他汀治療與穩(wěn)定斑塊-共27頁(yè)P(yáng)PT資料課件

1、撥開(kāi)迷霧見(jiàn)本質(zhì) 正確解讀他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度 (cIMT) B超血管內(nèi)超聲(IVUS)EEM 面積斑塊面積官腔面積頸總動(dòng)脈壁核磁共振成像(MRI)斑塊研究評(píng)估手段多樣定量冠脈造影2他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究眾多研究名稱(chēng)治療干預(yù)評(píng)估手段研究時(shí)間對(duì)斑塊影響ASAP阿托伐80mg vs. 辛伐40mgCIMT2年逆轉(zhuǎn)ARBITER阿托伐80mg vs. 普伐40mgCIMT1年逆轉(zhuǎn)GAIN阿托伐平均32.5mg vs. 常規(guī)IVUS1年穩(wěn)定ESTABLISH阿托伐20mg vs. 常規(guī)IVUS6個(gè)月逆轉(zhuǎn)REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS18個(gè)月阻斷進(jìn)展METEOR

2、瑞舒伐他40mg vs. 安慰劑CIMT2年阻斷進(jìn)展ASTEROID瑞舒伐他40mg （自身對(duì)照）IVUS2年逆轉(zhuǎn)面對(duì)多種評(píng)估手段和不同研究結(jié)果，如何撥開(kāi)迷霧，正確理解他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究？ 在某個(gè)高度之上，就沒(méi)有風(fēng)雨云層。 提升高度，沖破迷霧，那里的天空永遠(yuǎn)是碧藍(lán)的。提升高度，沖破迷霧正確評(píng)估斑塊研究，我們需要什么高度？是否RCT？是否有臨床適用性？是否有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？研究的干預(yù)措施影響結(jié)果的可信性有無(wú)對(duì)照；治療分配是否隨機(jī)？隨機(jī)化方法是否正確；兩組基線(xiàn)是否一致(可比性)是否雙盲？是否交待全部研究結(jié)果？隨訪(fǎng)的完整性，有無(wú)干擾和污染？系統(tǒng)綜述/Meta-分析有明確結(jié)論的RCT 如：可信限

3、范圍不包含臨床意義的臨界值未得到明確結(jié)論的RCT如：點(diǎn)估計(jì)值提示有臨床意義，但可信限范圍包含了臨界值隊(duì)列研究病例對(duì)照研究橫斷面研究病例報(bào)告RCT保證了研究的科學(xué)性，對(duì)指導(dǎo)臨床更有價(jià)值證據(jù)的強(qiáng)度等級(jí)同是斑塊評(píng)估研究，REVERSAL vs. ASTEROID：誰(shuí)更有價(jià)值？ P=0.02普伐他汀 40 mg阿托伐他汀 80 mg阿托伐他汀80mg阻斷了斑塊進(jìn)展主要終點(diǎn)：總斑塊體積變化百分比(TAV)-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10自基線(xiàn)變化的百分比 (%)- 0.79%*與基線(xiàn)值相比p0.001瑞舒伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)了斑塊進(jìn)展主要終點(diǎn)：斑塊體積百分比的變化

4、(PAV)JAMA. 2019;291:1071-1080.JAMA. 2019;295(13):1556-1565.與 RCT 的REVERSAL相比，非 RCT 的 ASTEROID 果真能更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊嗎？JAMA. 2019;291:1071-1080.JAMA. 2019;295(13):1556-1565.0.2-0.8IVUS評(píng)估的斑塊體積百分比（PAV）變化同是瑞舒伐他汀40mg，在隨機(jī)對(duì)照的 METEOR 研究中未能逆轉(zhuǎn)斑塊12個(gè)頸動(dòng)脈節(jié)點(diǎn)的CIMT變化（mm）P=0.001JAMA. 2019;297:1344-1353P=0.32斑塊未逆轉(zhuǎn)ASTEROID：非RCT的自身對(duì)

5、照影響了其結(jié)果的可信性ASTEROID研究未設(shè)置對(duì)照組，因此沒(méi)有辦法排除可能的混雜因素斑塊的逆轉(zhuǎn)是由于服用了瑞舒伐他汀、還是其他因素的影響、還是瑞舒伐他汀+其他因素？“隨訪(fǎng)時(shí)間” 也可能影響研究結(jié)果JAMA. 2019;291:1071-1080.JAMA. 2019;295(13):1556-1565.ASTEROID24月REVERSAL18月REVERSAL研究中阿托伐他汀治療18個(gè)月，而ASTEROID研究中瑞舒伐他汀治療24個(gè)月。治療時(shí)間的長(zhǎng)短可能是導(dǎo)致結(jié)果存在差異的重要原因 。正確評(píng)估斑塊研究，我們需要什么高度？是否RCT？是否有臨床適用性？是否有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？是否有臨床適用性

