第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(共7頁)

1、第一節(jié)型超敏反應一、概念(ginin)型超敏反應在四型超敏反應中發(fā)生速度最快，一般在第二次接觸抗原后數(shù)分鐘內出現(xiàn)反應，故稱速發(fā)型超敏反應（immediate hypersensitivity）或變態(tài)反應（allergy）。Von Pirquet提出變態(tài)反應一詞，意指機體第二次接觸相同抗原后所出現(xiàn)的改變了的反應。Richet和Portie將因多次注射動物抗血清所引起的異常反應稱為過敏癥（anaphylaxis），以示與保護性反應（prophylaxis）相區(qū)別。1921年Prausnitz將其好友Kustner對魚過敏的血清注入自己前臂皮內，一定時間后將魚提取液注入相同位置，結果注射局部很快出現(xiàn)

2、紅暈和風團反應，他們將引起此反應的血清中的因子稱為反應素（reagin）。這就是著名(zhmng)的P-K試驗，動物被動皮膚過敏試驗（passive cutaneous anaphylaxis,PCA）其原理就是P-K試驗。目前臨床上用于診斷變態(tài)反應的皮膚試驗也由此衍生而來。1966年ishizaka發(fā)現(xiàn)并證明IgE抗體是介導型超敏反應的主要抗體，至此歷經45年之久終于揭開了反應素的化學本質(bnzh)。嗣后型超敏反應的發(fā)病機制、特異的體外診斷方法和變反原純化技術等領域均獲得蓬勃發(fā)展。（一）變應原凡經吸入或食入等途徑進入體內后能引起IgE類抗體產生并導致變態(tài)反應的抗原性物質稱為變應原（alle

3、rgen）。多數(shù)天然變應原的分子量為1萬7萬道爾頓。分子量過大不能有效地穿過呼吸道和消化道粘膜，而分子量過小難以將肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜上兩個相鄰近IgE抗體及其受體橋聯(lián)起來，因而不能觸發(fā)介質的釋放。引起變態(tài)反應的重要變應原有吸入性變應原和食物變應原兩大類。1吸入性變應原廣泛存在于大自然界中，預防接觸吸入性變應原較難。（1）種類繁多的植物花粉：花粉產量大，授粉期長，質輕，粒小，致敏花粉多屬風媒花粉?；ǚ鄣牟ド⒕哂袇^(qū)域性和季節(jié)性特點。在北美豚草（Ragweed）是主要的致敏花粉，我國北方地區(qū)秋季主要致敏花粉是野生植物蒿屬花粉。（2）真菌：真菌在自然界中的分布極廣，其孢子和菌絲等是重要的變應原。

4、（3）螨：螨屬節(jié)肢動物門蜘蛛綱，屋塵螨、粉塵螨和土內歐螨具有相同的抗原性均可引起變態(tài)反應。每0.1g被褥塵中含屋塵螨可高達3000個。（4）上皮變應原：家養(yǎng)狗、貓和兔等的脫落上皮、毛、唾液、尿液等已成為人類尤為兒童的重要變應原。（5）屋塵：屋塵的成分復雜，它可能含有上皮脫屑、毛、脫落的人上皮、螨、昆蟲和蟑螂的碎片及其排泄物、真菌、細菌、花粉、工業(yè)品、絲、棉、麻、尼龍、化纖等。（6）羽毛：衣服、被褥、枕芯、墊料、地毯、壁毯等中的雞鴨鵝鴿等羽毛也是變應原。有人報道，農牧民、獸醫(yī)、飼養(yǎng)員、屠宰人員、毛皮革制造業(yè)者和科研人員對動物皮毛和排泄物的過敏較常見。（7）昆蟲變應原：飄散在空氣中的飛蛾、蜜蜂、甲

5、蟲、蟑螂、蚊蠅的鱗片、毫毛，脫屑和排泄物吸入取后可引起致敏，養(yǎng)蠶工人可對蛾毛、蛾尿、蠶絲和蠶尿過敏。（8）植物變應原：除上述豚草和蒿屬花粉外，植物纖維(zhwxinwi)如木棉和除蟲菊等吸入后可引起致敏。煙草的致敏作用國內外均有報道。2食物變應原常見的過敏性食物有蛋白質含量較高的牛奶和雞蛋；海產類食物，如無鱗魚、海蟹、蝦、海貝(hi bi)等；蛋白質含量高且不易消化的食物如蛤蟆類、魷魚；含有真菌食物，如蘑茹等。因保鮮食品，冷藏食品及人工合成飲料日益增多，因而食物添加劑（染料、香料等），防腐劑，保鮮劑和調味劑就成了一類新的重要變應原。藥物可經口服、注射和吸入等途徑進入體內，少數(shù)病人用藥后出現(xiàn)局部

