從LTPM的角度談耐藥管理ppt課件

1、1從長期病人管理角度談慢乙肝患者的耐藥管理哈醫(yī)大二院 李樹臣2目 錄3HBV進(jìn)入肝細(xì)胞核并整合到人體DNA中，以cccDNA為模板不斷進(jìn)展復(fù)制1cccDNA半衰期長35-70天2)，很難從體內(nèi)徹底去除，是HBV繼續(xù)感染的關(guān)鍵要素乙肝病毒HBV感染人體的特點(diǎn)HBV感染難以完全根除Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:1118-1129William R. Addison et al. J virology 2002;76(12): 6356-63634EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:

2、227-242Lok AS. Antiviral Therapy 2004;9:10131026Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2021; 150:104-112 HBV infection cannot be completely eradicated due to the persistence of cccDNA in the nucleus of infected hepatocytes1Treatment with currently available antiviral agents has very little eff

3、ect on cccDNA. Thus, elimination of the pool of cccDNA ultimately depends on hepatocyte turnover2From the time of initial diagnosis, optimal management of HBV infection requires a lifetime of routine monitoring3因cccDNA繼續(xù)存在于感染的肝細(xì)胞核，HBV感染不能完全根除從確診開場， HBV感染最正確管理要求終身常規(guī)監(jiān)測慢乙肝長期管理的必要性現(xiàn)有抗病毒藥物對cccDNA的效果很小，因此

4、去除cccDNA儲存最終還需依托肝細(xì)胞本身的更新指南中慢乙肝長期治療目的的達(dá)成需求長期管理Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2021;50:136EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿EASL指南和中國新版指南(待定稿)相繼提出將“防止肝病進(jìn)展、“改善生活質(zhì)量，延伸生存時(shí)間作為長期治療目的慢乙肝管理方式也隨著治療目的的長期化和全面化發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)變指南中慢乙肝長期治療目的的達(dá)成需求長期管理慢乙肝患者需求至少2年以上的長

5、期治療慢乙肝長期治療的患者群體HBeAg(+)HBeAg(-)總療程至少2年總療程至少2年半患者都至少需求2年以上的長期治療延伸療程的建議指南建議： 即使到達(dá)停藥規(guī)范，療程延伸可減少復(fù)發(fā)指南建議： 此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜延伸I類證據(jù)尤其需求長期治療、甚至終生治療的患者群體：肝硬化以及合并肝硬化的患者高危人群：如家族史中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿大部分HBeAg陽性患者需長期抗病毒治療HBeAg陽性患者短期抗病毒治療核苷酸類似物 1年干擾素 6個月1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換未達(dá)HBeAg血清轉(zhuǎn)換20%-30%1,270%-80%80%維持應(yīng)對320%反跳3大

6、約80% HBeAg陽性患者需長期治療維持對病毒的抑制僅約20% HBeAg陽性患者可經(jīng)過短期治療實(shí)現(xiàn)較長期病毒抑制EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會 2005版Lau et al. Liver International. 2021,Oct;512-520中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿停藥規(guī)范： HBV DNA低于檢測規(guī)范 ALT復(fù)常 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 上述規(guī)范到達(dá)后穩(wěn)定至少1年經(jīng)過2次間隔6個月的復(fù)查HBeAg陰性患者短期抗病毒治療核苷酸類

7、似物 1年干擾素 6個月1年HBsAg血清轉(zhuǎn)換3%1,2絕大部分患者需長期治療維持對病毒的抑制僅3% HBeAg陰性患者可經(jīng)過短期治療實(shí)現(xiàn)較長期病毒抑制EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會 2005版中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿HBeAg陰性患者更需求長期抗病毒治療停藥規(guī)范： HBV DNA低于檢測規(guī)范 ALT復(fù)常 上述規(guī)范到達(dá)后穩(wěn)定至少1年半經(jīng)過3次間隔6個月的復(fù)查1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.202

