制藥企業(yè)在實施GCP中的作用研究

1、制藥企業(yè)在實施GCP中的作用隨著科學技術(shù)尤其是化學工業(yè)及生物技術(shù)的發(fā)展，每年都有許多新的藥物進入臨床前研究、臨床應用和生產(chǎn)，如何保證這些藥物的安全及有效是一個重要問題。70年代，鑒于有些研究人員在臨床試驗中濫用受試者，如強迫囚犯或黑人參加具有危險性的試驗，以及著名的“反應?！笔录湍承┡R床試驗中的欺騙行為，一些發(fā)達國家開始注意到藥物臨床試驗的質(zhì)量管理問題。80年代，歐美相繼制定了藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)。1994年世界衛(wèi)生組織也頒布了GCP指南。同時，由歐盟、美國和日本發(fā)起，并由三方成員國的藥品管理當局及制藥企業(yè)管理機構(gòu)共同組織國際協(xié)調(diào)會議(InternationalConference

2、 on Harmonization, ICH)制定了ICH GCP，以提高新藥研發(fā)的效率，此會議已召開4次，ICH5正在醞釀之中。我國衛(wèi)生部于1998年3月頒布中國GCP。新組建的國家藥品監(jiān)督管理局在原衛(wèi)生部頒布的GCP基礎(chǔ)上，結(jié)合ICH GCP重新頒布GCP法規(guī)，并于1999年9月1日開始實施。GCP是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結(jié)和報告。制藥企業(yè)在新藥開發(fā)過程中的任務是既要保護參加臨床試驗的受試者或患者的安全，同時又要在保證研究質(zhì)量的前提下將新藥盡快上市。GCP的實施使這種愿望得以實現(xiàn)。也有一些制藥企業(yè)將實施GCP看作是他們要克服的一個障礙

3、，因為完全按GCP要求實施試驗，有時會延遲試驗開始的時間，推遲試驗結(jié)果的時間。然而萬事開頭難，一旦GCP為眾人接受并熟悉，將會使新藥更快投放市場。GCP中提及的申辦者是指發(fā)起一項臨床試驗并對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負責的個人、公司、機構(gòu)或組織，在我國最常見的申辦者為制藥企業(yè)，申辦者負責向國家藥品監(jiān)督管理局呈送申報資料。申辦者在接到國家藥品監(jiān)督管理局對臨床試驗的批準后方可開始臨床試驗。按GCP的要求，申辦者應負有責任如下。1倫理委員會1.1協(xié)助研究者準備向倫理委員會提交的所有審閱文件。文件齊備后，由研究者提交所屬醫(yī)院、學校的倫理委員會。在多中心試驗中，主要研究者所在醫(yī)院的倫理委員會批準的文

4、件如被其他協(xié)作研究者所在醫(yī)院的倫理委員會認可，協(xié)作研究者不必分別向各自醫(yī)院的倫理委員會申請。1.2如果試驗方案及相關(guān)文件在試驗過程中進行了修改，申辦者應確保研究者在獲得倫理委員會的批準后方可實施臨床試驗。如果未獲得藥品監(jiān)督管理局和倫理委員會批準，研究者不得提前開始臨床試驗，包括篩選患者。1.3協(xié)助研究者向倫理委員會報告試驗中發(fā)生的嚴重不良事件。2試驗合同申辦者應與研究者協(xié)商試驗費用，如按完成病例數(shù)收費或按患者檢查費及醫(yī)務人員勞務費收費，并簽署試驗合同。該合同應就試驗經(jīng)費、病例數(shù)、起始日期、藥品供應、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、發(fā)表方式等方面與研究者達成協(xié)議。3試驗前準備在試驗開始前，申辦者應

5、組織各中心研究者參加該項臨床試驗的啟動會議。在獲得倫理委員會的批準同意后，申辦者應向研究者提供具有易于識別、附有試驗編碼并貼有“僅供臨床試驗使用”字樣標簽的試驗用藥品(包括對照藥品)。申辦者應保證所有試驗用藥品的生產(chǎn)符合GMP標準，藥品的儲藏符合適宜的條件(溫度、濕度、避光)。設盲藥品的編碼系統(tǒng)還應附有緊急破盲表。此外，試驗用藥品應按試驗方案的需要(如盲法)進行適當包裝，并應有批號或序號。申辦者應協(xié)助研究者建立藥品登記、保管、分發(fā)、回收及銷毀的管理制度和記錄系統(tǒng)，并保存試驗用藥品的運輸、接收、處理、歸檔、銷毀的記錄并建立藥品查詢系統(tǒng)(如：不合格及過期藥品的回收)。此外，申辦者應確保試驗用藥品在

6、整個試驗期的質(zhì)量及數(shù)量，保存分析結(jié)果報告。申辦者應指派經(jīng)過訓練的、有相應資格的醫(yī)學人員作為顧問，以便隨時對與試驗相關(guān)的醫(yī)學問題作出答復。申辦者應通過制定臨床試驗標準操作程序(SOPs)來確保試驗的實施、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生及報告符合試驗方案、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的要求。申辦者應負責對試驗各個方面的監(jiān)查，必要時，還可組織對臨床試驗進行稽查，以保證質(zhì)量。4試驗進行中在試驗進行過程中，申辦者應負責試驗檔案的管理、處理試驗數(shù)據(jù)并保存試驗記錄。為此，申辦者應指派具備相應資格的人員來監(jiān)督試驗的全過程。在大規(guī)模的多中心試驗中，申辦者可建立一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)視委員會來評價臨床試驗的進展情況，包括中期安全性數(shù)據(jù)及關(guān)鍵性療效

