醫(yī)學遺傳學(全套583頁PPT課件)

1、醫(yī) 學 遺 傳 學Medical Genetics醫(yī)學遺傳學緒論Introduction to Medical Genetics第一節(jié) 醫(yī)學遺傳學的任務和范疇 1.What is 遺傳?。╣enetic disease）? 杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)屬于X 連鎖隱性遺傳病，是男性中常見的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1/3 500 活男嬰，女性多為致病基因攜帶者，發(fā)病者罕見，且癥狀較輕。D M D 發(fā)病年齡偏小，起病隱襲，病程長，在男患中癥狀較重，且病死率高，患者常常以肌肉的進行性萎縮無力并伴有腓腸肌假性肥大為特征，多在3,5歲發(fā)病，病程進展快，大多在20歲左右死于心肺衰竭。患兒由臥到站立有特殊的過程（

2、Gower征），走路為鴨型步態(tài)。 D M D 由抗肌萎縮蛋白（Dys）基因突變所致，屬于進 行性肌營養(yǎng)不良癥常見類型。已證實人類抗肌萎縮蛋白基因定位于X 染色體短臂上(Xp21.1 3)，基因全長約2 220kb，含79 個外顯子，cDNA 長14kb，是目前已知的最大人類基因。1. 完全由遺傳因素決定發(fā)病如單基因遺傳病中的先天性成骨不全癥、白化病、血友病A以及一些染色體病。2. 基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用單基因遺傳病中的苯丙酮尿癥，早期人們只知道它與遺傳有關，現(xiàn)在知道吃了含苯丙氨酸量多的食物才誘發(fā)本??；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（俗稱蠶豆?。┏羞z傳基礎外，吃了蠶豆或服用

3、氧化性藥物伯氨喹啉等以后而誘發(fā)溶血性貧血。3. 遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳度各不相同如在唇裂、腭裂、先天性幽門狹窄等畸形中，遺傳度都在70%以上，說明遺傳因素對這些疾病的發(fā)生較為重要，但環(huán)境因素也是不可缺少的。精神發(fā)育障礙、精神分裂癥等疾病也是如此。 另一些疾病，例如在先天性心臟病、十二指腸潰瘍、某些糖尿病等的發(fā)生中，環(huán)境因素的作用比較重要，而遺傳因素的作用較小，遺傳度不足40%，但是就其發(fā)病來說，也必須有這個遺傳基礎。還有一些疾病如脊柱裂、無腦兒、高血壓、冠心病等的發(fā)病，遺傳因素和環(huán)境因素等相當重要，遺傳度約50%60%左右。 4. 發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺

4、傳基本上無關如燒傷、燙傷等外傷的發(fā)生與遺傳因素無關。Genetic Disorders : disorders caused wholly or partly by genetic factors.遺傳病（genetic disease） 把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。遺傳病：其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎，通過這種遺傳基礎、并按一定的方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。2.What is 醫(yī)學遺傳學（Medical Genetics）?遺傳（heredity）是生物體的基本生命現(xiàn)象，表現(xiàn)為性狀在親代與子代之間的相似性和連續(xù)性。人類的一切正常或異常的性狀綜合起來看都是遺傳與環(huán)境共同作用的結果，但它們

5、在每一具體性狀的表現(xiàn)上可能不盡相同。人類遺傳學（human genetics）人類遺傳學主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特征，同時廣泛地研究形態(tài)結構、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。 醫(yī)學遺傳學（medical genetics）用人類遺傳學的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機制、病變過程及其與臨床關系（包括診斷、治療和預防）的一門綜合性學科。側重于遺傳病的病因學、病理生理學的研究。臨床遺傳學Clinical Genetics diagnosistherapy臨床遺傳學（clinical ge

6、netics）或遺傳醫(yī)學（genetic medicine）側重于遺傳病的預防、診斷和治療等內容。preventionDMD 患者約3 0 % 為自發(fā)性突變，其余的為X染色體隱性遺傳。在各種類型突變中，單個或多個外顯子缺失突變患者占65% 70%；無意義或框移造成的點突變占30%，重復占5% 15%：故DMD 突變類型主要為缺失，其特點是Xp21 上外顯子缺失的不均一性。細胞遺傳學檢查生物化學檢查基因診斷染色體檢查（X ,Y）X染色質檢查 X染色質的檢查可刮取口腔粘膜、陰道粘膜脫落上皮細胞，亦可采用絨毛或羊水中胎兒脫落細胞涂片，經硫堇或甲苯胺藍染色，在光鏡下計數(shù)X染色質數(shù)目。Y染色質檢查 Y染

