第6章主要組織相容性復(fù)合體ppt課件

1、第六章 主要組織相容性復(fù)合體major histocompatibility complex, MHC)器官移植排斥反響免疫反響抗原 一樣 相近不同不排斥 弱排斥強排斥組織相容性抗原h(huán)istocompatibility Ag)主要組織相容性抗原分子 主要組織相容性基因復(fù)合體MHC(major histocompatibility gene complex)一、 概述20世紀40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決議。機體參與排斥反響的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強而迅速排斥反響的抗原被稱為主要組織相容性抗原MHC分子。MHC最初是因免疫移植排斥景象而被發(fā)現(xiàn)，進

2、一步研討闡明，MHC在抗原遞呈和免疫應(yīng)對調(diào)控方面具有極為重要的功能。由于群體中不同個體之間MHC存在高度多態(tài)性，不同個體對抗原的免疫應(yīng)對強度和才干也存在一定的差別，因此在對疾病的易感性 和抗性也有所不同。根本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)理機體免疫應(yīng)對的一組嚴密連鎖的基因群I、II、III類。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原MHC 小鼠的MHC H-2復(fù)合體 人的MHC HLA復(fù)合體 大鼠的MHC H-1復(fù)合體 黑猩猩的MHC chLA復(fù)合

3、體 雞的MHC B復(fù)合體各種動物MHC的稱號小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號染色體由類、類、類基因組成類和類基因參與免疫應(yīng)對的遺傳調(diào)控類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHC類和MHC類基因MHC小鼠的MHC著絲點17號 K IA IE S D LMHC-MHC- MHC-MHC-MHC Dausset 多塞 法國 發(fā)現(xiàn) 人類MHC人的MHC：HLA復(fù)合體HLAhuman leukocyte antigen) : 最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群嚴密連鎖的基因群，長約4000kb，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)對和免疫

4、調(diào)控 HLA基因復(fù)合體位于人6號染色體由HLA 類、類、類基因組成HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位經(jīng)典基因HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLA類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因構(gòu)造一HLA 類基因經(jīng)典的HLA 類基因HLA Ia ：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLA 類基因HLA Ib：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與母胎免疫MHC 類鏈相關(guān)基因MIC：功能基因和假基因二 HLA II類基因經(jīng)典的HLA II類基因：

5、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，每個亞區(qū)包括A、B兩個座位，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正調(diào)作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-負調(diào)作用 TAP基因 LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工TAPtransporter associated with antigen processing)：協(xié)助抗原肽經(jīng)過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運LMPlow molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性 能選擇性降解內(nèi)源性抗原三 HLA 類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLA 類和

6、 類基因之間該區(qū)域發(fā)現(xiàn)基因座位60多個補體相關(guān)基因C2、C4和Bf，腫瘤壞死因子TNF基因和炎癥相關(guān)基因三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳程度上調(diào)控免疫應(yīng)對功能單元型遺傳共顯性表達多態(tài)性連鎖不平衡單元型遺傳haplotypes)單元型：嚴密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因特定組合。任何一個個體都有兩個單元型單元型遺傳：HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代。HLA 單元型終生不變，可作為個體的遺傳標志?；蛐停篐LA基因在體細胞兩條染色體上的組合。 HLA的單元型的遺傳特點 親代與子代之間必然有一個單元型一樣 同胞之間HLA單元型會出現(xiàn)三種能夠 兩個單元型完全一樣的機率為 25 % 兩個單元

7、型完全不同的機率為 25 % 一個單元型一樣的機率為 50 %共顯性表達HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達于細胞膜上醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室多態(tài)性景象polymorphism多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即能夠編碼兩種以上的產(chǎn)物。普通以為，HLA復(fù)合體經(jīng)過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機制可導(dǎo)致其基因構(gòu)造發(fā)生變異，這些都是在進化過程中由選擇壓力呵斥的，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的根底。醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室連鎖不平衡linkage d

8、isequilibrium) 連鎖：在同一條染色體上，兩個特定的基因座位同時表達在一塊的景象。由于HLA復(fù)合體的各座位是嚴密連鎖的，假設(shè)各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，那么某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積實際。MHC連鎖不平衡 HLA多基因座位組成單體型時，并非完全隨機組合，某些基因連鎖在一同的頻率高于統(tǒng)計值，這種景象叫連鎖不平衡實踐。MHC如北歐白人：HLA-A1: 0.17HLA-B8: 0.11預(yù)期：0.019，實測：0.088連鎖不平衡參數(shù)0.0880.0190.069四、HLA分子的構(gòu)造及其分布HLA 類分子HLA 類分子HLA-A、-B、-C分子異二聚體：

