脂肪肝與動脈粥樣硬化概述和治療措施

1、脂肪肝與動脈粥樣硬化概述和治療措施脂肪肝的基本概念相關(guān)臨床事件在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)脂肪肝呈高流行狀態(tài)與內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合征關(guān)系密切健康體檢人群肝功能異常的首要原因富裕地區(qū)慢性肝病的最常見的病因促進(jìn)其他肝病進(jìn)展并影響抗病毒治療的反應(yīng)隱源性肝硬化的重要前期病變隱源性肝硬化肝移植后脂肪肝復(fù)發(fā)率高脂肪肝作為供肝移植后易發(fā)生原發(fā)性肝無功能獨(dú)立性疾病脂肪性肝?。╢atty liver disease) 是一種病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞彌漫性大泡性脂肪變?yōu)橹鞯呐R床綜合征。FLD由遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致，分酒精性和非酒精性脂肪性肝病兩大類。脂肪肝時肝細(xì)胞內(nèi)蓄積脂質(zhì)的種類很多，但以中性脂肪-TG增多為主

2、。丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝細(xì)胞脂肪變以及類脂質(zhì)沉積病一般不列入FLD的范疇。NAFLD的概念非酒精性脂肪性肝病，是一種肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相類似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。NAFLD的分類根據(jù)病因，NAFLD分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者與IR和遺傳易感性有關(guān)，后者則由藥物、毒物、感染或其他可識別的外源性因素所致。當(dāng)前NAFLD的發(fā)病率不斷增高，并從營養(yǎng)不良性向熱量過剩性脂肪肝轉(zhuǎn)變，藥物及中毒性脂肪肝僅占5%。大多數(shù)NAFLD為代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，至今仍有20的NAFLD病因不明

3、(隱源性)。流行現(xiàn)狀A(yù)LD為歐美肝病相關(guān)殘疾和死亡的主要病因，近年來有下降趨勢。嗜酒者中57.7%有脂肪肝，其中可能有40合并AH。歐美、日本成人NAFLD檢出率1733(平均20-25%)， 肥胖及其相關(guān)代謝綜合征與其高發(fā)有關(guān)。NASH檢出率217(平均3%)。某些特定人群NAFLD和NASH發(fā)病率更高 不明原因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖癥（66、19）、2型糖尿病（33 45）及高TG血癥患者。29 肝活檢證實(shí)的NASH（n=144)和16.4% B超證實(shí)的NAFLD患者體重、血脂、血糖正常。與遺傳易感性、內(nèi)臟性肥胖、體格性消瘦/代謝性肥胖有關(guān)。肥胖、嗜酒與脂肪肝 Bellen

4、tani S et al.Ann Intern Med 2000;132:112-7方法：抽查257名成人，其中67名對照，66名肥胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。結(jié)果：嗜酒組和肥胖組脂肪肝患病率高于對照組，肥胖+嗜酒組脂肪肝高達(dá)94.5%。與對照組相比，脂肪肝危險性在嗜酒組增高倍，肥胖組增高倍，并存組增高倍。 在嗜酒組，肥胖使脂肪肝危險性增加2倍；而肥胖組嗜酒僅使脂肪肝危險性增加倍。結(jié)論：肥胖比過量飲酒與脂肪肝的關(guān)系更為密切。中國脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查 范建高，世界華人消化雜志，01年第1期；中華消化雜志，02年第2期818名北京市職員：18.3%4009名上海市職員：12.8%1050名北

5、京市職工：1119名南京市干部：10.2%11372名紹興市職工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大慶油田工人：5.15%四川10個寺廟和尚：0.27%6553名連云港職工：離退休干部10.1%,公安干警9.0%,職員5.7%,工人3.6%中國飲酒與肝病的流調(diào)王輝對1987-1997年182例ALD病因分析顯示，ALD在肝病中的比例呈增高趨勢（4.2%/1991;17.5%/1995;21.3%/1996)2001年陜西省西安地區(qū)職工飲酒率為35.1% 2000年浙江省18237名居民調(diào)查，酒精性肝病4.34% 酒精性脂肪肝為0.94%2003年上海市4205名成人抽樣調(diào)查顯

6、示，飲酒率為12.33(M22.56%,F1.43%)上海市機(jī)關(guān)職員脂肪肝流行病學(xué)研究 范建高,等.中華流行病學(xué)雜志,1998;19:407-10 World J Gastroenterol 2003,9:1106-10研究對象：4009名上海市機(jī)關(guān)職員，男/女1.8:1,年齡18-81歲。結(jié)果：脂肪肝、眼底動脈硬化和冠心病檢出率分別12.9%、10.9%、1.6%。結(jié)果：脂肪肝與年長、男性、肥胖，腰/臀比、血脂、血糖、血壓增加，冠心病等16項(xiàng)指標(biāo)密切相關(guān)。248例脂肪肝危險因素分析 范建高,等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,1998;32(3):189；上海醫(yī)學(xué)，2001年第5期248例，男/女為141

