呼出氣一氧化氮在哮喘管理中的應用(共9頁)

1、呼出氣一氧化氮在哮喘(xiochun)管理中的應用2015-02-04 14:23 來源(liyun)： HYPERLINK 丁香(dngxing)園 作者：jennifer_jjy 字體大小 - | + 有越來越多的證據(jù)說明，哮喘是一種復雜的異質(zhì)性疾病，有必要尋找一種有效的工具/檢測方法來明確哮喘的各種表型，使所有的哮喘患者都獲得最佳的治療。目前研究指出，呼出氣一氧化氮（FeNO）是一種新型、無創(chuàng)、方便檢測的生物標志物，主要與過敏性炎癥相關能有效預測哮喘的發(fā)生發(fā)展及急性加重，能明確哮喘表型，有助于哮喘的診斷和治療，評估激素治療的療效。因此，F(xiàn)eNO正成為醫(yī)療工作者治療哮喘的一種理想工具。意大

2、利都靈大學臨床和生物科學系Ricciardolo醫(yī)學博士等最近發(fā)表綜述，詳細介紹了FeNO在哮喘管理中的應用。文章發(fā)表在最近出版的Allergy Asthma Proc上。FeNO和兒童哮喘表型兒童哮喘主要有3種表型：1）一過性早發(fā)哮喘，3歲內(nèi)起病，往往表現(xiàn)為哮喘伴至少一個下呼吸道病變，有自限性，大多數(shù)患兒至6歲時已無哮喘癥狀；2）非過敏性哮喘，3歲內(nèi)起病，表現(xiàn)為呼吸道感染伴哮喘，6歲時仍有哮喘癥狀；3）過敏性持續(xù)性哮喘，超過半數(shù)患兒3歲內(nèi)起病，表現(xiàn)為過敏伴哮喘，6歲時仍有哮喘和過敏表現(xiàn)。最近研究指出，F(xiàn)eNO能預測兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展情況（圖1）。對反復上呼吸道感染的嬰兒，高FeNO水平往往提

3、示患兒母親有哮喘病史以及患兒氣道高反應性（BHR）的增強。這一研究結(jié)果說明FeNO可在這些患兒的臨床實踐中發(fā)揮重要的作用。圖1：不同(b tn)表型哮喘中FeNO水平。 FeNO 26ppb； FeNO 15ppb。一個針對學齡前兒童的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相比未進展為哮喘的兒童，遲發(fā)性哮喘兒童（學齡期起?。W齡前FeNO水平較高；這說明(shumng)嬰兒時期FeNO水平的升高往往提示學齡期哮喘風險的增加。Bastain等針對無哮喘(xiochun)兒童的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平是新發(fā)哮喘的一個重要危險因素。處于臨床緩解期的青少年過敏性哮喘患者，其支氣管嗜酸性粒細胞計數(shù)的升高程度和FeNO水平呈正相

4、關，這說明FeNO水平與亞臨床氣道炎癥相關、與哮喘復發(fā)風險相關。近期兩項針對FeNO水平與哮喘兒童（高FeNO水平）表型的關系的研究發(fā)現(xiàn)，過敏兒童和不過敏兒童哮喘表型的病理生理機制并不相同。存在過敏和氣道高反應性的持續(xù)性和遲發(fā)性哮喘兒童，其FeNO水平較高。這些結(jié)果均說明，相比肺功能，F(xiàn)eNO能更好的反映學齡前哮喘兒童的表型。此外(cwi)，F(xiàn)eNO水平還與過敏性哮喘患兒肺部病變情況密切相關。FeNO和成人(chng rn)哮喘表型目前已通過數(shù)種不同的方法來對成人哮喘進行分型，包括：臨床(ln chun)特征（如：起病年齡）、哮喘誘發(fā)因素（如：阿司匹林）和疾病的病理生理特征（如：嗜酸性粒細胞炎

5、癥）。美國心肺和血液重癥哮喘研究項目最近提出了5種哮喘表型，包括：早發(fā)輕度過敏性哮喘、早發(fā)輕中度過敏性哮喘、遲發(fā)輕中度過敏性哮喘、遲發(fā)非過敏性哮喘、重癥過敏性哮喘和重癥哮喘伴氣流受限。有研究根據(jù)FeNO水平高低將成人哮喘分為：高FeNO水平哮喘（如：早發(fā)過敏性哮喘）和低FeNO水平哮喘（如：肥胖非過敏性哮喘和成人起病哮喘）（圖1）。對于遲發(fā)性哮喘患者，肥胖程度與L-精氨酸/非對稱性二甲基精氨酸比值下降相關；這解釋了為什么在肥胖的遲發(fā)性哮喘患者中，L-精氨酸/非對稱性二甲基精氨酸比值較低，F(xiàn)eNO水平與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）呈負相關。這些患者往往呼吸系統(tǒng)癥狀較多，過敏性炎癥相對較少，哮喘相關生活