6、或全身藥物過敏反應，如藥疹、阿司匹林( s p ln)性哮喘、青霉素過敏性休克等。（二）型超敏反應性疾病的發(fā)病率歐洲人群中型超敏反應的發(fā)病率為25%35%，瑞典為30%40%。我國北京地區(qū)的發(fā)病率高達37.7%。型超敏反應的重要性不僅在于它是一類常見病，多發(fā)病，還在于它涉及臨床各個學科，特別是兒科、內科、耳鼻咽喉科和皮膚科。隨著工農畜牧業(yè)的發(fā)展，三廢的出現(xiàn)，生活環(huán)境和生活方式的改變，新的變應原不斷出現(xiàn)，石油、橡膠、化纖、塑料、人造革制品、藥物和農藥所致的變態(tài)反應及各種職業(yè)性變態(tài)反應性疾病日見增多。（三）型超敏反應的特點1.發(fā)生快，幾秒鐘至幾十分鐘內出現(xiàn)癥狀，消退亦快；為可逆性反應；2.由結合肥

7、大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE抗體所介導；3.主要病變在小動脈，毛細血管擴張，通透性增加，平滑肌收縮；4.有明顯個體差異和遺傳背景；5.補體不參與此型反應。二、IgE合成的調節(jié)及其受體（一）IgE合成的調節(jié)IgE合成受4個因素調節(jié)，即遺傳因素，接觸變應原的機會，抗原的性質和TH細胞及其產生的因子，現(xiàn)分述如下。1遺傳因素?？梢娫谝粋€家庭成員中高IgE水平與特應癥（atopy）發(fā)生之間的相關性，特應癥是指一類與遺傳密切相關的速發(fā)型變態(tài)反應，也就是過敏性素質（體質）或對環(huán)境中常見抗原產生IgE抗體應答的傾向性，對變態(tài)反應性疾病的易感性。與正常人相比，他樣血清IgE明顯升高，肥大細胞數(shù)較多而且胞膜上I

8、gE受體也較多。家系調查表明，特應癥由常染色體顯性遺傳，但同一家系中不同成員所患的特應癥可以不同。他們產生高IgE抗體的能力可能與組織相容性復合體類（MHC Class）中的某些特殊位點有關。有報道反指出，屋塵螨特異性CD4+T細胞克隆對螨的應答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因產物的限制，說明這些基因產物在T細胞識別變應原中具有重要的功能。2接觸變應原的機會接觸變應原的機會是特異性IgE抗體水平高低的重要決定因素。一般而言，反復接觸某一些應原才會引起對該變應原的特應性反應。有些過敏性鼻炎或哮喘患者喬遷異地后，由于地理環(huán)境的改變，避開了當?shù)毓逃械闹参锘ǚ鄱共∏闇p輕。食物引起的過敏反

9、應在嬰幼兒較多見，這與嬰幼兒胃腸粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白質等易進入體內有關。昆蟲可以螫刺、吸入、接觸和食入等方式而使人致敏，其中對昆蟲毒液的過敏最具有重要性，如蜜蜂、黃蜂在其尾部有毒囊，內含毒液。當蜂類螫刺人體時，毒囊從尾部脫落，排毒管刺入皮膚并將毒液注入人體內。蜂毒液中引起過敏反應的蛋白質毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、螞蟻、臭蟲等通過其唾液管將吃得開液排入人體內而引起蕁麻疹、紅斑等局部皮膚過敏性反應。3抗原的性質以相同途徑進入人體的抗原，有的引起強速發(fā)型超敏反應，有的則不能，雖其確切原因尚不明，但與抗原本身的特性，特別是被T細胞識別的表位的特性有關。有些藥物如青霉素，能引起強烈IgE抗