7、色質檢查適用于具有一個或一個以上Y染色體的個體或細胞群 。生物化學診斷可對血清酶和蛋白質進行定性和定量分析。血清肌酸激酶（CK）含量在血清酶學檢查中最有價值。基因診斷產前診斷有2個時間窗口:首選1012孕周采集絨毛;次選為1518孕周采集羊水。選擇絨毛進行產前診斷的理由有3條:(1)防止母源污染:DMD和SMA以缺失型突變?yōu)橹?母源污染將導致診斷錯誤,發(fā)生血性羊水時若不經培養(yǎng)則直接導致診斷錯誤,而絨毛則可通過形態(tài)檢查準確挑選。(2)早期診斷:如胎兒受累,處理比較方便(夫婦的知情選擇),而且萬一取材失敗或分析中出現(xiàn)問題,還可在稍后時間取羊水;采集羊水在孕中期,萬一發(fā)生血性污染則需進行羊水培養(yǎng),回

8、旋余地太小,重新取樣時間上比較困難。(3)成功率高:絨毛提取的DNA質好量多,成功率高。 確定胎兒性別 如胎兒為男性,則應針對先證者的基因突變或多態(tài)性標記進行分析,確定胎兒是否獲得突變等位基因;如為女性,則可停止基因診斷,因為女性雜合子通常不患病。多重PCRSTR-PCR探針連接多重擴增(MLPA)變性高效液相色譜(DHPLC)抗肌萎縮蛋白的免疫組化藥物治療：糖皮質激素治療是目前唯一被循證醫(yī)學證實有效，可延緩DMD病程的藥物。短期口服激素治療可增強骨骼肌力量和功能，并可能在更長時間內穩(wěn)定骨骼肌力量和功能?；蛑委煟豪貌恢苯右鹑祟惣膊?，免疫原性較小的腺相關病毒（AAV）為載體，導入人工剪裁的

9、Dys基因?？祻椭委?、矯形治療、社會心理治療等。你的女兒有四分之一的概率為DMD的攜帶者，這樣她與正常男性結婚所生子女當中，兒子有八分之一的發(fā)病可能性，而女兒都不會發(fā)病，但會有八分之一為攜帶者的幾率。所以我建議你女兒進行產前性別鑒定，選擇生育女兒。最新的世界癌癥報告，2012年全世界有1400萬新增癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)820萬。 結腸癌多基因多步驟發(fā)生過程醫(yī)學遺傳學往往是從醫(yī)學角度來研究人類疾病與遺傳的關系。因此，醫(yī)學遺傳學也可以說是一門由“遺傳病”這一紐帶把遺傳學和醫(yī)學結合起來的邊緣學科。第二節(jié) 醫(yī)學遺傳學發(fā)展簡史1865年Mendel于1865年發(fā)表的植物雜交實驗一文揭示了生物遺傳性狀的

10、分離和自由組合規(guī)律，這是科學意義上的“遺傳學”誕生的標志1900年Mendel工作的重要價值被發(fā)現(xiàn)，隨即，該學說被應用于解釋一些人類疾病的遺傳現(xiàn)象1901年Garrod描述了4個黑尿癥家系，首次提出了先天性代謝病的概念，并認為這種疾病的性狀屬于隱性遺傳性狀1903年Farabee指出短指（趾）為顯性遺傳性狀1908年Hardy和Weinberg研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學的基礎1909年Nilsson研究數(shù)量性狀的遺傳，用多對基因的加性效應和環(huán)境因素的共同作用闡述數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律這個階段，遺傳學的理論研究得到充分的發(fā)展，但是限于當時的技術水平，這些理論的實驗驗

11、證及遺傳物質的微觀研究還無法深入開展20世紀20年代到40年代Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉化實驗證明了DNA是遺傳物質1953年Watson和Crick研究了DNA的分子結構，提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認識了遺傳物質的化學本質1952年由于低滲制片技術的建立（徐道覺等）和使用秋水仙堿獲得了更多中期細胞分裂像（蔣有興等）后，才證實人體細胞染色體數(shù)目為46。標志著細胞遺傳學的建立細胞遺傳學建立后，相繼發(fā)現(xiàn)Down綜合征為21三體（Lejeune等）、Klinefelter綜合征為47，XXY（Jacob和Strong）等在染色體顯帶技術出現(xiàn)后，更多的染色體畸變引起的疾病不斷被發(fā)