6、質(zhì)量下降，肺容積下降。上述結(jié)果均提示，肥胖和低FeNO水平是導致哮喘癥狀惡化的相關因素。到目前為止，尚無研究能夠證實FeNO水平和哮喘嚴重程度的相關性。但是嗜酸性粒細胞升高的難治性重癥哮喘患者，其FeNO水平往往較高。相比輕癥哮喘患者，重癥哮喘患者FeNO水平較低、中性粒細胞炎癥水平下降。哮喘患者花生四烯酸代謝和一氧化氮（NO）合成之間存在著復雜的相互關系。阿司匹林哮喘患者吸入賴氨酸阿司匹林（L-ASA）后，F(xiàn)eNO水平顯著上升；但對照組和阿司匹林耐受哮喘患者FeNO水平則無改變。L-ASA吸入后，阿司匹林哮喘患者痰嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯上升，痰嗜酸性粒細胞計數(shù)增多和FeNO水平升高存在顯著相關

7、性。因此，對于阿司匹林哮喘患者，F(xiàn)eNO水平可作為ASA暴露嗜酸性氣道炎癥標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，在成人起病重癥哮喘（大多數(shù)是非過敏性的，66%）患者中，高FeNO水平與痰嗜酸性粒細胞計數(shù)以及哮喘的嚴重程度相關。這一結(jié)果說明成人起病重癥哮喘往往是非過敏性的，往往合并FeNO水平升高相關的持續(xù)性嗜酸性氣道炎癥（圖1）。相比健康對照和輕中度哮喘患者，重癥哮喘患者誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）表達水平升高，上皮細胞iNOS mRNA/精氨酸 mRNA指數(shù)較高（通過支氣管刷?。τ谥匕Y哮喘患者，支氣管上皮細胞iNOS mRNA/蛋白表達與FeNO水平呈正相關。數(shù)個哮喘研究指出，高FeNO水平哮喘患者氣

8、道反應性較高、痰嗜酸性粒細胞計數(shù)較多、往往有過敏性疾病和過度通氣；但這些患者對癥狀的感知(gnzh)會出現(xiàn)下降。當重癥哮喘患者合并高水平FeNO時，往往提示這些患者存在嚴重氣流受限和過度通氣，需急診治療。這些研究結(jié)果均說明，F(xiàn)eNO能有效的對哮喘(xiochun)嚴重程度進行分類，可迅速發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者中最危重的亞型。FeNO主要產(chǎn)生于傳導(chundo)氣道，少部分直接來自肺泡。50mL/s的FeNO主要反映了大氣道NO流速，但是僅通過單一恒定呼出流速并不能區(qū)分NO是來自大氣道還是小氣道/肺泡。為了明確FeNO中不同來源NO的情況，有研究建立了一個肺模型進行評估（分隔為兩部分，包括肺泡和支氣

9、管）。研究發(fā)現(xiàn)，氣道的各種生理和解剖因素會影響氣道壁NO的彌散功能，最主要的就是氣道重塑。肺泡NO濃度（CalvNO）反映了小氣道炎癥程度。如果吸入激素治療（ICS）患者CalvNO較高，這往往說明這些患者使用的ICS未能達到遠端氣道。最近一個研究發(fā)現(xiàn)，對于穩(wěn)定型哮喘患者，CalvNO與用力呼氣流量呈負相關。這說明，相比FeNO，CalvNO能更特異的反映穩(wěn)定型哮喘患者外周氣道阻塞程度及外周氣道/肺泡炎癥情況。對于輕度未治療哮喘患者，哮喘控制研究發(fā)現(xiàn)，肺泡來源FeNO水平與哮喘控制不佳密切相關；研究也發(fā)現(xiàn)，即使在最輕癥的哮喘患者中，也存在外周氣道異常。FeNO和哮喘診斷由于疾病異質(zhì)性的存在，哮