10、體應答。這些藥物與蛋白質結合(jih)，形成半抗原（藥物）-載體（蛋白質）結合物，而成為新抗原(neoantigens)。有些蛋白質抗原與有利于IgE抗體合成的具有佐劑作用的物質天然共存，如在同一寄生蟲體內可能同時存在抗原和佐劑。又如在接觸環(huán)境中變應原時有呼吸道病毒感染則對總IgE和特異性IgE抗體的產生起佐劑作用。最近報道，浮游于空氣中排放(pi fn)的柴油廢氣顆粒（diesel exhaust particulates,DEP）直徑小于1m,在城市(chngsh)空氣中的濃度可高達2500g/m2,DEP對動物產生IgE起佐劑作用。近30年來變態(tài)反應性鼻炎和哮喘發(fā)病率的增加與空氣污染和柴

11、油廢氣排放增加相平行。第二次接觸抗原的途徑與速發(fā)型反應的類型可能有關，全身性過敏反應一般與抗原直接進入血循環(huán)有關，如昆蟲毒液或藥物所致的超敏反應；外源性哮喘和花粉癥常由于吸入抗原所致；而蕁麻疹是食物變態(tài)反應的常見表現(xiàn)。4TH細胞和細胞因子 IgE抗體的類別轉換（isotype switching）取決于TH細胞，說明T細胞非依賴性抗原不能誘發(fā)IgE抗體的產生。Okumur和Tada早就證明，B細胞產生IgE抗體需T細胞輔助，但近年由于有了T細胞克隆、重組細胞因子和抗細胞因子抗體故可詳細剖析T細胞所起的精確作用。已知鼠和人的TH細胞均可根據(jù)分泌細胞因子種類的不同而分成為TH1和TH2兩個亞群，T

12、H1細胞分泌IIL-2、IFN-和淋巴毒素，但不分泌IL-4、IL-5和IL-6；相反，TH2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，但不分泌IL-2、IFN-和淋巴毒素。TH1細胞分泌的細胞因子主要的生物學作用是增強免疫系統(tǒng)的細胞毒活性和介導遲發(fā)超敏反應，而TH2細胞分泌的細胞因子主要在抗體形成及變態(tài)反應過程中起作用。TH1和TH2之間通過細胞因子而互相調節(jié)。1986年以來在鼠和人的體內、體外研究表明，IL-4促進IgE合成，而IFN-抑制IL-4所誘導的IgE合成，說明TH1和TH2細胞均調控IgE的合成。IL-4除誘導人和鼠合成IgE外，還能誘導人IgG4和鼠IgG1抗體合成。

13、變應原致敏B細胞合成IgE需IL-4的機制之一是IL-4為B細胞提供了活化信號，因而B細胞由產生IgM轉換成產生IgE抗體，所以IL-4是個Ig類轉換因子。特應患者可能有較多產生IL-4的變應原特異性T細胞并能分泌較多IL-4。IL-4能在mRNA水平上阻斷單核細胞、CD3+、CD4+或CD8+T細胞由植物凝集素（Lectin）所誘導的IFN-產生，也能抑制IL-1、TFN-和PGE2的產生，而這些細胞因子均能抑制IgE合成。因此IL-4和IFN-量的比例和相互制約的平衡調節(jié)可能是IgE合成的重要決定因素。除IL-4外，單核細胞、B細胞、內皮細胞和T細胞產生的IL-6也能增加IgE合成，IL-

14、6可能為增加IgE合成提供了一類非特異性信號。IL-3和IL-5對IL-4所誘導的IgE合成也有協(xié)同作用。IL-10能抑制小鼠T細胞產生IFN-，因此可能通過間接上調IgE合成而加重變態(tài)反應。NK細胞刺激因子也即IL-12是1989年新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，是至今發(fā)現(xiàn)的Ils中唯一由B細胞產生的IL。IL-12是已知的對人體T細胞和NK細胞的增殖、細胞毒性和淋巴因子的產生有直接(zhji)調節(jié)作用的唯一細胞因子，如誘導T細胞和NK細胞產生IFN-。IL-12是IgE抗體合成的強抑制劑，其作用機制(jzh)可能是：增加IFN-合成(hchng)而抑制IgE合成；通過非IFN-依賴的機制使IgE合成下降

15、；Ig類別轉換因子樣作用，可下調IgE合成。IL-12很小的劑量就能顯示很強的生物學效應，在I型超敏反應性疾病的防治中似具有潛在的應用前景。肥大細胞與TH2細胞相似，也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-和IL-2。能影響肥大細胞數(shù)目、活化狀態(tài)及組胺等介質釋放的細胞因子使變態(tài)反應加重。這些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和組胺釋放的細胞因子（histamine ueleasingfactors,HRFs）。HRFs由多種細胞產生，其主要作用是使嗜堿性粒細胞脫顆粒和釋放組織胺。（二）IgE Fc受體IgE重鏈Fc段受體（FCR）有兩類，第一類稱高親和力IgE受體，以FCR表