12、現(xiàn)和報道20世紀70年代限制性內切酶的使用使研究者首次能夠對DNA進行可控的操作1978年Y W Kan（簡悅威）運用低滲制片技術和限制性內切酶切技術實現(xiàn)了對鐮狀細胞貧血的產前基因診斷80年代聚合酶鏈反應（PCR）技術出現(xiàn)，實現(xiàn)體外DNA分子快速擴增，從而使某些疾病的DNA檢測成為臨床的常規(guī)工作。90年代開始人類基因組計劃醫(yī)學遺傳學已成為21世紀分子醫(yī)學（molecular medicine）的主體epigenetics1939年，生物學家 Waddington CH 首先在現(xiàn)代遺傳學導論中提出了epigenetics這一術語，并于1942年定義表觀遺傳學為“生物學的分支，研究基因與決定表型的

13、基因產物之間的因果關系”。1975年，Holliday R 對表觀遺傳學進行了較為準確的描述，定義為“研究復雜生物發(fā)育時基因活性的時空調控”。他認為表觀遺傳學不僅在發(fā)育過程，而且應在成體階段研究可遺傳的基因表達改變，這些信息能經過有絲分裂和減數(shù)分裂在細胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中抑癌基因啟動子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。相同的基因型 不同的表現(xiàn)型 基因表達模式48非編碼，即不依賴于核或者細胞器的DNA信息；可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分

14、裂，能在細胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達調節(jié)，如DNA甲基化和組蛋白乙?；际强赡娴?；多層次、多途徑，可以發(fā)生在DNA和染色質水平，也可以發(fā)生在復制、轉錄、轉錄后和翻譯后。49表觀遺傳學的特點概 述遺傳與表觀遺傳概 述表觀遺傳學的研究內容：基因轉錄后的調控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內含子、核糖開關等基因選擇性轉錄表達的調控DNA甲基化組蛋白共價修飾染色質重塑基因印記X染色體失活 以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實驗對象。孕鼠分為兩組，試驗組孕鼠除喂以標準飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙酰膽堿等補充飼料，而對照組孕鼠只喂飼

15、標準飼料。 結果試驗組孕鼠產下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。分析表明喂以富甲基飼料的孕鼠所產仔鼠的IAP所含CpG島的甲基化平均水平遠高于對照組，轉錄調控區(qū)的高甲基化使原該呈異位表達的基因趨于沉默，毛色也趨于棕褐色。 DNA甲基化組蛋白修飾染色質重塑染色質重塑（chromatin remodeling）是一個重要的表觀遺傳學機制。染色質重塑是由染色質重塑復合物介導的一系列以染色質上核小體變化為基本特征的生物學過程。組蛋白尾巴的化學修飾（乙?；⒓谆傲姿峄龋┛梢愿淖內旧|結構，從而影響鄰近基因的活性

16、。其他表觀遺傳機制除DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、和RNA調控以外，還有遺傳印跡、X染色體失活、等。遺傳印跡、X染色體失活的本質仍為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑。第三節(jié) 遺傳病特點一、遺傳病的特點遺傳?。╣enetic disease）把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。（一）遺傳病的傳播方式一般以“垂直方式”出現(xiàn)，不延伸至無親緣關系的個體，這在顯性遺傳方式的病例中特別突出。（二）遺傳病的數(shù)量分布患者在親祖代和子孫中是以一定數(shù)量比例出現(xiàn)的，即患者與正常成員間有一定的數(shù)量關系。（三）遺傳病的先天性 遺傳病往往有先天性特點。所謂先天性是生來就有的特性，如白化病是一種常染色體隱性遺傳

17、病，嬰兒剛出生時就表現(xiàn)有“白化”癥狀 。 但不是所有的遺傳病都是先天的，如Huntington舞蹈病是一種典型的常染色體顯性遺傳病，但它往往在35歲以后才發(fā)病 。 反過來，先天性疾病也有兩種可能性，即有些先天性疾病是遺傳性的，如白化病 ； 有些則是獲得性的，如婦女妊娠時因風疹病毒感染，致胎兒患有先天性心臟病，出生時雖然具有心臟病，但按傳統(tǒng)概念來說它是不遺傳的。（四）遺傳病的家族性遺傳病往往有家族性等特點。所謂家族性是疾病的發(fā)生所具有的家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如Huntington舞蹈病常表現(xiàn)為親代與子代間代代相傳 ；但不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為家族性，如白化病在家系中很可能僅僅是偶發(fā)

