病例分析——卡馬西平致剝脫性皮炎1例(共6頁)

1、卡馬西平致剝脫(bo tu)性皮炎*衛(wèi)生部臨床藥師(yo sh)培訓(xùn)學(xué)員 *一、病史(bn sh)摘要患者*，女，*歲，主因“上腹不適，嘔吐，納差，乏力6天”于2011年3月25日入住消化內(nèi)科治療?；颊吣贻p女性，起病急，病程短，患者于2011年3月19日院外行“刮宮”術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)上腹不適，惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無咖啡色液體，無嘔血，納差、乏力。既往史：患者否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史，有癲癇病史，但否認(rèn)院外服藥治療。查體：體溫38.7，脈搏86 次/分，呼吸20次/分，血壓118/64mmHg, 發(fā)育正常，神志清楚，精神差，查體不配合，顏面腫脹、充血，

2、全身皮膚干燥浮腫，雙肺呼吸音粗，心界不大，心律齊，腹軟，無壓痛，腸鳴正常，移濁陰性。輔查（3月25日）：（1）血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)：21.31 109 /L ，中性粒數(shù)6.93109 /L，中性粒細(xì)胞率 0.325，淋巴細(xì)胞率0.427 ，（2）生化常規(guī)：谷草轉(zhuǎn)氨酶174u/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶155 u/l，總膽紅素63.1 umol/L，直接膽紅素55.4 umol/L，血糖5.2 mmol/L，腎功能正常（3）B超：肝大、脾大、腹腔淋巴結(jié)長大。入院診斷為：1、腹腔感染 2、敗血癥？ 3、肝功異常。治療：“頭孢哌酮/他唑巴坦ivgtt 2.0g Bid、奧硝唑 1.0g ivgtt Bid”抗感染治

3、療、“還原型谷胱甘肽 2.0g ivgtt Qd護肝治療，補鉀、補液、等對癥、支持治療。3月26日患者出現(xiàn)高熱，全身現(xiàn)紅色皮疹，面部及全身腫脹加劇。其后治療期間患者一直出現(xiàn)不規(guī)則高熱，體溫：3月25日 36.7、3月26日 40 、3月27日 39.2、 3月28日 39.0 、3月29日 39.5。于3月29日患者全身皮疹加劇，脫屑，呈魚鱗樣改變，逐考慮由藥物引起的“剝脫性皮炎”。3月29日停用“頭孢哌酮/他唑巴坦 2.0g ivgtt Bid、奧硝唑 1.0g ivgtt Bid”，換用“去甲萬古霉素 0.4g ivgtt Q8h”抗感染治療， “甲基強的松龍 80 mg ivgtt Qd

4、 ”，口服“酮替芬片 1mg Bid 氯雷他定片 10mg Qd”抗過敏治療，繼續(xù)護肝，補鉀、補液、等對癥、支持治療。輔查（3月31日）：（1）血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù) 12.23 109 /L 、中性(zhngxng)粒數(shù)3.22109 /L、中性(zhngxng)粒細(xì)胞率 0.263、淋巴細(xì)胞數(shù)6.16109 /L、血小板數(shù) 40 109 /L；（2）生化常規(guī)(chnggu)：谷草轉(zhuǎn)氨酶387u/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶237 u/l，總膽紅素149.7umol/L，直接膽紅素138.1 umol/L，血糖26.2 mmol/L ，腎功能正常；（3）真菌培養(yǎng)：無真菌生長 ；（4）血細(xì)菌培養(yǎng)：無細(xì)菌培養(yǎng)。4月

5、1日，患者仍全身腫脹，脫屑減少，全身皮膚嚴(yán)重黃染，伴高熱，口腔粘膜出現(xiàn)損傷出血。詳細(xì)追問，患者述于2011年3月1日于院外診斷為“癲癇”,給予“卡馬西平片0.1gtid”治療， 逐考慮卡馬西平所致的“剝脫性皮炎、藥物性肝損害、重癥肝炎”。立即停用卡馬西平，改用丙戊酸鈉片。繼續(xù)抗過敏治療、加強皮膚護理、營養(yǎng)支持等治療，目前患者剝脫性皮炎好轉(zhuǎn)。輔查（4月4日）：甲、乙、丙、丁、戊抗體檢查：均為陰性，排除肝炎。輔查（4月5日）：（1）血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)：11.98 109 /L 、中性粒數(shù)1.32109 /L、淋巴細(xì)胞數(shù)9.68109 /L、血小板數(shù) 54 109 /L，（2）生化常規(guī)：谷草轉(zhuǎn)氨酶11