7、/107，平均年齡46歲，1:1配對病例對照研究。危險因素：肥胖、特別是內(nèi)臟性肥胖，高血脂、糖尿病、高血壓、冠心病、過量飲酒、高脂高蛋白飲食、嗜睡、遺傳、服用相關(guān)藥物等。保護(hù)因素：體育鍛煉、有一定工作量、少量飲酒。單因素分析顯示肝炎病毒現(xiàn)癥及既往感染與脂肪肝有關(guān)，但多元回歸分析未能證實(shí)病毒性肝炎與脂肪肝的關(guān)系。 265例脂肪肝的病因分析 范建高,等.上海醫(yī)學(xué),1998;18(2):68男147例，女118例，平均年齡49歲。肥胖(53.2%)、糖尿病(17%)和高脂血癥（7.9%)，即NAFLD合計78.1%。酒精性、 HBV和HCV相關(guān)性、藥物性及其他原因性脂肪肝分別占7.2%、6.4%、2

8、.3%、6.0%。1995至2002年寶鋼隊列人群脂肪肝和ALT異常的變化趨勢（平均每次檢查15000職工）年齡與脂肪肝患病率改變的關(guān)系上海市成人脂肪肝的患病率與危險因素 范建高,等.中華肝臟病雜志,2005,13:83-88；J Hepatol 2005,43:508-14年齡性別調(diào)整后，上海市成人脂肪肝患病率為17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。肥胖與脂肪肝的關(guān)系比過量飲酒與脂肪肝的關(guān)系更為密切。肥胖但無過量飲酒者患脂肪肝的風(fēng)險是過量飲酒但無肥胖者的倍(95%CI 1.0-10.1)。Prevalence of fatty liver after ad

9、justment by age and sexInfluence of age and sex on prevalenceGroupFatty liver（%） RR（95%CI） Control Alcoholism ObesityControl35/1049(3.34)-Alcoholism3/25(8.00)3.6(1.111.7)-Obesity484/1252(38.66)11.6(8.216.5)3.2(1.0310.1)-Combined 20/35(57.14)17.1(9.132.4)4.8(1.416.6)1.5(0.92.6)Mutual influences of ob

10、ese and drinking on the prevalence of fatty liver 脂肪性肝病的自然轉(zhuǎn)歸脂肪肝的自然史局灶性脂肪肝對身體一般并無影響，而彌漫性脂肪肝往往有臨床危害。急性脂肪肝病情重，近期死亡率高；慢性脂肪肝遠(yuǎn)期預(yù)后不良，酒精性比非酒精性預(yù)后差。肝炎后脂肪肝的預(yù)后取決于肝炎本身進(jìn)程，但并存的肝脂肪變及其基礎(chǔ)疾病可促進(jìn)肝病進(jìn)展，并影響其對干擾素的治療效果。脂肪肝一旦發(fā)生肝硬化其預(yù)后同病毒性肝硬化，可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌、肝功能衰竭和移植肝復(fù)發(fā)。單純性脂肪肝與肝硬化Dam-larsen S, et al. Scand J Gastroenterol 2005;40:460-7

11、方法：417例肝活檢證實(shí)的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分別隨訪年和年。結(jié)果：非酒精性脂肪肝組僅1例(0.6%)發(fā)生肝硬化，而酒精性脂肪肝組有54例（22%）發(fā)生肝硬化。結(jié)論：與ALD不同，NAFL為相對良性肝病，很少發(fā)生肝硬化。沒有NASH就沒有肝硬化，而沒有肝硬化就無肝病殘疾和死亡。NAFLD與肝硬化Matteoni 1999等發(fā)現(xiàn)，59例NAFL10年內(nèi)僅3%發(fā)生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化的概率分別為15%和25%。Fassio 2004 等對106例NAFLD動態(tài)肝活檢顯示，NASH患者肝病進(jìn)展速率為纖維化單位/年，約為丙型肝炎的一半。Farre

12、ll 2005 認(rèn)為，盡管10年內(nèi)可能有15-25%的NASH并發(fā)肝硬化，其中30-40%最終死于肝病，然而NAFL發(fā)生NASH的概率可能僅有10-20%。影響NAFLD預(yù)后的主要因素Gut 2004;53:750-55Dam-Larsen等發(fā)現(xiàn)，與酒精性脂肪肝不同，單純性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪變程度與其遠(yuǎn)期預(yù)后無關(guān)。然而，眾多研究研究顯示NAFLD患者遠(yuǎn)期死亡率顯著高于同期年齡和性別配對的普通成人。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲？影響NAFLD壽命的因素Matteoni Ca, et al. Gastroenterology 1999;116:1413-1