16、示；第二類為低親和力IgE受體，以FCR表示。它們均能與IgE結合，但它們的表達細胞、分子結構等均不同。1FCR FCR只存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜上，這兩種細胞在型超敏反應中起重要作用。當變應原或抗FCR抗體使這些細胞膜上相鄰的兩個FCR橋聯(lián)起來時則引起一系列生化反應，繼而釋放出諸如組胺等各種與變態(tài)反應和炎癥有關的生物活性介質。最近有報道，人皮膚中的郎格罕細胞上也表達有FCR/。2FCR/CD23FCR/CD23存在于B細胞、單核-巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、NK細胞、樹突狀細胞、郎格罕細胞和血小板上?，F(xiàn)已證實，活化T細胞上也有FCR/CD23。1986年Kikutani在人、1988和19

17、89年Waldschmidt等在小鼠用單克隆抗體證明。sIgM+和sIgD+的B細胞90%以上表達FCR，而sIgG+和sIgA+的B細胞則不表達FCR。正常人外周血B細胞大多為FCR陽性，過敏病人的B細胞和單核細胞表達FCR大量增加。1987年有兩個研究組均證實，F(xiàn)CR就是人B細胞表面分化抗原CD23，是B細胞早期的表面標志，故多以FCR/CD23表示之。IL-4能增加上述細胞FCR/CD23的表達。FCR/CD23不穩(wěn)定，經蛋白水解酶作用可在體內行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能與IgE結合的25KD的片段較穩(wěn)定，稱為IgE結合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。當I

18、gE與FCR/CD23結合后能防止FCR降解成sCD23，IFN-、-和前列腺素E2能抑制IL-4所誘導的CD23表達和sCD23的釋放。FCR/CD23和IgE-BF/sCD23對IgE合成具有正調節(jié)作用。IgE-BF/sCD23能誘導正常人外周血單核細胞合成IgE。sCD23能誘導肥大細胞釋放組胺加重臨床癥狀。三、組織損傷機制肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜表面有大量IgE Fc受體，每個肥大細胞表面FCR的數(shù)目約4萬10萬。呼吸道和胃腸道粘膜及特應性反應的局部皮膚內均有大量肥大細胞。IgE抗體與FCR高親和力地結合，這時如不再接觸相應的變應原則不會出現(xiàn)任何臨床癥狀。但一旦接觸了相應變應原，則變應

19、原與肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜表面上的IgE抗體結合，從而使膜相鄰近的FCR發(fā)生相互連接（橋聯(lián)）。FCR橋聯(lián)后觸發(fā)細胞膜一系列的生物化學反應，胞外Ca2+流入胞內。此時兩個同時平行發(fā)生的過和被啟動，即脫顆粒，釋放出顆粒中預合成的介質和合成新的介質。預合成的介質主要是組胺、蛋白水解酶、肝素和趨化因子（如-葡萄糖醛酸脂酶、芳香基硫酸脂酶、過氧化物歧化酶、過氧化酶等）。釋放的介質立即直接作用五靶細胞、靶組織、靶器官，引起速發(fā)的臨床癥狀。FCR橋聯(lián)后細胞膜脂質發(fā)生磷脂甲基化代謝，在磷脂酶A2和甲基轉移酶作用下膜磷脂降解，釋放出二十碳不飽和脂肪酸即花生四烯酸?；ㄉ南┧嵋詢蓷l途徑繼續(xù)代謝，其一為環(huán)氧合酶途

20、徑（cyclooxygenase pathway），形成白細胞三烯（leukotrienes,LTs）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTC4、LTD4和LTE4即過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor,NCF）、過敏性慢反應物質。（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。肥大細胞等所釋放的介質按其作用方式可歸成三類，即：趨化劑，包括中性粒細胞趨化因子（neutrophil chemotactic

21、 factor,NCF)、過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF-A）和LTB4，其作用是將中性粒細胞等細胞吸引到肥大細胞活化部位；炎性活化劑，包括組胺、血小板活化因子、類胰蛋白酶和激肽原酶，它們引起血管舒張、水腫和組織(zzh)損傷；致痙劑，包括組胺、PGD2、LTC4和LTD4，它們直接引起支氣管平滑肌痙攣（表15-1）。組胺與靶細胞上的受體結合(jih)，組胺受體有H1、H2和H3三種，很多種類的細胞均有組胺受體。前列腺素、LTs和PAF這三類新合成(hchng)的介質均為脂類介質。PGD2與平滑肌細胞上的受體結合，是血管擴張劑和支