18、的，患兒父母親均為正常 。反過來，家族性疾病可能是遺傳的，如Huntington舞蹈病 ；但不是所有的家族性疾病都是遺傳的。例如有一種夜盲癥（即當光線比較弱時，視力極度低下的一種疾?。┦怯捎陲嬍持虚L期缺乏維生素A引起的。（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白?。╤uman prion diseases）是一種既遺傳又具傳染性的疾病。朊蛋白（prion protein，PrP）是一種功能尚不完全明確的蛋白質。二、人類遺傳病的分類 1. single-gene disorders 2. chromosome disorders 3. multifactorial disorders 4. somatic

19、cell genetic disorders 5. mitochondrial disorders1. single-gene disorders 單基因病由單基因突變所致。2. multifactorial disorders 多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病。 如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕骸用}粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風濕關節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。唇裂（119530）1/2501/600先天性心臟病1/1251/250神經管缺陷（601634）1/100

20、1/500糖尿?。?22100；125853）成人：1/101/20冠狀動脈粥樣硬化?。?09010）特定人群：1/153. chromosome disorders 染色體病是染色體結構或數(shù)目異常引起的一類疾病。最常見的染色體病為Down綜合征 。 4. somatic cell genetic disorders 體細胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）只在特異的體細胞中發(fā)生，體細胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。腫瘤總：1/35. mitochondrial disorders線粒體遺傳病就是由線粒體

21、DNA缺陷引起的疾病。 包括Leber遺傳性視神經病等。表1-1列舉了一些遺傳病及其遺傳方式和發(fā)生率。一些mtDNA突變相關的疾病突變相關基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

22、肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、在線人類孟德爾遺傳四、遺傳病在醫(yī)學實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經驗、全面的遺傳學知識，還需要足夠的實驗室技術（包

23、括分子診斷）來輔助診斷。近年來，計算機軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學處理。（二）再發(fā)風險率再發(fā)風險率（recurrence risk）是遺傳病在臨床醫(yī)學中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風險率 例如，一方面，Huntington舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳病，按理論推測，患者子女的再發(fā)風險率為50%。但本病的發(fā)病年齡多在35歲以后，隨著子女年齡的增長，再發(fā)風險率也逐漸下降，通過建立年齡與再發(fā)風險率的發(fā)病曲線，可以得到不同年齡個體的再發(fā)風險率。 另一方面，任何一種

24、遺傳病都有一個群體風險率的基線（baseline），即任何一次妊娠所生子女其群體風險率有些是根據(jù)疾病的遺傳方式決定的，有些是基于經驗概率得到的（表1-2）。疾 病風 險 率出生時即表現(xiàn)出先天性異常1：30嚴重的身體或智能殘疾1：50自發(fā)流產1：8死胎1：125圍生期死亡1：150出生后一周到周歲以內死亡1：200夫婦不育1：610（三）遺傳性疾病的群體負荷這里所說的負荷是指遺傳病在群體中的嚴重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應措施越多，也可以說是負荷也越大。表1-3所列是幾類遺傳病的群體發(fā)生率。遺傳性疾病的群體發(fā)生率疾 病發(fā)生率（%）疾 病發(fā) 生 率（

25、%）單基因缺陷多基因遺傳病常染色體顯性遺傳病0.14先天性疾病2.3常染色體隱性遺傳病0.17其他疾病2.4X連鎖遺傳病0.05小計4.7小計0.36尚未歸類的遺傳病0.12染色體缺陷0.19總計5.37（四）遺傳病與醫(yī)學倫理醫(yī)學倫理學的基本原理同樣適用于醫(yī)學遺傳學中。但遺傳病有其自身的特征，即遺傳性，因此，對一些問題需要特別注意。遺傳性疾病的產前診斷問題產前診斷技術上的安全性；產前診斷實施后對患病胎兒的醫(yī)學措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。遺傳病的癥狀前診斷問題是否有有效的醫(yī)學措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；個人隱私問題。基因診斷和基因治療問題?；蛟\斷、基因

26、治療在技術上的安全性問題；診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。宗教、倫理、道德、法律也都是遺傳病臨床實踐中需要重視的問題。遺傳病患者的基因組應屬個人隱私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用現(xiàn)代方法查出后結果被泄露出去，如果沒有相應的法律加以保護，被檢對象就可能在就業(yè)、戀愛、婚姻、保險等方面受到歧視。 醫(yī)學遺傳學是近年來發(fā)展很快的一門學科，隨著人類基因組圖譜繪制的完成以及功能基因組計劃的全面展開，所有基因都將被準確定位，基因在細胞水平的功能和整體水平的效應也可望逐步得到闡明，這就使得遺傳病的病理機制研究更加方便快捷。不過遺傳病研究的目的是要