10、喘診斷的確立應綜合考慮多方面的因素，僅通過一個哮喘診斷試驗很難對哮喘進行明確診斷。最新的美國胸科協(xié)會（ATS）指南強調(diào)了FeNO在嗜酸性粒細胞哮喘診斷中的價值。ATS指南建議使用FeNO的臨界值，而不是預測性公式，來進行鑒別診斷。FeNO能有效對哮喘進行鑒別診斷。對于病因不明的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，相比肺功能，F(xiàn)eNO能更準確的診斷哮喘。FeNO聯(lián)合肺功能和BHR來診斷哮喘，其特異性和準確性可分別達到94%和93%。FeNO（臨界值 25ppb）能有效診斷嗜酸性粒細胞哮喘。對于哮喘樣癥狀患者，F(xiàn)eNO水平的升高往往提示哮喘的存在。但是，使用FeNO進行哮喘診斷也存在不少問題，這主要是由于部分表型哮

11、喘存在氣道炎癥異質(zhì)性，且這種異質(zhì)性和FeNO水平的升高無明顯關聯(lián)（如：中性粒細胞氣道炎癥）。對于已使用吸入或口服激素治療的患者，F(xiàn)eNO可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。但是這也說明FeNO能有效反映哮喘患者激素治療的療效。無哮喘但FeNO 50ppb的成人(chng rn)患者（兒童 35ppb），往往提示存在明顯的嗜酸性粒細胞氣道炎癥，ICS治療療效好（圖2）。無哮喘但FeNO 25ppb的成人患者（兒童 50ppb（兒童 35ppb），往往(wngwng)提示：ICS劑量不足、暴露于高過敏原中或者存在急性加重風險。明確診斷哮喘患者，F(xiàn)eNO 25ppb（兒童 50ppb（兒童 35ppb），提示IC

12、S減量會導致哮喘復發(fā)。明確診斷的無癥狀哮喘患者，若FeNO 25ppb（兒童 46ppb，可以診斷為哮喘。另一個研究也發(fā)現(xiàn)，當FeNO 31ppb時，可以診斷為哮喘（陽性預測值82%）；如果FeNO 300%預測值時，往往提示這些患者過度使用了哮喘急救藥物，需要在近一年內(nèi)使用口服激素治療。FeNO和哮喘治療只有通過對哮喘炎癥狀況的精確評估和監(jiān)測才能達到哮喘的優(yōu)化管理和治療。哮喘癥狀（如：喘息和呼吸困難）往往是非特異性的，并不能完全反映哮喘患者內(nèi)部的炎癥過程。相比肺功能、支氣管擴張試驗或BHR ，F(xiàn)eNO能更有效的預測激素治療的反應。對于穩(wěn)定期哮喘患者，F(xiàn)eNO和痰嗜酸性粒細胞計數(shù)都可以準確反映

13、口服激素治療的療效。一個針對疑似哮喘患者的研究顯示，當基礎FeNO47ppb時，提示這些患者通過激素治療可以改善肺功能。針對非過敏性哮喘患者的研究顯示，當FeNO 33ppb時，提示這些患者使用ICS治療可以改善癥狀。根據(jù)FeNO水平來調(diào)整ICS治療的隨機研究得到了相反的結(jié)論，哮喘控制情況并未因使用FeNO監(jiān)測而得到改善。但是有研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)FeNO水平給予ICS減量后，哮喘癥狀仍能得到有效控制。這個研究首次證實，F(xiàn)eNO可以用于指導哮喘治療。最近一個針對使用根據(jù)FeNO來進行哮喘治療的meta分析顯示：雖然根據(jù)FeNO水平來進行哮喘治療后未能達到統(tǒng)計學意義上的哮喘加重次數(shù)的減少，但是對于成人

14、患者，使用FeNO來指導哮喘治療后，可以使每日ICS劑量降低。難治性哮喘兒童對ICS治療效果(xiogu)不佳。這些患兒FeNO水平往往較低。研究發(fā)現(xiàn)，給予難治性哮喘兒童最大劑量吸入氟替卡松治療一個月 + 口服激素治療一個月后，哮喘癥狀控制仍不理想。有研究發(fā)現(xiàn)，基線FeNO水平是預測治療療效的一個相關標志物：FeNO水平 30ppb提示哮喘癥狀控制理想(lxing)，其敏感性是87%、特異性是91%。一個多變量分析也顯示，F(xiàn)eNO與哮喘控制程度獨立相關。最近的meta分析評估了FeNO在小兒哮喘管理中的臨床價值。研究結(jié)果顯示，根據(jù)FeNO水平來調(diào)整兒童ICS劑量并不推薦在臨床實踐中應用，因為這