8、1;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2021;2:263283. 3. Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2021;50:136. 4. EASL Jury. J Hepatol 2021;50:227242.強(qiáng)效且耐久的病毒抑制耐藥是CHB患者實(shí)現(xiàn)長期管理目的的妨礙長期目的預(yù)防疾病進(jìn)展延伸生存時(shí)間HBV DNA低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg(+)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換ALT復(fù)常肝 臟 組 織 學(xué) 的 改 善提高生活質(zhì)量耐藥中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿最好選用 耐藥發(fā)生

9、率低的核苷酸類似物治療最好選用干擾素或 耐藥發(fā)生率低的核苷酸類似物治療需特別留意需長期抗病毒之治療的患者群體慢乙肝抗病毒耐藥的臨床危害12抗病毒耐藥的臨床危害13耐藥的發(fā)生減少或抵消了藥物治療的效果2耐藥能夠會減少組織學(xué)獲益3發(fā)生耐藥后繼續(xù)用該藥治療，病毒會產(chǎn)生代償性位點(diǎn)置換，使耐藥病毒株復(fù)制才干加強(qiáng)，對后續(xù)藥物敏感性降低或喪失4開場治療前必需慎重思索耐藥的要素治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)察耐藥的發(fā)生1中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531Dienstag JL et al. Gas

10、troenterology 2003;124:105117Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:5-1抗病毒耐藥的臨床危害14野生株 (n = 221)隨機(jī)分組后時(shí)間月0510152025061218243036疾病進(jìn)展的患者比例%撫慰劑 (n = 215)5%21%M204I/V 突變 (n = 209, 49%) 13%耐藥的發(fā)生大大抵消了抗病毒治療的長期獲益Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-

11、7耐藥能夠阻斷組織學(xué)的獲益3年 LAM治療為多數(shù)患者帶來壞死性炎性活動的下降及纖維化的逆轉(zhuǎn)三分之二 (41/63) 的患者于3 年隨訪中出現(xiàn)耐藥*壞死性炎癥評分下降 2 分(治療前 vs. 24 個月 LAM 治療)組織學(xué)改善因 YMDD 突變株的出現(xiàn)而減少Adapted from Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117肝臟組織學(xué)改善因患者出現(xiàn)LAM 耐藥而減少患者比例%1年2年3年20%40%60%80%100%77%77%67%56%45%36%未發(fā)生YMDD變異YMDD變異株1年YMDD變異株2年5年累計(jì)耐藥率80%壞死性炎

12、癥的改善*耐藥導(dǎo)致后續(xù)治療困難1610.1核苷初治患者LAM耐藥患者1048周時(shí)HBV DNA自基線的平均改動 (log10拷貝/ml)p 0.01-4.04-2.39Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:5-148周時(shí)ADV耐藥突變的患者比例* (%)020406080100核苷初治患者LAM耐藥患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V 拉米夫定耐藥后換用阿德福韋酯治療，療效下降，耐藥率添加p 0.01乙肝病毒耐藥對不同類型CHB患者的影響17慢乙肝患者類型耐藥后果普通慢乙肝 炎癥復(fù)燃組織學(xué)進(jìn)展和惡化HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少，甚至逆轉(zhuǎn) AL

13、T異常和HBV DNA升高肝硬化因治療失敗造成的肝炎嚴(yán)重惡化因?yàn)長AM耐藥株的持續(xù)感染造成肝炎復(fù)燃增加失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加肝移植移植失敗和死亡Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.乙肝病毒耐藥的本錢18耐藥添加額外醫(yī)療本錢19$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰國臺灣中國大陸南韓每位患者的年本錢 (USD)耐藥發(fā)現(xiàn)后首年內(nèi)的直接醫(yī)療本錢，主要包括門診與住院效力，照實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及耗費(fèi)品的運(yùn)用等 (不計(jì)算藥物本錢)Cheng J, et al. Hepatol Int 2021;