6、結(jié)果能否用于臨床病人研究人群與臨床病人越接近，應(yīng)用結(jié)果的把握就越大治療的利與弊 治療作用； 不良事件； 費(fèi)用阿托伐他?。憾喾N人群、多項(xiàng)研究一致穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊GAINESTABLISHREVERSALASAPARBITERASTEROIDMETEOR并非一致逆轉(zhuǎn)阿托伐他汀瑞舒伐他汀獲得相似療效，瑞舒伐他汀劑量超過(guò)了中國(guó)人群適用范圍研究名稱(chēng)治療干預(yù)ASAP阿托伐80mg vs. 辛伐40mgARBITER阿托伐80mg vs. 普伐40mgGAIN阿托伐平均32.5mg vs. 常規(guī)ESTABLISH阿托伐20mg vs. 常規(guī)REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgMETEOR瑞舒伐他

7、40mg vs. 安慰劑ASTEROID瑞舒伐他40mg （自身對(duì)照）阿托伐他汀有20-80mg劑量范圍的研究證據(jù)，均可適用于臨床。在相似人群中， ASTEROID因不良反應(yīng)中斷治療的比例更高JAMA. 2019;291:1071-1080.JAMA. 2019;295(13):1556-1565.如果兩個(gè)研究能直接比較，考慮到阿托伐他汀組因不良反應(yīng)的中斷治療率明顯低于瑞舒伐他汀組，那么說(shuō)明阿托伐他汀的安全性遠(yuǎn)優(yōu)于瑞舒伐他汀？ASTEROID：瑞舒伐他汀治療組因不良反應(yīng)的中斷治療率為12.2%REVERSAL：阿托伐他汀治療組因不良反應(yīng)的中斷治療率為6.4%正確評(píng)估斑塊研究，我們需要什么高度？

8、是否RCT？是否有臨床適用性？是否有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？斑塊終點(diǎn)是評(píng)估AS風(fēng)險(xiǎn)的重要“替代終點(diǎn)”CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2019;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 2019;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成斑塊形成炎癥/氧化內(nèi)皮功能受損事件單核細(xì)胞斑塊Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal

9、 Medicine. 2019 ;125: 605-613 使用替代指標(biāo)可能潛存誤區(qū)替代終點(diǎn)有時(shí)不能預(yù)測(cè)某種治療干預(yù)的真正臨床療效。使用替代終點(diǎn)失敗的案例：TorcetrapibTorcetrapib使HDL-C顯著51-72%X未能逆轉(zhuǎn)CIMT和IVUS檢測(cè)的冠脈斑塊體積X未降反升25%1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2019;356:1304-16.2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2019;3563. AHA/ACC 2019年會(huì)4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2019;35

10、7:2109-22HDL-CCIMT心血管事件ENHANCE：辛伐他汀加依折麥布使LDL-C顯著降低，但未能影響CIMTKastelein et al, ENHANCE NEJM 2019;358 ;1431-43 0.800.750.700.650.600.0006121824月辛伐他汀 /依折麥布辛伐他汀0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29無(wú)顯著性差異斑塊終點(diǎn)用于臨床研究可提供有價(jià)值的信息，但指導(dǎo)臨床還需慎重對(duì)待Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trial

11、s can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 2019;125:605-613Surrogate End Points in Clinica

12、l Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 2019 ;125: 605-613 雖然以替代終點(diǎn)為評(píng)估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。指導(dǎo)臨床，斑塊終點(diǎn)應(yīng)與臨床終點(diǎn)相結(jié)合影響指南制定及更新的他汀臨床終點(diǎn)研究阿托伐他汀的六項(xiàng)研究影響了指南的更新阿托伐他汀的斑塊研究進(jìn)一步支持了終點(diǎn)研究證據(jù)與普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件與安慰劑相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中與常規(guī)治療相比，降低了非致死性MI和C

13、V終點(diǎn)事件Cannon CP et al. N Engl J Med. 2019;350:1495-1504.Colhoun HM et al. Lancet. 2019;364:685-696.Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2019;44:1772-1779.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2019;352:1425-1435.Nissen SE et al. JAMA. 2019;291:1071-1080.Okazaki S et al. Circulation. 2019;110:1061-106

14、8.與安慰劑相比，降低ACS患者再發(fā)缺血事件，包括卒中與阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件與安慰劑相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中阿托伐他汀組cIMT 顯示逆轉(zhuǎn)，普伐他汀組未逆轉(zhuǎn)阿托伐他汀治療逆轉(zhuǎn)了 cIMT ，而辛伐他汀組病變?nèi)栽谶M(jìn)展阿托伐他汀阻斷了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，普伐他汀組進(jìn)展仍在繼續(xù) (IVUS)與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀治療減少ACS患者的斑塊16 周體積(IVUS)Pedersen TR et al. JAMA. 2019;294:2437-2445.Schartl M et al. Circulation. 2019;104:387-392.Schwartz GG et al. JAMA. 2019;285:1711-1718.Sever PS et al. Lancet. 2019;361:1149-1158.Smilde TJ et al. Lancet. 2019;357:577-581.Taylor AJ et al. Circulation. 2019;106:2055-2060.與辛伐他汀20-40mg相比