15、往往會導致兒童ICS過度應用風險(fngxin)的增加，但不伴明顯臨床轉(zhuǎn)歸的改善。另一個針對中重度哮喘兒童的研究顯示，根據(jù)FeNO水平進行哮喘治療患者ICS應用劑量與標準哮喘治療方案基本相同，因此根據(jù)FeNO水平進行哮喘治療有一個良好的風險/獲益比。此外研究發(fā)現(xiàn)，基于FeNO的哮喘治療策略可以顯著減少急性發(fā)作次數(shù)，這說明基于FeNO的哮喘治療優(yōu)于單用臨床參數(shù)治療。一項為期12個月、針對輕中度哮喘患者的研究顯示，隨著FeNO水平和痰嗜酸性粒細胞計數(shù)的下降，ICS的劑量也逐步減量，而呼吸道癥狀評分則不斷改善；這說明對于成年穩(wěn)定期哮喘患者，基于FeNO水平和痰嗜酸性粒細胞計數(shù)來調(diào)整抗炎治療，可獲得一

16、個良好的長期臨床控制。Powell等研究顯示，F(xiàn)eNO更適用于特定哮喘人群。Powell等研究中評估了203名懷孕的哮喘女性，部分哮喘患者入組時未接受ICS治療。有哮喘癥狀伴低水平FeNO水平（29ppb）的受試者接受了大劑量ICS（劑量逐漸增加）。研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組（根據(jù)臨床癥狀調(diào)整藥物應用），F(xiàn)eNO組（根據(jù)FeNO水平調(diào)整藥物應用）受試者哮喘急性加重次數(shù)顯著下降，從0.62次/人下降至0.29次/人。相比對照組，F(xiàn)eNO組使用ICS治療的患者人數(shù)更多（FeNO組：77%，對照組：46%）。但是FeNO組平均ICS使用劑量明顯低于對照組，這提示FeNO應選擇性應用于特定哮喘人群。數(shù)個針對

17、成人和兒童高FeNO水平過敏性重癥哮喘研究發(fā)現(xiàn)，使用奧馬佐單抗后，患者的FeNO水平出現(xiàn)下降；這提示FeNO水平可以有效預測抗IgE抗體治療的療效。Calhoun等將將成人輕中度哮喘患者按治療方式的不同隨機分為3組：根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗治療、根據(jù)生物標志物水平（使用FeNO）治療以及根據(jù)患者呼吸道癥狀進行治療。研究發(fā)現(xiàn)，3組療效間無顯著差異。這個研究未能發(fā)現(xiàn)哮喘控制良好患者之間各種治療方式的差異，而這個研究的結(jié)果也不能推廣應用于哮喘控制不佳的患者中。目前FeNO并不常規(guī)推薦應用于哮喘管理中。但是有學者評估了最近發(fā)表的基于FeNO水平的哮喘治療研究，得出結(jié)論：研究方法的不同可能導致研究結(jié)果的不一致，甚至

18、導致錯誤(cuw)研究結(jié)果的出現(xiàn)。為了最大程度的利用FeNO以達到最優(yōu)化哮喘治療，有必要設計新的有充分效力的研究。結(jié)論(jiln)FeNO是一種便于監(jiān)測的無創(chuàng)性生物標志物，有助于發(fā)現(xiàn)和明確哮喘(xiochun)患者氣道過敏性/嗜酸性炎癥。最近的數(shù)個研究都證實FeNO聯(lián)合其他常規(guī)檢查可以提高診斷的準確性、制定更合理的治療方案。FeNO檢查的主要缺點是價格比較昂貴，這限制了其推廣。數(shù)個非疾病相關因素，如：鼻炎、肥胖和吸煙，都會影響FeNO結(jié)果，在解讀FeNO結(jié)果時應該加以考慮。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，有多種表型。使用一種生物標志物很難對哮喘進行明確診斷、分型和治療。目前，F(xiàn)eNO是明確激素敏感性氣道炎癥的最佳無創(chuàng)生物標志物。而且FeNO水平往往與哮喘的各個方面相關，包括哮喘進展的風險、不同種類重癥哮喘的表型、預測生物治療的療效、哮喘的診斷以及對于特定哮喘患者哮喘治療