5-HT受體拮抗劑ppt課件(PPT 33頁(yè))

1、5HT受體拮抗劑1第1頁(yè)，共33頁(yè)。 近年來(lái)，惡性腫瘤的緩解率升高與化療藥物進(jìn)展及大劑量化療的應(yīng)用相關(guān)，而許多化療藥物，由于其細(xì)胞毒性所引起的嚴(yán)重惡心嘔吐常常使患者不能化療而中止化療計(jì)劃 。止吐治療的目的是來(lái)預(yù)防或者減少與化療有關(guān)的惡心、嘔吐的頻率和強(qiáng)度, 從而完成治療。2第2頁(yè)，共33頁(yè)。 傳統(tǒng)抗嘔吐藥主要包括抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺受體拮抗劑和激素類(lèi)，無(wú)論單一或聯(lián)合用藥，抗嘔吐效果較低，尤其對(duì)強(qiáng)致吐藥順鉑誘發(fā)的嘔吐難以取得滿意療效，且毒副作用較大。隨著對(duì)化療性嘔吐的病理、生理方面研究的深入，對(duì)5-羥色胺(5-HT)與嘔吐發(fā)生之間關(guān)系的不斷認(rèn)識(shí)，一類(lèi)新的高效低毒抗嘔吐藥5-HT受

2、體拮抗劑迅速發(fā)展，日益引起人們的重視，本文對(duì)此作一介紹。3第3頁(yè)，共33頁(yè)。嘔吐的發(fā)病機(jī)理 嘔吐是胃賁門(mén)張開(kāi)與腹部肌肉猛烈用力收縮引起的胃內(nèi)容物經(jīng)食管及口腔向外排出。 嘔吐中樞發(fā)動(dòng)嘔吐可直接由于各種傳入神經(jīng)的刺激;也可以間接由于其鄰近位于第四腦室尾緣化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）把各種外來(lái)的化學(xué)物質(zhì)或內(nèi)生代謝產(chǎn)物的刺激, 傳達(dá)給嘔吐中樞而引起。 以往,認(rèn)為CTZ區(qū)的受體主要是多巴胺(DA)受體,使用多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安確收到良好效果。隨著對(duì)嘔吐生理學(xué)研究認(rèn)識(shí),發(fā)現(xiàn)CTZ有5-羥色胺受體。4第4頁(yè)，共33頁(yè)。5-HT3受體拮抗劑的止吐作用機(jī)理 5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，根據(jù)

3、目前的分類(lèi)方法，其受體分為5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四種類(lèi)型及若干亞型。其中，5-HT3受體最初被稱為M-受體。5第5頁(yè)，共33頁(yè)。 5-HT3受體屬于一種配基調(diào)控的離子通道型受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小腦后支區(qū)AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)等)的神經(jīng)細(xì)胞上，介導(dǎo)5-HT誘發(fā)的去極化效應(yīng)。 這一效應(yīng)可由2-甲基-5-HT所激動(dòng)，又可被其選擇性拮抗劑所拮抗。 隨著對(duì)化療所致嘔吐的病理、生理方面研究的深入，對(duì)5-羥色胺與發(fā)生嘔吐之間的關(guān)系也不斷地被認(rèn)識(shí)。有關(guān)嘔吐的生理和解剖學(xué)研究表明，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)都參與了嘔吐作用

4、。 6第6頁(yè)，共33頁(yè)。腫瘤的化療和放療通過(guò)以下兩條途徑誘發(fā)嘔吐：其一，引起體內(nèi)某些細(xì)胞(如腸粘膜上的嗜鉻細(xì)胞)釋放5-HT，后者直接或通過(guò)興奮腹部迷走神經(jīng)興奮AP和NTS。其二，直接作用化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)(CTZ) 而興奮AP和NTS， AP和NTS將興奮傳遞至嘔吐中樞(VC)，產(chǎn)生嘔吐。7第7頁(yè)，共33頁(yè)。放療、化療嗜鉻細(xì)胞5-HT迷走神經(jīng)興奮嘔吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑5-HT3受體拮抗劑通過(guò)作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，或通過(guò)作用于AP和NTS上的5-HT3受體抑制二者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)，抑制了嘔吐。8第8頁(yè)，共33頁(yè)

5、。 目前，至少有8種5-HT3拮抗劑進(jìn)入臨床研究 苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride （AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺類(lèi)藥物：嘔必停(tro-pisetron,，ICS 205-90)、樞復(fù)寧(ondansetr-on，GR 38032F)、康泉(granisetron， BRL43694A)、MDL 7222及MDL 73147。Batanopride由于有心血管毒性，臨床應(yīng)用受到一定限制。Zacopride劑量效應(yīng)關(guān)系尚不明確，尚在繼續(xù)觀察。RG 12915系新研制的5-HT3拮抗劑，尚在試用，最佳應(yīng)用劑量尚未確定。MDL 7

