第23章 治療充血性心力衰竭藥物09級本科

1、第23章 治療充血性心力衰竭藥物09級本科第一節(jié) 概述一、充血性心力衰竭的病理生理學 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病，心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。心肌病變心臟前、后負荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心輸出量血管收縮后負荷腎素-血管緊張素-醛固酮系 統(tǒng) 激 活水鈉潴留、血容量前負荷心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形心臟重構(gòu) 靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）CHF的病理生理學機制5心臟重構(gòu) （Cardiac remo

2、deling） 定義: 在心臟損傷或在血液動力學的應(yīng)激反應(yīng)時，由于分子和基因表達的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。顯微鏡：心肌細胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細胞減少。宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。 二、主要治療藥物治療CHF藥物的演變 現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長壽命，降低死亡率。心臟模式（強心，20世紀20年代）心腎模式（強心+利尿，40-60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管，70-80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（90年代以后）受體阻斷藥、ACEI、AT1受體阻斷藥等二、主要治療藥物二百多年藥物治療歷史 第一個用于心衰治療的藥物

3、是洋地黃(1785年）第一個能顯著改善心衰癥狀的藥物是利尿藥（50年代）第一個能夠改善心衰預(yù)后的藥物當屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）（1981年）第一個呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)”效果的藥物是受體阻斷藥（80年代以后）第一個得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEI和受體阻斷藥心肌病變心臟前、后負荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心輸出量血管收縮后負荷腎素-血管緊張素-醛固酮系 統(tǒng) 激 活水鈉潴留、血容量前負荷心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形心臟重構(gòu) 靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥） (ACEI，AT1阻斷藥)（受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥

4、物）CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)二、主要治療藥物的分類1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等；2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等； 血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦等；3.受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等；4.強心苷類：地高辛等；5.其他抗CHF的藥物 血管擴張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類、哌唑嗪等； 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、多巴酚丁胺等； 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。第二節(jié) 利尿藥治療CHF機制：一線藥物排Na+、H2O 血容量 前負荷改善心功能血管擴張 外周阻力 后負荷心排血量螺內(nèi)酯拮抗醛固酮對抗RAAS防止心肌重構(gòu)臨床應(yīng)用輕、中度

5、CHF：噻嗪類 中、重度CHF：袢利尿藥嚴重CHF伴高醛固酮血癥：呋塞米+螺內(nèi)酯第三節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素受體阻斷藥分類：一、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）卡托普利等二、 血管緊張素受體阻斷藥氯沙坦等治療心衰的一線藥物，是抗心衰藥物治療的重大突破。防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)，降低心衰患者的病死率，改善預(yù)后。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）構(gòu)成：RAS由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成。血管緊張素原腎素血管緊張素（Ang）ACE（激肽酶）血管緊張素（Ang）AT2受體釋放NO激肽原緩激肽失活 AT1受體 收縮血管、釋放醛固酮促

6、進細胞增殖肥大腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能：Ang作用于AT1受體（主要）1. 升高血壓：血管收縮 促進NE（NA）釋放 促進醛固酮釋放2. 心血管重構(gòu)：促進心肌細胞增生肥大，心肌肥厚；促進血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。 參與高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等的病理過程。一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 (ACEI ) ACEI中可與ACE活性中心Zn2+結(jié)合的基團： 1.含巰基（-SH） 卡托普利 2.含羧基（-COOH） 依那普利、貝那普利 3.含磷酸基（-POO-） 福辛普利活性藥：不需轉(zhuǎn)化，如卡托普利、賴諾普利前 藥：需轉(zhuǎn)化，如福辛普利福辛普利酸（活性） 依那普利依那普利酸（活性

7、） 醛固酮減少 血管擴張 NA減少 阻止心血管病理性重構(gòu) 保護血管內(nèi)皮細胞 抗動脈粥樣硬化（AS）作用 抗心肌缺血與心肌保護作用 胰島素增敏作用高血壓 CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓 緩激肽堆積減少Ang生成 心、血管保護作用 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】降壓的一線藥對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純加量更有效。重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷藥。長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受性，停藥不反跳。高血壓對CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中Ang生成減少 減少NA釋放，抑

8、制交感活性，血管張力降低；減少ADH、內(nèi)皮素的釋放；1受體上調(diào)； 減少緩激肽降解，激活NOS及PLA2，促進NO及PGI2的產(chǎn)生，舒張血管，抗心肌及血管細胞肥大、增生等重構(gòu)作用； 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對抗其他因素引起的RAAS激活。充血性心力衰竭及心肌梗死對血流動力學的影響： 降低外周血管阻力，降低心臟后負荷； 擴張冠狀動脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常的發(fā)生； 降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過濾。對抗心肌肥大和心室重構(gòu)作用： 抑制PLC-PI3、DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達，蛋白質(zhì)合成，心肌細胞增殖及心室重構(gòu)。 充血性心力衰竭及心肌梗

