Topalian et al, NEJM 2012; 366;2443-2454.總?cè)巳嚎稍u價(jià)療效人群有效人群（%）黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）腎癌34339（27）抗PD-1所有治療相關(guān)不良事件70%3/4級治療相關(guān)不良事件14% 肺1

13、% 腹瀉1% 自身免疫1%因不良事件中止治療5%5級不良事件 (肺)N=347.4848.4949.5050.5151.5252.53anti-CD152 單抗ipilimumab (MDX-010) 53.5454.55Phase II trial of ipilimumab (IPI) and paclitaxel/carboplatin (P/C) in first-line stage IIIb/IV non-small cell lung cancer (NSCLC). IPI + P/C P/C OS CON (n = 70) SEQ (n = 68) PBO (n = 66) M

14、edian mo 11.01 11.56 9.99 p value 0.429 0.104J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7531) 55.56肺癌疫苗蛋白疫苗： a. MAGE-A3 蛋白疫苗 30-50% NSCLC表達(dá)MAGE-A3抗原。 JCO報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心對照研究（n=182），結(jié)果顯示：MAGE-A3陽性的Ib及II期NSCLC術(shù)后每周一次計(jì)次MAGE-A3蛋白疫苗治療，隨訪個月，復(fù)發(fā)率明顯降低（30.3vs 41.7%)J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:7554. 56.5

15、757.5858.5959.60MAGRIT是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估MAGE-A3癌癥免疫療法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。該項(xiàng)研究在MAGE-A3陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，MAGE-A3未能顯著延長整個MAGE-A3陽性群體（首個共同主要終點(diǎn)）和未接受化療的MAGE-A3陽性患者群體（第二個共同主要終點(diǎn)）無病生存期（DFS），未能達(dá)到研究的首個和第二個共同主要終點(diǎn)。繼續(xù)推進(jìn)DERMA研究，以便確定出可能從MAGE-A3癌癥免疫療法中獲益的一個黑色素瘤亞組群體60.

16、61EGF 疫苗：50 例IIIb期及 30例IV期患者接受疫苗治療，結(jié)果年齡小于歲較大于歲的明顯延長（15 m vs 7.4m,p0.001) 61.622. 肽疫苗：a. Mucin-1 疫苗（ Stimuvax ）IIb/IV期NSCLC一線化療獲益者L-BLP25 疫苗II期隨機(jī)，對照研究（n=171）J Clin Oncol 2005;23:66746681 62.6363.6464.6565.6666.6767.6868.69初步分析1239例患者，中位年齡61歲，65%的患者接受過同步放化療，35%的患者接受了序貫放化療。次要終點(diǎn)分析至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TS

17、P）提示HR分別為0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25組略有優(yōu)勢。在同步放化療亞組（806例）分析中，L-BLP25組中位OS優(yōu)于安慰劑組（30.8個月對24.6個月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序貫放化療亞組中，實(shí)驗(yàn)組卻劣于安慰劑組（19.4個月對24.6個月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性及安全性均佳，無免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。上述結(jié)果提示，L-BLP25在期NSCLC中維持治療的耐受性及安全性可，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，同步放化療亞組中試驗(yàn)組的生存臨床獲益卻帶來一線希望，提示了該藥物在特定患者中可有一定的臨床應(yīng)用前景。

18、69.70b. hTERT 肽疫苗 GV1001：hTERT（611-626）及HR2822： hTERT（540-548）II 期臨床研究（n=26）， GV1001有1例完全緩解。 另一項(xiàng)研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。較未產(chǎn)生免疫反應(yīng)者中位生存期明顯延長（30.0月vs 4.1月）。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007，25（19）：2728-273470.7171.723. 腫瘤細(xì)胞疫苗： a. TGF-2反義基因修飾的同種異基因瘤苗（Lucanix） Phase II Study of Belagenpumatucel-L, a Transforming Growth Factor Beta-2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine in NonSmall-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 2006;24:47214730 72.7373.7474.75Phase III Lucanix Vaccine Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Following F