6、2222和MDL 73147目前臨床資料尚少，需進(jìn)一步觀察證實(shí)。9第9頁(yè)，共33頁(yè)。非苯甲酰胺類(lèi)5-HT3受體拮抗藥物1、恩丹西酮、昂丹司瓊（樞復(fù)寧、樞丹、歐貝、富米汀 ）2、托烷司瓊（歐必亭）3、格拉司瓊（康泉）4、阿扎司瓊 （歐立康定 ）5、雷莫司瓊（奈西雅）10第10頁(yè)，共33頁(yè)。恩丹西酮、昂丹司瓊（樞復(fù)寧、樞丹、歐貝、富米汀 ）葛蘭素制藥有限公司 1、藥理作用：本藥是一種強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，化療藥物和放射治療可引起小腸的5-HT釋放，通過(guò)5-HT3受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射。本藥的作用是阻斷這種反射的發(fā)生。迷走傳入神經(jīng)的興奮也可引起位于第四腦室的后支區(qū)釋

7、放5-HT，這也可以通過(guò)中樞機(jī)制觸發(fā)嘔吐。故此本藥控制由細(xì)胞毒性化療藥和放射治療引起的惡心嘔吐的機(jī)理是由于拮抗外周和中樞的神經(jīng)元5-HT3受體所致。11第11頁(yè)，共33頁(yè)。2、藥代動(dòng)力學(xué)：口服本藥后，迅速吸收，在口服8mg后約1.5小時(shí)達(dá)到30ng/ml的血漿濃度高峰?？诜舅幍慕K末清除半衰期約為3小時(shí)，穩(wěn)定分布量約為140L。本藥的血漿蛋白結(jié)合率不高（70-76%）。本藥在系統(tǒng)循環(huán)中的清除，首先是通過(guò)多種酶催作用在肝臟代謝。不到5的攝入量在尿中直接排泄。重復(fù)服藥不會(huì)改變藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。研究表明，與年齡有關(guān)的口服生物利用度增加（65%）和半衰期延長(zhǎng)（5小時(shí)）的變化是輕微的。對(duì)于患有肝臟嚴(yán)重?fù)p害

8、的病人，本藥體內(nèi)清除率明顯下降，清除半衰期延長(zhǎng)（1532小時(shí)），而口服生物利用度則接近100，這是由于進(jìn)入體內(nèi)前的代謝降低所致。12第12頁(yè)，共33頁(yè)。3、適應(yīng)癥：本藥適用于處理由細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心、嘔吐，也用于預(yù)防手術(shù)后的惡心、嘔吐。13第13頁(yè)，共33頁(yè)。4、用法用量：在化療、放療前1-2小時(shí)口服8mg，或靜脈注射8mg，并在化療、放療后12小時(shí)口服8mg。對(duì)于接受高度催吐的化療的病人，在化療的首24小時(shí)內(nèi)根據(jù)以下程序給予病人服用本藥：化療前緩慢靜脈注射一劑8mg。之后用兩劑8mg，間隔2-4小時(shí)緩慢靜脈注射，或以1mg/hr的速率持續(xù)輸注24小時(shí)。將本藥32mg溶于50

9、-100ml鹽水或其他相容的輸注液中，在化療前輸注，輸注時(shí)間為15分鐘。用藥劑量和途徑應(yīng)視惡心、嘔吐的嚴(yán)重程度而定。為避免在療程完畢24小時(shí)后出現(xiàn)的延遲性嘔吐，應(yīng)連續(xù)5日服用本藥。建議口服劑量是每日2次，每次8mg。14第14頁(yè)，共33頁(yè)。5、不良反應(yīng)：可有頭痛、發(fā)熱、呃逆，偶有短暫性無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶增加副作用。偶見(jiàn)便秘。罕見(jiàn)服藥后立即出現(xiàn)過(guò)敏性休克。其它如：心律失常，低血壓，心動(dòng)過(guò)緩，不隨意運(yùn)動(dòng)失調(diào)，癲癇發(fā)作。15第15頁(yè)，共33頁(yè)。托烷司瓊（歐必亭）諾華制藥公司 1、藥理作用：托烷司瓊能選擇性阻斷外周神經(jīng)元突觸前5HT3受體的興奮；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，本品對(duì)調(diào)節(jié)傳入后支區(qū)的迷走神經(jīng)活動(dòng)的5HT