9、、2m，15# ：1、2、3 ：一HLA 類分子HLA-I類分子由鏈和2m非共價結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)鏈的胞外區(qū)有1 、2、3三個功能區(qū)，鏈只需一個功能區(qū)。1 和2組成肽結(jié)合區(qū)結(jié)合抗原肽3和2m組成免疫球蛋白樣區(qū)3和T細胞外表的CD8分子結(jié)合MHC一類分子1987年 鏈重鏈44kD 367個aa 2m 12kD 99個aa 一、HLA抗原的分子構(gòu)造醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室廣泛表達有核細胞肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū) I類分子功能 1、2結(jié)合Ag肽多態(tài)區(qū) 3、2m維持構(gòu)型、結(jié)合CD8單態(tài)區(qū)固定 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)MHC肽結(jié)合區(qū)1、2，各90個aa 溝槽大小：2.5*1.0*1.1n

10、m MHC呈遞的抗原不是完好的，是肽片段抗原結(jié)合槽antigen binding cleft) 由1和2構(gòu)造域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈封鎖形狀包容811個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決議HLA類分子多態(tài)性的主要部位分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞的外表，但在神經(jīng)細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞外表沒有表達可溶性方式：血清、尿液等二HLA 類分子HLA-II類分子HLA-DP、-DQ、-DR由鏈和鏈組成的異源二聚體糖蛋白分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個構(gòu)造域1 /2、1 /21 和1組成肽結(jié)合區(qū)結(jié)合抗

11、原肽2和2組成免疫球蛋白樣區(qū)2和T細胞外表的CD4分子結(jié)合二類分子1993年DR分子 鏈：3234kD 鏈：2932 kD醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室 II類分子功能 1、 1結(jié)合Ag肽多態(tài)區(qū)2、2構(gòu)型、結(jié)合CD4單態(tài)區(qū)固定 ？肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)MHC肽結(jié)合區(qū)( 1, 1) 兩條螺旋末端開放 可結(jié)合14-18個aa,最長可達30個aa抗原結(jié)合槽antigen binding cleft)1 和1構(gòu)造域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈開放構(gòu)造包容1030個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決議HLA 類分子多態(tài)性的主要部位1分布特點

12、：有限表達，主要分布于APC細胞、胸腺上皮細胞和活化的T細胞外表可溶性方式HLA I 和HLAII類分子構(gòu)造比較肽鏈構(gòu)造域抗原結(jié)合槽與T細胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子構(gòu)造上的差別主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子結(jié)合槽相互作用的特定位點錨定殘基抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基一樣的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有一樣或類似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽 MHC分子對抗原肽的識別并非

13、嚴厲的專注性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的寬容性。由于MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的寬容性。 MHC分子與抗原肽結(jié)合的特征HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細胞只能識別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的六、MHC的生物學功能加工、遞呈抗原啟動、調(diào)理免疫應(yīng)對誘導(dǎo)T細胞的成熟-功能性T細胞庫的構(gòu)成T細胞在胸腺內(nèi)的分化成熟醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室APCMHC遞呈Ag識別T B應(yīng)對MHCMHC分子的根本功能是將抗原呈遞給T淋巴細胞抗原加工：蛋白質(zhì)抗原在細胞內(nèi)被

14、降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖f呈：MHC分子與抗原肽結(jié)合，將其展現(xiàn)于細胞外表供T細胞識別的過程。內(nèi)源性抗原：細胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原，-MHC分子遞呈。外源性抗原：由細胞外攝入細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，包括非己抗原和本身抗原-MHC分子遞呈。一、對蛋白質(zhì)抗原的處置與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子二、啟動、調(diào)理免疫應(yīng)對1.構(gòu)成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)對， 在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必需同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才干產(chǎn)生T細胞激活的第一信號。2. MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除 細胞受體識別相應(yīng)抗原決議簇外，細胞間 還必需識別相應(yīng)的MHC分子。3. MHC分子是T細胞活化的協(xié)同刺激分子CD4-MHCIICD8-MHCI三、參與T細胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇) T細胞的分化成熟首先依賴胸腺內(nèi)的微環(huán)境； 但T細胞只需在MHC分子的介導(dǎo)下才干分化為成熟的功能性的T淋巴細胞，決議著T細胞庫的構(gòu)成。七、 HLA與臨床醫(yī)學HLA與器官移植HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學器官移植例如 肝臟移植 同種異體的抗原 配型 HLA的型別 差別越小 排斥反響越弱 自體移植不會