7、終點評價，以便向申辦者建議是否繼續(xù)、修改或終止試驗。5試驗結(jié)束后在產(chǎn)品獲得批準上市后，申辦者應依據(jù)有關(guān)規(guī)定保存所有試驗相關(guān)文件至少5年以上。當需要提前終止試驗用藥品的臨床開發(fā)時，申辦者應及時通知所有進行試驗的研究者、倫理委員會，同時上報國家藥品監(jiān)督管理局并闡明理由。6試驗用藥品的安全評估申辦者應負責對正在實施臨床試驗的藥品進行安全性評估，并及時將可能會危害受試者安全、影響試驗進程的發(fā)現(xiàn)迅速及時報告試驗所涉及的人員及組織。在試驗過程中如發(fā)生嚴重不良反應事件，申辦者應協(xié)助研究者按照GCP及SOPs要求報告，同時采取必要的措施以保證受試者的安全。如有必要，亦應及時向涉及使用同一試驗用藥品進行臨床試驗

8、的其他研究者通報。申辦者應依據(jù)有關(guān)規(guī)定，對參加臨床試驗期間，受試者因服用試驗用藥品發(fā)生的藥品不良反應提供適當?shù)闹委熁蚪?jīng)濟補償。如果不是由于醫(yī)療事故或研究者疏忽所致的受試者損傷，申辦者也有義務協(xié)助院方解決因?qū)嵤┰撛囼炈a(chǎn)生的醫(yī)療糾紛，必要時從法律上或經(jīng)濟上為研究者提供保障。7及時糾正違反GCP原則的行為申辦者如果發(fā)現(xiàn)在臨床試驗過程中研究者沒有按試驗方案實施臨床試驗，如一份試驗報告同時提供給不同廠家、擅自篡改試驗記錄等嚴重違反GCP原則及中國法律法規(guī)要求時，申辦者應及時向研究者指出，要求其糾正，如情況嚴重或持續(xù)發(fā)現(xiàn)同類錯誤，申辦者有義務停止該研究者繼續(xù)參加臨床試驗，并向國家藥品監(jiān)督管理局報告。討論

9、制藥企業(yè)通過雇傭監(jiān)查員來保證臨床試驗按GCP的要求順利完成。在國外，試驗監(jiān)查員通?？捎墒芄陀谏贽k者的研究護士、藥師、醫(yī)師或畢業(yè)于?？茖W院的“臨床研究專員”擔任，他的責任是保證研究者和申辦者在進行一項試驗時完成他們各自的責任。監(jiān)查員通常由申辦者任命，并為研究者所接受，其人數(shù)多寡取決于臨床試驗的復雜程度和參與試驗的中心數(shù)。監(jiān)查員可以是申辦者公司的內(nèi)部人員，也可以來自合同研究組織(ContractResearch Organization, CRO)。監(jiān)查員不是銷售代表，因此他不會推銷產(chǎn)品，他是申辦者與研究者聯(lián)系溝通的橋梁。監(jiān)查員不僅要定期訪視研究者，還應負責在試驗開始前培訓試驗人員(講解GCP知識

10、、具體試驗步驟、試驗藥品特性、指導研究者如何填寫病例報告表等)。監(jiān)查員會協(xié)助研究者解決試驗過程中遇到的各種困難，因此必須與研究者經(jīng)常聯(lián)絡。所有與研究者的電話交談記錄、來往書信及訪視報告均應在申辦者的文件中留檔，以作為執(zhí)行臨床試驗的永久記錄。監(jiān)查員必須對每個試驗中心做常規(guī)訪視，而研究者有義務為這些訪視留出時間。每次訪視中，監(jiān)查員將與研究者討論試驗進展并檢查病例報告表的填寫及完成情況。由于研究者工作繁忙，通常在與研究者見面前，監(jiān)查員應先檢查病例報告表，如發(fā)現(xiàn)填寫錯誤或不清楚的資料時，應作好標記，再要求研究者更正并簽名加注日期。因此研究者應給監(jiān)查員提供安靜的環(huán)境以開展工作。研究者應當認識到，即使是極

11、其微小的錯誤，都必須更正，如每頁必填的試驗中心號碼、受試者出生日期、受試者姓名拼音縮寫順序等等。申辦者應盡量確保在試驗中收集到的資料的準確性。因此，監(jiān)查員必須對原始資料進行核對，所有的試驗中心亦應如此，所有研究者亦無例外。這種核對通常是以抽查方式進行?，F(xiàn)在大部分研究者都允許監(jiān)查員直接查閱受試者病案以進行原始資料的核對，對于研究者和監(jiān)查員來說這是最簡捷有效的方法。有些申辦者只與同意此核對程序的研究者合作，因為監(jiān)查員的工作具備高度的專業(yè)性且只核對與試驗相關(guān)的基本資料，所以研究者不必擔心出現(xiàn)暴露受試者隱私的情況。如果直接進行原始資料的核對，必須得到受試者的書面同意(可為知情同意書的一部分)。另一種進行原始資料核對的方法叫“詢問式核對”，它是指研究者和監(jiān)查員坐在一起，研究者持受試者原始病案，而監(jiān)查員持病例報告表。監(jiān)查員通過詢問研究者來核對記錄于病例報告表上的資料與受試者的原始病歷記錄是否相符，當然，這種“背對背的方法”相當費時。無論使用