9、死 1. 首劑低血壓（3%）：宜小量開始。 2. 腎功能損傷：舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo) 致濾過率與腎功能降低 。 3. 咳嗽（5-20%）：無痰干咳，被迫停藥主要原因。 4. 血管神經(jīng)性水腫：偶見。 5. 低血糖：增強對胰島素的敏感性。 6. 高血鉀：AngII減少，引起醛固酮減少，在腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。 7. 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸?？山?jīng)乳汁分泌。Ang減少緩激肽增多【不良反應(yīng)】輕微醛固酮減少第一個用于臨床的ACEIPo吸收快，F(xiàn)為70%，易受食物影響，宜餐前服用；起效快，藥后1h達峰值，t1/2=2h，作用持續(xù) 6-12h；主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時排泄

10、緩慢，t1/2延長?？捎糜诟哐獕骸HF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好?？ㄍ衅绽?captopril)二、血管緊張素受體阻斷藥特點：受體水平阻斷RAAS，作用專一；非肽類的AT1受體阻斷藥可口服；對AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久。使用藥物： 氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用與應(yīng)用：降低血壓，阻止心血管細胞增殖肥大，防治心血管病理性重構(gòu)； 治療高血壓和CHFPo吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強1040倍。高度選擇性阻斷AT1受體： 逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化； 血管張力降低，降低LVEDP、

11、LVEDV，降低心臟前負荷； 醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失?？捎糜诟哐獕骸HF。無干咳和血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。氯沙坦(losartan)AT1受體阻斷藥與ACEI比較相同點：作用與應(yīng)用相似：治療高血壓、CHF不同點： 機制不同； 抗心血管重構(gòu)作用比ACEI弱：缺乏緩激肽-NO途徑 作用專一性比ACEI強 不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫 不增強機體對胰島素的敏感性，不引起低血糖心肌肥大重構(gòu)心力衰竭的病理生理機制受體阻斷藥第四節(jié) 受體阻斷藥目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥長期用藥能改善心衰癥狀，提高射血分數(shù)，改善患者 的生活質(zhì)量，降低死亡率。 卡維地洛 拉

12、貝洛爾 比索洛爾（carvedilol） （labetalol） （bisoprolol） 第五節(jié) 受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】 1.保護心肌細胞 拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用：避免心肌細胞凋亡、壞死；上調(diào)受體，改善受體對兒茶酚胺的敏感性； 2.抑制RAAS 減少腎素釋放，抑制RAAS，降低前、后負荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五節(jié) 受體阻斷藥【藥理作用及作用機制】 1.保護心肌細胞 2.抑制RAAS 3.降低交感神經(jīng)興奮性 拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注；減少心律失常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預(yù)后； 4.其他 carvedilol

13、兼有阻斷-R、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。受體阻斷藥用藥注意事項【臨床應(yīng)用注意事項】 1.正確選擇適應(yīng)證，以擴張型心肌病者療效最好。 2.長期應(yīng)用（心功能改善：3個月）；應(yīng)用初期（第35周）可出現(xiàn)心功能惡化（BP ，HR，CO ）； 3.從小劑量開始，逐漸遞增劑量，到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。 4.聯(lián)合用藥：有效的基礎(chǔ)治療（ACEI+利尿劑+地高辛）NYHA心功能分類、級的患者為對象第五節(jié) 強心苷類（cardiac glycosides ） 是一類選擇性作用于心臟，增強心肌收縮力的藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。來源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃

14、、洋地黃等。常用藥物： 洋地黃毒苷 （digitoxin） 長效 慢效 地高辛（digoxin） 中效 中效 毛花苷丙（cedilanide，西地蘭）短效 速效 毒毛花苷K（strophantin K ） 短效 速效第五節(jié) 強心苷類（cardiac glycosides ） 地高辛 毛花苷丙 毒毛花苷K（digoxin） （cedilanide） （strophantin K）一、構(gòu)效關(guān)系苷元正性肌力作用糖不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核葡萄糖或洋地黃毒糖 (苷元的作用強度和時間）分類 長效 中效 短效藥物 洋地黃毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 60-85 2-5 蛋白結(jié)合率% 97 25

15、3-10 肝腸循環(huán)% 27 7 少 消除方式 肝代謝 腎排泄 腎排泄 t1/2 5-7d 36h 12-19h常用強心苷體內(nèi)過程比較二、體內(nèi)過程三、藥理作用 對心臟的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action） 2.負性頻率作用（negative chronotropic action） 3.對心肌耗氧量的影響 4.對心臟電生理特性的影響 5.對心電圖（ECG）的影響 對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 對血管及腎臟的作用（一）對心臟的作用1.正性肌力作用（加強心肌收縮力） 收縮敏捷而有力，舒張期相對延長 增加衰竭心臟心輸出量：對正常心臟不增加 降低衰竭心臟的耗氧量1.心