6、4u/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶258 u/l，總膽紅素373.9umol/L，直接膽紅素322.0 umol/L，腎功能正常。4月6日，患者全身腫脹有所消退，但仍高熱，口腔粘膜有損傷出血，嘴唇、眼角潰爛，并伴有濃性分泌物。有并發(fā)嚴(yán)重進行性肝損害，嚴(yán)重黃疸及肝壞死，水電解質(zhì)紊亂。經(jīng)過大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，患者過敏癥狀有所好轉(zhuǎn)，目前主要加強皮膚護理，預(yù)防感染，繼續(xù)抗過敏治療，營養(yǎng)支持等治療，及護肝，補液等對癥治療。4月10日，患者腫脹逐漸消退，皮疹轉(zhuǎn)暗，體溫下降，皮膚及粘膜滲出液減少，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)入下級醫(yī)院進一步后期治療。二、討論與分析： 卡馬西平 carbamazepine, CBZ 又名酰胺咪

7、嗪，為一種電壓依賴性鈉通道阻滯劑 ,可封閉鈉離子通道 ,延長動作電位興奮期 ,使神經(jīng)元的再點燃率降低 ,抑制丘腦腹前核至額葉的神經(jīng)沖動的傳導(dǎo),其化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥近似1 ,多作為治療癲癇的首選藥物 ,同時對治療神經(jīng)痛也有較好的療效，臨床應(yīng)用廣泛。其不良反應(yīng)較多，較常見的不良反應(yīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng), 表現(xiàn)為視力模糊, 復(fù)試, 眼球震顫, 因刺激抗利尿激素分泌, 引起水潴留和低鈉血癥(或水中毒)發(fā)生率約10%15%。較少見的不良反應(yīng)有變態(tài)反應(yīng), Stevens Johnso綜合征或中毒性表皮壞死溶解癥, 皮疹、蕁麻疹、瘙癢、兒童行為障礙、嚴(yán)重腹瀉、紅斑狼瘡樣綜合征(蕁麻疹、瘙癢、皮疹、發(fā)熱

8、、咽喉痛、骨或關(guān)節(jié)痛、乏力)等2。其過敏反應(yīng)還能引起頭暈，乏力，共濟失調(diào)，惡心，嘔吐，白細(xì)胞及血小板減少，再生障礙性貧血，皮疹，藥熱，嗜酸性粒細(xì)胞增多，周身性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，低鈉血癥，中毒性肝炎。周身性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、肺浸潤及捻發(fā)音。 雖然(surn)卡馬西平引起(ynq)的全身性過敏反應(yīng)較罕見（發(fā)病率為1/10001/10000），且無性別(xngbi)、年齡等差異3。但是其對人體的損傷極大,特別是重癥藥疹病死率較高，約25% 的中毒性表皮壞死松解癥和 Stevens2Johnson綜合征是由卡馬西平誘導(dǎo)產(chǎn)生, 其死亡率高達 30%以上4，值得臨床引起高度重視。卡馬西平、苯妥英鈉及苯巴比

9、妥所致藥疹統(tǒng)稱為抗癲癇藥物超敏反應(yīng)綜合征（AHS），是一種特異性反應(yīng)，屬于遲發(fā)性全身性過敏反應(yīng)，潛伏期 240天，平均為 13天，據(jù)統(tǒng)計90%以上的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)發(fā)生在服藥后的前2個月，數(shù)據(jù)顯示在一般人群中，服用卡馬西平的前2個月重型藥疹的發(fā)生風(fēng)險在 1/ 1000 10 / 10005。臨床上開始多表現(xiàn)為發(fā)熱或皮疹，皮疹分布廣泛 ,為全身性的皮膚黏膜受累，其后12天內(nèi)皮疹逐漸增多，若未得到及時處理，損害會進一步擴大，出現(xiàn)黏膜及內(nèi)臟損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡?？R西平藥疹的發(fā)生機制尚不十分清楚, 目前普遍認(rèn)為與個體對卡馬西平的代謝異常有關(guān)?？R西平進入體內(nèi)后主要通過肝臟 CYP3A4 酶進行代謝,產(chǎn)

10、生活性代謝產(chǎn)物：10, 112環(huán)氧化卡馬西平,如果某些個體內(nèi) CYP3A4 酶活性增強,將使 10, 112環(huán)氧化卡馬西平產(chǎn)生過多造成其濃度過高,從而與體內(nèi)的大分子物質(zhì)結(jié)合成為免疫原,激活一系列的變態(tài)反應(yīng),出現(xiàn)藥疹6?；仡櫺苑治?fnx)，本例患者為青年(qngnin)女性，起病急，病程短，在服用(f yn)卡馬西平1個月作用發(fā)病，出現(xiàn)高熱、高血象，輕微皮疹，隨2天內(nèi)皮疹加重彌散全身，并出現(xiàn)出現(xiàn)黏膜及內(nèi)臟損害。其臨床表現(xiàn)與卡馬西平所致嚴(yán)重藥疹相符，為一例典型的卡馬西平所致“剝脫性皮炎”。針對本案例的患病及診治過程：卡馬西平所致重癥藥疹，潛伏期長、起病急、病情重、進展迅速、累及全身多臟器，都給診