10、3受體有直接作用。本藥的作用時(shí)限為24小時(shí)，故只需每天給藥一次。本藥的臨床研究表明，在23個(gè)癌癥化療周期中連續(xù)使用本品也不會(huì)減低療效。本藥用于預(yù)防細(xì)胞毒藥物引起的惡心和嘔吐。臨床研究表明不引起錐體外系副作用。托烷司瓊是一種外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT3受體的高效、高選擇性競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑。16第16頁(yè)，共33頁(yè)。2、藥代動(dòng)力學(xué)：口服本品20mg或100mg幾乎完全吸收（95）,半衰期平均為20分鐘。在3小時(shí)內(nèi)血漿峰濃度可分別達(dá)到24ng/ml或173ng/ml。代謝與飽和容積有關(guān)。其絕對(duì)生物利用度取決于劑量，當(dāng)劑量為5mg時(shí)，大約為60，劑量為45mg時(shí)幾乎為100。代謝正常者的消除半衰期約為8小

11、時(shí)，而不良代謝者為45小時(shí)。在代謝正常者中，大約8的藥物以原形從尿中排出，約70以代謝物形式排出；15幾乎完全以代謝物形式經(jīng)糞便排出。代謝不良者主要從尿中以原形排出。本品總體清除率為1L/分，經(jīng)腎清除的約10。在代謝不良者中，總清除率只有100200ml/分，但腎清除率的比例不變。這種降低導(dǎo)致清除半衰期延長(zhǎng)45倍。17第17頁(yè)，共33頁(yè)。3、適應(yīng)癥：預(yù)防細(xì)胞毒藥物引起的惡心和嘔吐。4、用量用法：在每一個(gè)治療周期中，最多可以連續(xù)應(yīng)用本品6天。成人每日劑量為5mg。建議在治療的第16日靜脈給藥。2歲以上兒童推薦劑量為200g/kg，最大劑量為5mg/日，最好靜脈給藥，療程為6天，用法如成人。本藥也

12、可以作為口服液給藥，應(yīng)至少于早餐前1小時(shí)服用。如果單獨(dú)使用本藥反應(yīng)不佳，可以通過(guò)同時(shí)應(yīng)用地塞米松提高抗嘔吐療效，不需要增加劑量。肝、腎功能不全患者靜脈給藥時(shí)劑量應(yīng)減半。高血壓未控制的患者，用量不宜超過(guò)10mg。18第18頁(yè)，共33頁(yè)。5不良反應(yīng)：臨床研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為，應(yīng)用2mg時(shí)的頭痛（22）和應(yīng)用5mg時(shí)的便秘（11）。這些反應(yīng)在代謝不良者中的發(fā)生率更高。偶有關(guān)于頭暈、疲勞和腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂的報(bào)道（0.1-5）。與其它5HT3受體拮抗劑相似，個(gè)別病例出現(xiàn)虛脫、暈厥、心血管意外，但未明確本藥與這些不良反應(yīng)的關(guān)系，有可能是由于細(xì)胞毒藥物或原有疾病所引起。還包括以下一種或多種表現(xiàn)的

13、I型過(guò)敏反應(yīng)：面色潮紅或全身蕁麻疹，胸部壓迫感，呼吸困難，急性支氣管痙攣和低血壓。19第19頁(yè)，共33頁(yè)。格拉司瓊（康泉）史克美占藥公司 1、藥理作用：本藥是一具止吐作用的強(qiáng)效及高選擇性5-HT受體拮抗劑。2、藥代動(dòng)力學(xué)：本藥于體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65，很快且大部分被代謝，其途徑主要通過(guò)N去烷基化及芳香環(huán)氧化后再被共軛化，通過(guò)尿液及糞便排泄。20第20頁(yè)，共33頁(yè)。3、適應(yīng)癥：注射液用于預(yù)防和治療因細(xì)胞毒性藥物引起的嘔吐及惡心。片劑則具有預(yù)防作用。4、用法用量：片劑 成人 細(xì)胞毒治療時(shí)每次1mg，每日2次，第一劑量應(yīng)于細(xì)胞毒治療前1小時(shí)服用。注射液 成人3mg加入2050ml輸注液

14、中，輸注時(shí)間需超過(guò)5分鐘。24小時(shí)內(nèi)最多可給藥3次，每次3mg，最大劑量不應(yīng)超過(guò)9mg/日。預(yù)防 大部分病人只需單一劑量3mg便可防止嘔吐及惡心超過(guò)24小時(shí)。于一療程中，可連續(xù)使用5日。預(yù)防劑量須于細(xì)胞毒藥物治療開(kāi)始前完成投放。24小時(shí)內(nèi)最大劑量不應(yīng)超過(guò)9mg。21第21頁(yè)，共33頁(yè)。5、不良反應(yīng)：輕微頭痛、便秘，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高。22第22頁(yè)，共33頁(yè)。阿扎司瓊 （歐立康定 ）1、藥理作用：阿扎司瓊為選擇性的5-HT3受體拮抗劑，對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)5一HT3受體親和力的研究表明其親和力是甲氰氯普胺的410倍，恩丹西酮的2倍，與格拉司瓊基本相同。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明阿扎司瓊0.1mg/kg靜脈注射可強(qiáng)力抑