16、肌收縮力2.心室壁張力3.心率舒張期延長的意義： 有利于心肌供血 有利于靜脈回流 有利于心臟休息正性肌力作用機制AB細胞外細胞膜細胞內(nèi)K+Na+Na+Ca2+心肌收縮力A：Na+-K+-ATP酶B：Na+-Ca2+交換強心苷與心肌細胞膜上的Na+/K+ATP酶（強心苷受體）結(jié)合酶活性細胞內(nèi)Na+Na+-Ca2+交換細胞內(nèi)Ca2+含量心肌收縮力 強心苷 Na+/K+ ATPase Na+, K+ 交換Cell內(nèi)Na+短暫 C內(nèi)Ca2+ 超負荷， 失K+ 影響Na+ - Ca2+ 交換機制 Na2+內(nèi)流 異位節(jié)律點 自律性 Cell內(nèi)Na+ 、Ca2+ 遲后去極 Cell內(nèi) Ca2+ 心律失常 正

17、性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR: Calcium induced calcium release（一）對心臟的作用2.負性頻率作用（減慢竇性心率） 頸A竇、主A弓 興奮迷走神經(jīng) （反射性、直接） 抑制交感神經(jīng) （治療量） 心 衰 耗氧量 強心苷 心 率 心肌收縮力 心室壁張力 3.對心肌耗氧量的影響（復(fù)雜） 腎上腺素？影響心肌耗氧量的因素（一）對心臟的作用電生理特性 竇房結(jié) 房室結(jié) 心房 普肯耶纖維自律性 傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期 4.對心肌電生理特性的影響（復(fù)雜）治療量5.對心電圖的影響T波：低平、倒置； S-T段：壓低，呈魚鉤狀；P-R間期：延長； Q-T間期：縮短；P

18、-P間期：延長高濃度 過度抑制Na+/K+ ATP 酶 細胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性；細胞內(nèi)Ca2+ 后除極 心律失常（室性早搏，室性心動過速）對心電圖的影響T波 低平、倒置 S-T段 降低P-P間期 延長 反映心率P-R間期 延長 反映房室傳導(dǎo) Q-T間期 縮短 反映APD和ERP縮短正常心電圖（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用治療量：直接 / 間接性抑制交感神經(jīng)活性； 抑制交感活性，降低循環(huán)NA，改善預(yù)后。中毒量：增強交感活性（中樞及外周），易引起快速型心律失常發(fā)生。 興奮CTZ，嘔吐。2.對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 抑制RAAS，減少Ang和醛固酮的釋放，保護心臟。（三）對血

19、管及腎臟的作用1.對血管的作用：直接收縮血管平滑肌正常心臟：收縮血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF 時：強心苷直接 / 間接抑制交感其縮血管效應(yīng)局部血流。2.對腎臟的作用（利尿作用） 直接作用：抑制腎小管細胞Na+/K+ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收，尿量； 間接作用：心肌收縮力心排出量腎血流量尿量。 五、臨床應(yīng)用（一）治療慢性心功能不全 各型1.心房纖顫和心室率快的CHF：療效最好2.對高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量CHF：療效良好3.繼發(fā)于貧血、甲亢、維生素B1缺乏的CHF：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病、心肌炎或風濕活動期的CHF：療效差5.由機械因素（嚴重二尖瓣狹窄、縮窄

20、性心包炎、心包積液）引起的CHF：療效很差或無效 五、臨床應(yīng)用 （二）抗心律失常1.心房纖顫：400-600次/分（f波） 強心苷迷走N興奮性房室傳導(dǎo)房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)心室率 心排血量房顫fff強心苷治療房顫的目的在于降低心室率 五、臨床應(yīng)用 2.心房撲動：300-360次/分（F波） 強心苷不均一縮短心房ERP撲動變顫動心室率房撲強心苷治療房撲的目的是使房撲轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，減慢心室率 3.陣發(fā)性室上速（少用） 強心苷興奮迷走N減慢房室傳導(dǎo)終止陣發(fā)性室上速六、不良反應(yīng)（三） 心臟反應(yīng)：嚴重、危險 1.快速型心律失常：異位節(jié)律點自律性增強 室性早搏：中毒先兆，停藥指征 2.房室傳導(dǎo)阻滯：抑制房室傳導(dǎo)

21、3.竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性 心率60次/分：中毒先兆，停藥指征（一） 胃腸道反應(yīng)：常見、早期；注意與用量不足區(qū)別（二） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 視覺障礙（黃視、綠視、視力減退） 中毒先兆，停藥指征七、中毒的防治（一） 預(yù)防 1.避免或糾正中毒的誘發(fā)因素 誘發(fā)因素：低血鉀、高血鈣、低血鎂、 病理因素（缺氧、腎功能不全） 2.警惕中毒的先兆癥狀 先兆癥狀：視覺障礙（黃視、綠視癥） 室性早搏、竇緩（60次/分鐘） 3.詳細詢問用藥史七、中毒的防治（二） 治療 1.停藥 2.藥物治療： 補鉀：競爭Na+-K+-ATP酶 抗心律失常藥 室性心律失常：苯妥英鈉、利多卡因 竇緩和房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品 其他：消膽胺、地高辛抗體禁鈣補鉀八、用法（一） 負荷量法：在短期內(nèi)給予較大