27、降低人群中的發(fā)病率，因此最重要的一點就是要做好預防工作，以防為主。遺傳病的預防分三個階段： 一級預防是孕前預防 二級預防是產前預防 三級預防是新生兒篩查目前世界各國大多建立了區(qū)域性的遺傳醫(yī)學中心或醫(yī)學中心從事這方面的工作，以減少遺傳病患兒的出生給家庭、社會造成的巨大負荷，并從總體上提高整個國家的人口素質。人類基因與突變效應1.醫(yī)學遺傳學研究什么？1.醫(yī)學遺傳學研究什么？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？遺傳物質改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀

28、病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？（遺傳規(guī)律）誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學遺傳學研究什么？（遺傳規(guī)律）（中心）2.遺傳物質2.遺傳物質（1）研究歷史1）孟德爾豌豆雜交實驗1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存

29、在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質的化學本質：DNA1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟

30、子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質的化學本質：DNA遺傳物質單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質的化學本質：DNA遺傳物質單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質的化學本質：DNA遺傳物質單元：基因i) 物理單元：連續(xù)DNA片段1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質決定假說：遺傳物質的實體存

31、在2）摩爾根及其弟子遺傳物質以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質的化學本質：DNA遺傳物質單元：基因i) 物理單元：連續(xù)DNA片段ii)功能單元：編碼一個獨立的功能分子2.遺傳物質（1）研究歷史（2）基因的定義2.遺傳物質（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2.遺傳物質（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；2.遺傳物質（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題1: 一個已知基因

32、的promoter區(qū)域可不可以認為是一個獨立的基因？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter已知基因問題1: 一個已知基因的promoter區(qū)域可不可以認為是一個獨立的基因？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter已知基因基因單元問題2: 蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題2: 蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是

33、DNA；3）具有整體性和可遺傳性。蛋白：（1）表型的直接編碼者； （2）基因的終產物之一。問題3: 不同的基因剪切體可以認為 是不同的基因嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter基因單元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron問題3: 不同的基因剪切體可以認為 是不同的基因嗎？53Promoter基因單元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron一個基因可以編碼多個不同產物；功能可以分化。問題4: 編碼rRNA、tRNA、miRNA、其它 non-codi

34、ng RNA的DNA片段是基因嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題5: 在細菌中，一個操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個基因，它們共同轉錄成一個長的mRNA；這些基因共用轉錄調控區(qū)域。這樣一個操縱子可否本身認為是一個基因？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題5: 在細菌中，一個操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個基因，它們共同轉錄成一個長的mRNA；這些基因共用轉錄調控區(qū)域。這樣一個操縱子可否本身認為是一個基因？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA

35、；3）具有整體性和可遺傳性。根據(jù)終產物區(qū)分。問題6: 功能未知的DNA片段實體，根據(jù)各種信 息分析推斷其編碼某種未知功能的分子， 其在染色體上對應的區(qū)段被注釋為一個 基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題6: 功能未知的DNA片段實體，根據(jù)各種信 息分析推斷其編碼某種未知功能的分子， 其在染色體上對應的區(qū)段被注釋為一個 基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。真假。問題7: 在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質不 是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等， 蛋

36、白是遺傳物質，既違背了分子生物學 的中心法則。對于這些例子中，我們的 基因定義并不適用。1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題7: 在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質不 是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等， 蛋白是遺傳物質，既違背了分子生物學 的中心法則。對于這些例子中，我們的 基因定義并不適用。1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。這些不在本課程中講解，課程中只介紹更普遍的情況問題8: 染色體結構、DNA修飾等同樣能產生 表型、可以遺傳，但并非由某一DNA 實體編碼。1）編碼

37、具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題8: 染色體結構、DNA修飾等同樣能產生 表型、可以遺傳，但并非由某一DNA 實體編碼。1）編碼具有一定生物學功能分子的遺傳物質單元；2）化學本質是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。表觀遺傳學；不討論3.人類基因、基因組3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質總和3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質總和細菌：染色體 質粒人真核：核染色體 線粒體基因組3.人類基因、基因組（2）人類（核）基因組基本特點：1）人有_對常染色體和_條性染色體。2）人核基