11、治帶來巨大困難。本案例中由于患者不配合醫(yī)師的問診及查體，隱瞞其“癲癇”史及服藥史，加其“刮宮”術(shù)史及“上腹不適，嘔吐，納差，乏力”的初期表現(xiàn)，導(dǎo)致入院時的誤診，延誤救治，是其后面病情急劇加重的重要原因。在前期的救治中，基于患者“刮宮”術(shù)史及其高熱、高血象給予了抗感染治療，在治療過程中患者病情惡化，高熱、高血象，全身皮疹加劇，脫屑，呈魚鱗樣改變，口腔粘膜有損傷出血，嘴唇、眼角潰爛，并誘發(fā)肝損害，逐轉(zhuǎn)入皮膚科確診并抗過敏治療。本案例中患者主要臨床表現(xiàn)為：前期上腹不適、惡心、嘔吐、顏面腫脹、全身皮膚干燥浮腫，高熱，白細(xì)胞增高 （21.31 109 /L），嗜酸性粒細(xì)胞增多，肝大、脾大、腹腔淋巴結(jié)長大

12、，后期迅速發(fā)展為全身皮疹，脫屑，呈魚鱗樣改變，口腔粘膜損傷出血，嘴唇、眼角潰爛，全身皮膚嚴(yán)重黃染，肝臟進行性損害、中毒性肝炎，水電解質(zhì)紊亂?？R西平所致的不良反應(yīng)重在預(yù)防：用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，從低劑量開始服用 , 緩慢增加劑量 ,盡量避免多藥合用 ,做好用藥前宜教，告訴患者出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱等癥狀時應(yīng)立即停藥并及時與醫(yī)師聯(lián)系，需要長期服藥的患者應(yīng)定期回醫(yī)院復(fù)診檢查皮膚、粘膜情況，必要時定期檢查肝腎功能，CBZ主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物 10, 11 -二羥基卡馬西平與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排出，易引起肝、腎損害。救治：CBZ所致藥疹治療的關(guān)鍵在于早診斷并及時停用致敏藥物，同時進行

13、綜合治療。由于CBZ所致重癥藥疹比較罕見，潛伏期長，且前期表現(xiàn)多樣，給病情的診斷造成很大的困難，容易造成誤診，如本例患者就以消化系統(tǒng)疾病癥狀被收治消化內(nèi)科。因此要詳細(xì)詢問患者現(xiàn)病史及用藥史，并應(yīng)盡早請相關(guān)科室會診。治療措施：及時停用CBZ，及時使用皮質(zhì)激素 ,建議大劑量沖擊治療（研究顯示,早期足量使用皮質(zhì)激素能夠盡快控制病情發(fā)展 ,縮短炎癥期 ,從而提高治愈率、縮短療程7 。），葡萄糖酸鈣、抗組胺藥、維生素 C 等改善癥狀，保護內(nèi)臟功能（護肝藥等），保證液體量及熱量供給，廣譜抗生素的應(yīng)用預(yù)防和治療感染及敗血癥，爐甘石洗劑外用緩解癥狀，加強皮膚和黏膜護理，護理是后期治療的關(guān)鍵，避免繼發(fā)感染，避免

14、接觸其他過敏原。綜上所述，剝脫(bo tu)性皮炎是卡馬西平罕見(hn jin)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，其潛伏期短、進展迅速、病情重。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)引起高度重視，用藥(yn yo)前應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，從低劑量開始服用 , 緩慢增加劑量 ,盡量避免多藥合用 ,做好用藥前宜教， 應(yīng)認(rèn)真細(xì)致的向患者交待藥物的用法, 用量, 藥物不良反應(yīng)的危害及注意事項, 以引起患者重視, 規(guī)范用藥。在臨床使用過程中應(yīng)仔細(xì)觀察，定期檢查皮膚、粘膜情況并注意監(jiān)測血常規(guī)、肝功能和腎功能等。一旦發(fā)生，治療的關(guān)鍵在于早診斷、早治療。1韋玉華,梁忠偉.卡馬西平致重癥藥疹的臨床分析J. 華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,

15、12(2):189-1902楊鷹, 鮑新平, 張玉江. 卡馬西平不良反應(yīng) J . 中國誤診學(xué)雜志,2008, 8 (3): 746.3 PichlerW J，Yawalkar N，BritschgiM, et al.Cellular and molecularpathophysiology of cutaneous drug reactions J .Am J Clin Dermatol, 2002, 3: 229 - 238.4 Hung SI, ChungWH , Jee SH , etal. Genetic suscep tibility to car2 bamazepine2induced cutaneous adverse drug reactions J . Phar2 macogenet Genom ics, 2006, 16 (4): 297 - 306. 5 Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic adverse reac2 tions to antiepilep tic drugs J . Epilepsia, 2007, 48 (7): 1223 - 1244.6 周玨倩,潘軍利,陳樹達.卡馬西平重癥藥疹危險因素(yn s)的臨床分析J.藥物不良反應(yīng)雜志,2008,10（3）:158-162