13、9方法：132例肝活檢證實(shí)的NAFLD隨訪年，98例再次肝活檢。結(jié)果：隨訪中共有48例死亡，其中惡性腫瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心臟病2例，感染及糖尿病相關(guān)死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。結(jié)果：盡管單純性脂肪肝組與脂肪性肝炎組死亡率無顯著差異，但肝病死亡主要見于脂肪性肝炎患者。影響NAFLD的壽命的因素Adams LA, et al. Gastroenterology 2005;129:113-21方法：420例社區(qū)確診的NAFLD，隨訪4.6+/-4年，累計3192人年，其中男性231例，入選時平均49歲，8例有肝硬化。結(jié)果：新發(fā)13例肝硬化，13例肝病并發(fā)癥

14、，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊亂、94例高血壓。結(jié)果：53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動脈夾層血腫各1例。如將入選時肝硬化患者剔除則僅2例死于肝病。整組病例死亡率隨血糖增高而顯著增加。糖尿病合并NAFLD患者死因分析 Younssi2004等報道，與88例無糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)顯著增加。Marchesini2005等發(fā)現(xiàn)，糖尿病和心血管疾病住院患者肝活檢脂肪性肝炎、肝纖維化檢出率并不低于肝病病

15、區(qū)。老年糖尿病患者尸檢肝硬化檢出率高達(dá)10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心腦血管事件所隱蓋。Sasaki1989等對1939例糖尿病隨訪9年，發(fā)現(xiàn)血管事件為最常見死因，心臟病占19%，腦血管病16%，腎病13%，而肝病僅為6%。影響NAFLD預(yù)后的主要因素NAFLD 10-20%NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病相關(guān)死亡（亞急性肝衰，肝細(xì)胞癌，移植肝復(fù)發(fā)）NASH很少需要肝移植（2%），美國每年因NAFLD而肝移植者僅占全部NAFLD的0.002%。NASH5年和10年生存率分別為67和59，而同期對照ASH分別為38和15。NAFLD隨著BMI和血糖升高，壽命明顯縮短，死亡率增

16、高，但死因主要為代謝綜合征相關(guān)腫瘤、動脈粥樣硬化性心腦血管事件，肝病相關(guān)死亡主要見于NASH患者。脂肪肝與動脈硬化的關(guān)系脂肪肝與動脈硬化關(guān)系密切范建高,等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,1998,32:189; 中華肝臟病雜志2002;10:176-78與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化享有許多共同的危險因素。非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化和冠心病關(guān)系密切，且不受年齡、性別、BMI、吸煙和少量飲酒的影響。脂肪肝為動脈硬化的危險因素Volzke H, et al. World J Gastroenterol 2005;11:1848-53方法：隨機(jī)抽查422

17、2名無病毒性肝炎的成人，利用超聲波檢測脂肪肝和頸動脈硬化。結(jié)果：脂肪肝患病率29.9%，在45歲以上成人中脂肪肝與動脈硬化呈正相關(guān)，但此關(guān)系在去除冠心病的危險因素后不再存在。結(jié)果：脂肪肝組頸動脈斑塊檢出率顯著高于對照組；調(diào)整危險因素后，脂肪肝與頸動脈斑塊之間仍存在相關(guān)性，NAFLD患者尤其明顯。脂肪肝為動脈硬化的危險因素Brea A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1045-50方法：對40例NAFLD進(jìn)行1：1配對研究，利用超聲波檢測脂肪肝和頸動脈硬化。結(jié)果：脂肪肝組頸動脈粥樣硬化檢出率顯著高于對照組（50% vs 25%），伴IM

18、T顯著增加。結(jié)果：多因素分析顯示年老、脂肪肝和血清鐵增高為IMT增加的獨(dú)立危險因素。在腰圍正常者，脂肪肝組IMT仍顯著高于無脂肪肝組。結(jié)果：性別年齡調(diào)整后，IMT增高次序?yàn)闊oFL和無MS組無FL的MS組無MS的FL組NASH單純性脂肪肝對照人群。IR既可作為初次打擊又可作為二次打擊參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。細(xì)胞因子（TNF- )NAFLD的發(fā)病機(jī)制二次打擊學(xué)說脂肪肝與MS和動脈硬化對于熱量過剩的個體，脂肪肝對MS和動脈硬化的影響可能比內(nèi)臟脂肪沉積更為重要。脂肪肝判斷危險因素的聚集和動脈粥樣硬化的價值顯著優(yōu)于BMI和腰圍。脂肪沉積的肝臟及其所致的炎癥可誘發(fā)和（或）加劇IR，促進(jìn)糖脂代謝紊亂和動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。