14、2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2021. 發(fā)生耐藥后第1年的直接醫(yī)療本錢耐藥后續(xù)治療導(dǎo)致本錢效益比下降205年用藥總成本（USD）5年DNA降至不可測的概率每1例HBV-DNA降至不可測花費(fèi)成本(USD)LMV/ADV13794 67%20500ADV/LMV1358053%25600ETV1368695%14400LVD/ADV：先運(yùn)用LVD拉米夫定治療，耐藥后加用ADV阿德福韋酯ADV/LVD：先運(yùn)用ADV阿德福韋酯治療，耐藥后加用LVD拉米夫定ETV：恩替卡韋單藥治療Dan YY,

15、 et al. Hepatology International 2021;2:284-295乙肝病毒耐藥對公共衛(wèi)生的影響21乙肝病毒DNA聚合酶基因-乙肝外表抗原基因重疊22Locarnini S Clin Liver Dis 2021;14:439-459HBV基因組中，P區(qū)聚合酶與S區(qū)外表抗原重疊，因此P區(qū)核苷酸的變異可以影響S區(qū)外表抗原的蛋白表達(dá)Kamili S. et al. Hepatology 2021；49:1483-1491Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2021;15:451-461選擇性HBsAg突變的產(chǎn)生各種核苷酸類似物的選

16、擇性 HBsAg突變位點(diǎn)P區(qū)聚合酶區(qū)突變與免疫逃逸24Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2021;15:451-461公共衛(wèi)生面臨挑戰(zhàn)ADASMs：抗病毒藥物相關(guān)的S基因突變，導(dǎo)致HBsAg抗原性的改動ADAPVEMs：抗病毒藥物相關(guān)潛在疫苗逃逸突變。核苷類似物耐藥，可導(dǎo)致HBsAg決議簇發(fā)生變異，使現(xiàn)行乙肝疫苗失去維護(hù)才干耐藥病毒株的傳播：拉米夫定耐藥乙肝病毒株傳播的能夠，從而改動慢乙肝的自然史，給慢乙肝防治任務(wù)呵斥困難25ADAPVEM: 抗病毒藥物相關(guān)潛在疫苗逃逸突變ADAPVEMs的公共安康意義26ADAPVEMs可感染初治抗乙肝s-個體AD

17、APVEMs可感染乙肝疫苗免疫接種抗乙肝s+個體Clements, J. et al 2021. Bull WHO;88:1-80耐藥病毒可避開疫苗維護(hù)預(yù)防耐藥很重要核苷酸類似物治療的慢性乙肝病毒個體選擇ADAPVEMs慢乙肝耐藥管理27耐藥管理戰(zhàn)略28耐藥的有效管理是更耐久病毒抑制和提高長期慢乙肝患者療效的關(guān)鍵預(yù)防耐藥初始選擇強(qiáng)效病毒抑制+低耐藥藥物預(yù)測耐藥 高基因屏障藥物挽救治療耐藥發(fā)生后調(diào)整治療方案Roadmap概念？耐藥管理戰(zhàn)略2930挽救治療耐藥發(fā)生后調(diào)整治療方案?挽救治療原那么早期進(jìn)展耐藥監(jiān)測，針對病毒抑制不充分的患者及時(shí)調(diào)整治療方案，早期開場行挽救治療 病毒學(xué)突破是耐藥的首要跡象

18、，應(yīng)該在僅有病毒學(xué)突破時(shí)就行挽救治療，而不是在曾經(jīng)發(fā)生生化學(xué)突破時(shí)再思索行挽救治療經(jīng)過病毒監(jiān)測早期診斷耐藥及時(shí)進(jìn)展挽救治療是耐藥管理的重要環(huán)節(jié)31現(xiàn)有核苷酸類似物耐藥后挽救治療方案藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥加用阿德福韋或替諾福韋停用拉米夫定，換用Truvada阿德福韋耐藥加用拉米夫定停用阿德福韋，換用Truvada換用或加用恩替卡韋替比夫定耐藥+加阿德福韋或者替諾福韋停用替比夫定，換用Truvada恩替卡韋耐藥換用替諾福韋或Truvada32AASLD PRACTICE GUIDELINES Hepatology 2021;50(3):1-36 Truvada=恩曲他濱200mg+替諾福