38、因組大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因組大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近_。3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近_。(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m4）人類基因組中，已知基因或基因相關序列的 長度：非基因序列或未知基因序列長度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人類基因組中，已知基因或基因相關序列的 長度：非基因序列或未知基因序列長度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50

39、%5）人類基因組的基因或基因相關序列中，編 碼蛋白的序列長度總和：非蛋白編碼序列 長度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人類基因組的基因或基因相關序列中，編 碼蛋白的序列長度總和：非蛋白編碼序列 長度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人類基因組的基因或基因相關序列中，非編碼的DNA序列主要包括：假基因、內含子、非翻譯序列。假基因：一種畸變基因，即核苷酸序列與有功能的正?；蛴泻艽笸葱裕捎谕蛔?、缺失或者插入以致不能表達因而沒有功能。7）人類基因組中，約80%的基因外區(qū)域，這部分序列是垃圾區(qū)嗎？3.人類基因、

40、基因組（3）人類基因組計劃（3）人類基因組計劃1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學家共同參與；（3）人類基因組計劃1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；（3）人類基因組計劃1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜；（3）人類基因組計劃1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜；4）意義：疾病的基因定位（3）人類基因組計劃1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學家共同參與

41、2）1985年提出，1990年啟動（2001年完成草圖，提前5年）3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜4）意義：疾病的基因定位（3）人類基因組計劃人類基因組計劃完成的四個圖譜：人類基因組計劃完成的四個圖譜：1）遺傳圖譜2）物理圖譜3）轉錄圖譜4）序列圖譜遺傳圖（genetic map）又稱連鎖圖（linkage map）：以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標記為位標，以遺傳學距離為圖距的基因組圖。 遺傳學距離以厘摩（centi-Morgan,cM）表示。連鎖的遺傳標志之間的重組頻率為1% 時，它們的相對距離為1cM， 相當于106 bp(1Mb)。 遺傳多態(tài)性標記為：RFLP、MS/STR、SNP。

42、物理圖（physical map）：以一段已知核苷酸序列的DNA片段（稱為序列標簽位點，sequence tagged site,STS）為位標，以bp、kb或Mb作為圖距而繪制的基因組圖。轉錄圖（transcription map）：在人類基因組中鑒別出占2%長度的全部蛋白編碼基因的位置、結構和功能。主要通過獲得 mRNA（或cDNA）序列。表達序列標記（expressed sequence tag, EST）是cDNA的部分序列，長度為300-500bp，通過對特定組織或器官cDNA文庫中的cDNA克隆進行隨機測序而獲得的序列。序列圖（sequence map）:核苷酸序列圖，即最詳盡的物

43、理圖。 1990年啟動的人類基因組計劃經過包括中國在內的多國科學家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英國nature雜志和2001年2月16日出版的美國science雜志，分別正式公布了人類基因組計劃和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。立即啟動了一項十分艱難、但非常必要的“糾錯補漏”程序,用了3年的時間將草圖一點點地豐滿起來，那些令人頭疼的縫隙也從原來的15萬個減少到現(xiàn)在的341個。在20012003年之間，終于將此草圖轉化為一張既高度精確又相當完整的人類基因組圖。人類基因組精確測序工作發(fā)表在2004年10月21日ature（2004，

44、 431：931）上。人類基因組計劃（HGP）自1990年啟動至2003年結束，歷時共13年?；蚪M序列共包含285億個核苷酸，它近乎完整，涵蓋了99以上的常染色質基因組序列；準確率為99999，誤差小于1/10萬分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說誤差率只有1個bp10萬個bp，比最初制訂的目標精確了10倍。而且還進一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量，僅為2萬25萬個，而非原先估計的3萬35萬個。功能基因組轉錄圖人類基因組多樣性計劃比較基因組學工業(yè)基因組學藥物基因組學疾病基因組學蛋白質組學4.基因突變4.基因突變誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變4.基因突變誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變DNA改

45、變（突變）4.基因突變誘因遺傳物質改變可遺傳的性狀病變DNA改變（突變）4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因化學因素羥胺/亞硝酸/堿基類似物/ 芳香族/烷化劑4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因化學因素羥胺/亞硝酸/堿基類似物/ 芳香族/烷化劑生物因素病毒/細菌/真菌DNA改變（突變）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（世代穩(wěn)定）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變堿基替換（同義、無義