15、制順鉑誘發(fā)的獵兔犬嘔吐；0.3mg/kg可完全抑制阿霉素和環(huán)磷酰胺引起的雪貂嘔吐。臨床研究結(jié)果表明阿扎司瓊l0mg靜脈注射可有效抑制順鉑等抗癌藥物引起的惡心和嘔吐。23第23頁(yè)，共33頁(yè)。2、藥代動(dòng)力學(xué)： 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，健康男性志愿者靜脈注射本品10mg后，3分鐘血漿中原形藥的濃度為90.5ug/ml，其藥動(dòng)學(xué)呈線性。本品呈雙向消除，相和相的半衰期分別為0.3h和4.3h。 對(duì)接受順鉑治療的腫瘤患者，靜脈注射本品10mg后，終末半衰期為7.31.2h，較健康人長(zhǎng)；原形藥24h由尿排泄量為劑量的64.3 15%。24第24頁(yè)，共33頁(yè)。3、適應(yīng)癥：用于放療、細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療引起的惡心嘔吐及手術(shù)后病

16、人惡心嘔吐。4、用法用量：（1）放療、化療病人:每日一次10mg，用40m1生理鹽水稀釋后于放、化療前30分鐘緩慢靜脈注射。（2）手術(shù)后惡心嘔吐:手術(shù)結(jié)束前10min用40m1生理鹽水稀釋后緩慢靜脈注射。5、不良反應(yīng)：部分病人出現(xiàn)口渴、便秘、頭痛、頭暈、腹部不適等反應(yīng);上述反應(yīng)輕微;無(wú)須特殊處理。25第25頁(yè)，共33頁(yè)。雷莫司瓊（奈西雅）1、藥理作用：順鉑等抗腫瘤藥物可使5-HT從消化道的腸嗜鉻細(xì)胞中游離出來(lái)，5-HT與存在于消化道粘膜的傳入迷走神經(jīng)末稍的5HT3受體結(jié)合，進(jìn)而刺激嘔吐中樞誘發(fā)嘔吐，鹽酸雷莫司瓊主要通過(guò)阻斷這一5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用。26第26頁(yè)，共33頁(yè)。2、藥代動(dòng)力學(xué)

17、：健康成人靜脈給藥0.1-0.8mg時(shí)，血漿中原形藥物濃度呈雙相性降低，半衰期約為5小時(shí)。AUC與給藥量成正比，體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)呈線性變化。給藥后24小時(shí)內(nèi)尿中原形藥物排泄率為給藥量的1622%，除原形藥物外，作為其代謝產(chǎn)物還有脫甲基物、氫氧化物以及其偶合物。給健康人連續(xù)用藥時(shí)，體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)沒(méi)有變化，未見(jiàn)蓄積性。27第27頁(yè)，共33頁(yè)。3、適應(yīng)癥：預(yù)防或治療化療藥物引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。4、用法用量：成人 通常給予0.3mg，一日1次靜脈注射。可根據(jù)年齡、癥狀不同適當(dāng)增減用量，但最大劑量不應(yīng)超過(guò)0.6mg/日。5、不良反應(yīng)：頭痛、頭重，腹瀉，身體發(fā)熱感，頭部發(fā)燒，舌體麻木感，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升

18、高。28第28頁(yè)，共33頁(yè)。昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊比較93例患者，3組各31例，其中性別、年齡及病種分布無(wú)顯著性差異，具可比性。止吐方法：托烷司瓊5mg，化療前半小時(shí)靜注，連用5d；格拉司瓊3mg，化療前半小時(shí)靜注，連用5d；昂丹司瓊8mg，化療前半小時(shí)靜注，連用5d。3組均觀察惡心、嘔吐。29第29頁(yè)，共33頁(yè)。 托烷司瓊組及格拉司瓊組平均惡心的控制率(CR + PR)分別為90.3%和89.7%，高于昂丹司瓊組83.9%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療方案例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司瓊3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司瓊3128(90.3)28(90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.3 3組惡心控制率比較（） 30第30頁(yè)，共33頁(yè)。 托烷司瓊的平均止吐率92.2%；格拉司瓊的平均止吐率91.6%；兩組第15d的止吐率均相似，均高于昂丹司瓊組84.5%的平均止吐率，但無(wú)顯著性差異(P0.05)。治療方案例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3127(87.1)27(87.1)26(