19、韋300mg 對病毒抑制的繼續(xù)性未知，尤其在預(yù)存拉米夫定耐藥的患者中 在合并HIV感染患者；缺乏非HIV感染患者的體內(nèi)數(shù)據(jù)挽救治療的局限33耐藥的發(fā)生導(dǎo)致后續(xù)藥物的抗病毒才干減弱，耐藥率添加，使挽救治療非常困難單藥序貫的挽救治療方案容易導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生，最后墮入無藥可治的姿態(tài)預(yù)測耐藥 Roadmap概念開場治療104 copies/mL應(yīng)對不佳300-104 copies/mL部分應(yīng)對 12周:評價(jià)早期無應(yīng)對24周:早期預(yù)測療效線路圖預(yù)測耐藥的概念Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.預(yù)測耐藥的局限36HBV D

20、NA檢測下限不是指南所用的300copies/ml, 而是500或1000copies/mlRoadmap運(yùn)用于高耐藥率的藥物不能完全防止耐藥Roadmap僅對治療1到2年的療效預(yù)測，忽略乙肝的長期抗病毒治 療戰(zhàn)略，缺乏長期循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)運(yùn)用Roadmap必需進(jìn)展多次定期的PCR檢測并產(chǎn)生相關(guān)費(fèi)用。線路圖沒有躲避高耐藥藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)37治療24周時(shí)血清 HBV DNA 程度HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例%425293021220609244145565056010

21、2030405060704 4替比夫定拉米夫定 LdT和LVD治療24周HBV DNA 1000copies/ml的患者兩年耐藥發(fā)生率高 Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. 38*平均隨訪: 29.6個月6個月內(nèi)血清HBV DNA 程度(cp/mL)隨訪中拉米夫定耐藥* (%)0204060801008%13%32%64% 200(n = 12) 3 log10(n = 23) 4 log10(n = 118)拉米夫定24周HBV DNA 程度 1000copies/ml 后續(xù)耐藥依然顯著Yuen MF,

22、 et al. Hepatology. 2001;34:785-791.3948周時(shí)HBV DNA程度n = 124 HBeAg 陰性病人基因型耐藥率% 阿德福韋192周時(shí)的耐藥率6%49%020406080100 3 logHadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.ADV治療48周HBV DNA 程度 1000copies/ml 后續(xù)耐藥依然顯著預(yù)防耐藥初始選擇強(qiáng)效病毒抑制+低耐藥藥物高基因屏障藥物預(yù)防耐藥戰(zhàn)略的原那么41運(yùn)用最強(qiáng)抗病毒療效的藥物選擇耐藥基因屏障高的藥物提高病人的依從性預(yù)防耐藥戰(zhàn)略有助于實(shí)現(xiàn)CHB治療

23、目的42強(qiáng)效的病毒抑制低耐藥+防止病情進(jìn)展降低病毒載量至不可測程度維持極低的耐藥發(fā)生雙重維護(hù)CHB最終治療目的13長期耐久的病毒抑制CHB首要治療目的1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2021;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2021;6:268274.耐藥管理重在預(yù)防EASL. J Hepatology 2021;50:227242.*除了一些LAM的研討，其它研討運(yùn)用了基于PCR的檢測 (LLD 50 IU/mL)非頭對頭研討; 不同的患者人群和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)HBeAg陰性 73 51908891100806040200LAMADVETVLdTTDF各種核苷酸類藥物治療一年的抗病毒療效比較HBeAg陽性HBV DNA 不可測*的患者比例(%) 100806040200LAMADVETVLdTTDF39 21676074博路定耐藥發(fā)生率極低44LVD1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3