46、、 終止密碼、錯義）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變堿基替換（同義、無義、 終止密碼、錯義）移碼（插入缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變（缺失重復重排）堿基替換（同義、無義、 終止密碼、錯義）移碼（插入缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）4.基因突變（2）動態(tài)突變動態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復序列突變，是基因組中串聯(lián)重復的三核苷酸序列隨著世代的傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。4.基因突變（2）動態(tài)突變過去一段時間，人們一直以為單基因遺傳病主要是由遺傳物質在分子水平上發(fā)生的點突變所引起。而且，

47、這些突變一般都會在世代傳遞中保持相對的穩(wěn)定狀態(tài)。直至20世紀80年代90年代，隨著對人類基因組DNA序列組成及結構特征分析研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，某些單基因遺傳性狀的異常改變或疾病的發(fā)生，是由于DNA分子中某些短串聯(lián)重復序列，尤其是基因編碼序列或側翼序列的三核苷酸重復擴增所引起。因為這種三核苷酸的重復次數(shù)可隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變效應，故而被稱之為動態(tài)突變（dynamic mutation）。由動態(tài)突變所引起的疾病，統(tǒng)稱為三核苷酸重復擴增?。╰rinucleotide repeat expansiondiseases,TREDs）。TRED1型：編碼區(qū)三聯(lián)重復TRED2型：

48、非編碼區(qū)三聯(lián)重復5.基因突變的效應（蛋白功能異常）（1）影響蛋白質合成（2）影響蛋白質功能（3）組織細胞表達蛋白質類型改變（4）未知原理的臨床表型要點（1）基因的定義（2）人類基因組的基本特征（3）人類基因組計劃的四個圖譜（4）常見基因突變的誘因（5）基因突變的類型（6）基因突變的效應疾病的單基因遺傳(二)Monogenic Inheritance7. Special features影響單基因遺傳病分析的因素我國學者陳楨曾系統(tǒng)地研究了金魚的起源和遺傳。發(fā)現(xiàn)普通金魚（TT）能合成酪氨酸氧化酶，使酪氨酸在細胞里合成各種色素，使金魚呈現(xiàn)出絢麗的色彩。有一種突變型（tt）是酪氨酸氧化酶缺陷型，不能合

49、成色素顆粒，所以身體透明，從外面可以看到金魚的內臟。普通金魚和身體透明的金魚的F1代是一種半透明魚，也就是說單個T基因合成的色素量不能完全改變透明狀態(tài)，所以雜合體呈半透明狀態(tài).（一）不完全顯性/半顯性 incomplete dominance雜合子的表型介于純合顯性和純合隱性之間。為什么會產生不完全顯性現(xiàn)象呢？以紫茉莉為例，兩個正常的R基因產生的酶的劑量才能產生足夠的紅色色素。當基因發(fā)生無效突變時，便失去功能，不能催化紅色素的產生，故rr為白色。只有一個正常R基因，其產生的酶就只能產生部分的紅色素，所以RR為紅色，Rr 為粉紅色，rr為白色。共顯性遺傳：一對常染色體上的等位基因彼此之間無顯性和

50、隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達，分別獨立地產生各自的基因產物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominant inheritance) 人類的ABO血型系統(tǒng)呈共顯性遺傳，受控于3個等位基因復等位基因 ABO血型系統(tǒng)的復等位基因： IA IB i（二） 共顯性 codominance復等位基因：在一個群體中，一個特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。 但是每一個體只能擁有其中的任何兩個等位基因.IA 、IB對i為顯性， IA 、IB為共顯性ABO血型 IA IA和IAi 決定A抗原 A型血 IB IB和IBi 決定B抗原 B型血 ii 決定H物質 O型血 IA IB 決定A、B抗

51、原 AB型血根據(jù)雙親的血型可以估計后代的血型，例如： B ？ O雙親血型子女可能血型子女不可能血型AAAOABAABBBBOBABABOABABOOA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB（三）不規(guī)則顯性 irregular dominance 雜合子個體在不同內外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出相應的表型，也可以不表達相應的表型，而且表現(xiàn)的程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。 多指（趾）癥A型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（

52、Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個體身上，也可出現(xiàn)在同一個體的不同部位。 以多指（趾）癥為例： 在調查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。 外顯率（penetrance）： The likelihood a given gene will result in disease. 是指在一個群體中帶有某一致病基因的個體表現(xiàn)出相應表現(xiàn)型的比例。 一般用百分率（%）表示。雜合子個體100%表現(xiàn)出相應的表現(xiàn)型,為完全外顯comp