22、氣管收縮劑。阿司匹林和其它非固醇抗炎藥能抑制環(huán)氧合酶而阻斷PGD2合成。肥大細胞產生的LTs與平滑肌細胞上的特異性受體結合，引起長時間的支氣管收縮。若注入皮內，則產生長時間的紅腫反應。LTs在速發(fā)型超敏反應的遲緩相反應（46小時出現(xiàn)反應）中起重要作用，是引起支氣管收縮的主要介質。至今尚無能阻斷入花生四烯酸5-脂氧合酶途徑代謝的抑制藥，阿司匹林由于抑制環(huán)氧合酶途徑、增強5-脂氧合酶途徑，產生更多的LTs而使哮喘病性加重。表15-1 肥大細胞源性介質的作用作用方式介質名稱合成方式效應趨化劑NCFECF-ALTB4預合成預合成新合成中性粒細胞嗜酸性(sun xn)粒細胞單核細胞嗜堿性(jin xn)

23、粒細胞活化劑組織胺PAF類脂蛋白酶激肽原酶預合成(hchng)新合成預合成預合成血管舒張和血管通透性小血栓蛋白解酶活化C3作用于激肽血管舒張水腫致痙劑組織胺PGD2LTC4LTD4預合成新合成新合成新合成致痙劑使支氣管平滑肌收縮、粘膜水腫和粘液分泌PAF主要由嗜堿性粒細胞產生，具疏水性，在胞漿內可被酶迅速破壞。PAF有直接收縮支氣管的作用，引起內皮細胞退縮和松馳血管平滑肌。PAF在型超敏反應的遲緩相中能激活炎癥性白細胞。最近有人把細胞因子也列入新合成的介質之中，原因是培養(yǎng)的肥大細胞能產生腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6和各種集落刺激因子（colony-stimul

24、atingfactors,CSFs）如GM-CSF和IL-3。肥大細胞受IgE-介導而活化時釋放的細胞因子主要與遲緩相反應有關。速發(fā)型超敏反應的遲緩相（latephase ueaction）與遲發(fā)型超敏反應的炎癥相（inflammatory phase）之間的主要區(qū)別是細胞因子的來源。前者經IgE傳遞和由肥大細胞介導，而后者由T細胞傳遞，T細胞直接分泌有關的細胞因子。除抗原與結合在肥大細胞、嗜堿性粒細胞上的IgE抗體結合使FCR橋聯(lián)而引起脫顆粒釋放介質的機制外，尚有其它因素也能引起脫顆粒和釋放出介質。如過敏毒素C3a和C5a、蜂毒素（mellitin）以及合成的ACTH，可待因和嗎啡等均能直接

25、引起肥大細胞脫顆粒。植物凝集素（lectin）通過與IgE分子上的受體結合使IgE交聯(lián)而引起脫顆粒。四、常見的型超敏反應性疾病型超敏反應性疾病涉及皮膚、呼吸道、耳鼻咽喉、眼、消化道、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)等?，F(xiàn)從該型常見病中擇花粉癥、支氣管哮喘、特應性皮炎和食物過敏作一簡介。（一）花粉癥即枯草熱，也稱變態(tài)反應性鼻炎，主要因吸入植物花粉致敏引起，因此具有顯季節(jié)性和地區(qū)性特點。該病的臨床表現(xiàn)主要在鼻、眼部和呼吸道。檢查可見鼻粘膜蒼白水腫、眼結膜充血等。根據(jù)癥狀及花粉浸液皮膚試驗結果診斷并不困難?？菇M胺藥能顯著控制臨床癥狀，也可在鼻、眼局部應用類固醇和肥大細胞穩(wěn)定劑如色甘酸二鈉等藥物。花粉季節(jié)前脫敏治療常能收到較好效果。（二）支氣管哮喘(xiochun)是變應原或其它因素引起的支氣管高反應性下出現(xiàn)的廣泛而可逆的氣道狹窄性疾病。我國北京地區(qū)的發(fā)病率約5%，是兒科和內科的重要呼吸疾病。好發(fā)于兒童和青壯年，有明顯家族史。病情遷延、病程較長、頻敏發(fā)作，并發(fā)癥較多。美國每年因哮喘死亡約20