53、lete penetrance.低于100%的外顯率，稱外顯不全或不全外顯incomplete penetrance,外顯率高的可達7080%，低者僅為2030%。對一個個體來講外顯率表現(xiàn)為“全和無”現(xiàn)象。雜合子個體不表現(xiàn)出相應的疾病，該個體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳skipped generation現(xiàn)象。視網膜母細胞瘤-AD外顯不全 遺傳性震顫-AD外顯不全不規(guī)則顯性的原因之一是表現(xiàn)度不一致。 （四）表現(xiàn)度 （expressivity）多指（趾）癥A型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個體身

54、上，也可出現(xiàn)在同一個體的不同部位。表現(xiàn)度（expressivity）是在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下，相同基因型的個體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度上產生的差異。其原因是由于基因組中其他基因對致病主基因的修飾作用所產生的影響。例如：成骨不全I型，多指癥。遺傳背景：基因組中決定表型的主基因之外的其他基因。修飾基因（modifier gene）：是對一些主基因的表型效應產生加強或減弱作用的基因。攜帶不同修飾基因的個體的發(fā)病情況不同。內外環(huán)境因素例如常染色體顯性遺傳的成骨不全型（MIM 166200），主要癥狀有多發(fā)性骨折、藍色鞏膜、傳導性或混合性耳聾。由于表現(xiàn)度的不同，輕癥患者只表現(xiàn)出藍色鞏膜；重癥患者

55、可表現(xiàn)出早發(fā)、頻發(fā)的骨折，耳聾和牙本質發(fā)育不全等癥狀。在一個家庭中即可看到受累器官的差異及嚴重程度的不同，稱為表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度與外顯率是兩個不同的概念，其根本的區(qū)別在于外顯率闡明了基因表達與否，是個“質”的問題；而表現(xiàn)度要說明的是在基因表達前提下的表現(xiàn)程度如何，是個“量”的問題。 （五）延遲顯性 delayed dominance 常染色體顯性疾病，在生命早期并不表達，而到一定年齡后期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。 多 囊 腎 病 臨床特征 許多囊腫 雙側腎腫大 血尿 高血壓 腹痛 進行性腎衰竭通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學的技術檢測，通常在20 歲以后才能檢查到

56、腎臟特征性囊腫。Huntington Disease進行性神經病變進行性不自主的舞蹈樣運動可合并肌強直Huntington舞蹈病 平均發(fā)病年齡：35歲 致病基因IT15 基因定位：4p16.3 基因5端有（CAG）三核苷酸重復 正常人934次 患者37100次Huntington舞蹈病 特殊現(xiàn)象：若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。（六） 遺 傳 印 記Genomic imprinting The phenomenon of parent-of-origin gene expression. The ex

57、pression of a gene depends upon the parent who passed on the gene. 由于基因來自父方或母方而產生不同表型的現(xiàn)象，也稱基因組印記（genomic imprinting）或親代印記（parental imprinting）。會持續(xù)存在于個體的一生，但下一代配子形成時舊印記消除，新印記形成。（七） 早現(xiàn)遺傳 Anticipation 遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD） 臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟失調，步態(tài)蹣跚 雙手振顫，不能精細動作 喝水吃飯嗆 語言含糊不清，障礙 肌張力增高，腱反射亢進 成年后發(fā)病，進行性加重小腦萎縮見家系圖早現(xiàn)遺傳 Ant

58、icipation A remarkable phenomenon in which a genetic disease appears earlier appearance and with increased from with each succeeding generation.一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。 Anticipation has now been proven to occur in a large number of important genetic disorders, including Hunt

59、ington disease ，myotonic dystrophy and the fragile X syndrome. In molecular terms, anticipation is due to the expansion of a trinucleotide repeat sequence in the DNA. 遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD） 相關基因：SCAs，中國主要以SCA1SCA3亞型為主。 分子基礎：三核苷酸動態(tài)突變 正常1736copySCA1基因5端（CAG）重復 患者43copy 發(fā)病年齡集中在3040歲 存在遺傳印記 SCA1由父親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情

60、重 SCA5由母親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重(八) 基因多效性 genetic pleiotropy 例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內障肝豆狀核變性：肝損傷/神經異常肝豆狀核變性患者神經組織病變肝豆狀核變性患者肝臟病變 基因多效性 genetic pleiotropy 一個基因可以決定或影響多個性狀。 初級效應 次級效應(九) 遺傳異質性 Genetic heterogeneity如AR遺傳的先天性聾啞，兩個患者婚配后子女正常 a similar clinical picture may be produced by different mutations at the s