疾病預后研究設計與分析方法

1、疾病預后研究設計與分析方法主要內容：預后分析的基本概念疾病的臨床過程與預后評定指標幾個率的概念：累積發(fā)病率發(fā)病率密度患病率生存率疾病預后研究的基本方法選擇恰當?shù)难芯坎呗?疾病預后因素分析的基本要素 隊列研究的基本方法與相關強度計算 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 預后分析（Prognostic Analysis）是對疾病發(fā)病后發(fā)展為各種不同結局的預測。是臨床非常實用、對臨床很有指導作用的臨床研究。是臨床醫(yī)生最常用和最喜歡運用的臨床研究之一。預后分析實際上是一種特殊的因果關系的推導病因學研究： 無病 有病預后研究： 有病 死亡（或康復等）治療學研究： 有病 （治療） 康復疾病的預后是

2、指對疾病的轉歸作出事先的估計。疾病預后的研究至少包括兩個方面：“率”的估計，它包括了發(fā)病率、生存率、治愈率、復發(fā)率、死亡率等等。研究探討影響預后的因素，它根據(jù)疾病不同亞型和一些臨床指標，判斷疾病的預后，以及篩選影響預后的指標。 疾病預后因素的分析，實際上也是一種因果關系的推導。即在某一疾病中，尋找哪些因素會影響疾病的結局。醫(yī)生接診病人，作治療決策時，需要根據(jù)疾病的診斷和臨床指標，判斷其預后，以選擇恰當?shù)闹委煼桨?。如狼瘡性腎炎WHO病理分型為IV型者，腎臟預后比較差，提示需要積極治療；狼瘡性腎炎腎功能不全者，超聲影像學顯示腎臟縮小者腎功能恢復的幾率甚微，提示保守治療為主。疾病預后因素的分析，實際

3、上也是一種因果關系的推導。即在某一疾病中，尋找哪些因素會影響疾病的結局。醫(yī)生進行治療決策時，還需要了解哪些因素會影響疾病的預后，臨床治療可以設法消除這些因素，以改善疾病的預后。如高血壓會影響狼瘡性腎炎的遠期預后，提示在治療狼瘡性腎炎時，如果合并有高血壓，需要注意控制血壓。 疾病的臨床過程與預后評定指標 與流行病學研究不同，臨床研究的對象是病人，主要是研究疾病的臨床過程（clinical course）。社會進化到了今日，幾乎所有疾病都或早或遲會得到不同程度的治療。因此不同地區(qū)間時間生存率的比較，可以反映各地區(qū)間對該疾病的診療水平的；不同時期的比較，則反映對該疾病的診治水平是否提高。例如，四十年

4、代以前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率不足30%；腎上腺皮質激素應用與臨床以后，六、七十年代上升至60%以上；免疫抑制劑又使療效有了提高，而今其5年生存率已超過90%。 發(fā)病率（incidence）與患病率（prevalence） 臨床醫(yī)生開始學習臨床流行病學時，發(fā)病率與患病率是容易混淆兩個概念。雖然發(fā)病率和患病率是流行病學研究中常用指標，但在臨床研究中也常常用到。 發(fā)病率與患病率患病率：是指在被觀察的人群中，患某病的總人數(shù)（包括新發(fā)病者和已經(jīng)診斷者）?；疾÷手饕糜跈M斷面的研究。例如，強直性脊柱炎的臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎患者中髖關節(jié)損害者占百分之幾（患病率）。中山大學醫(yī)學院學生中近視眼

5、的患病率：近視眼人數(shù)/總學生人數(shù)發(fā)病率與患病率發(fā)病率：指某一特定人群在某一特定時間內新發(fā)生該疾病的病人數(shù)，發(fā)病率的計算常常運用在臨床隨訪研究，在臨床研究中，復發(fā)率、病死率、病殘率等的計算也多是用發(fā)病率的計算方法，只是名字不一樣而已。臨床研究中，發(fā)病率常涉及到兩個的計算指標：累積發(fā)病率（cumulative incidence）發(fā)病率密度（incidence density）累積發(fā)病率（累積死亡率、累積發(fā)生率）：累積發(fā)病率是指在某一特定時間內，新發(fā)生該病的人數(shù)占所觀察總人數(shù)的比率。在臨床研究中常常稱為累積發(fā)生率，如狼瘡性腎炎患者10年內發(fā)生終末期腎病的累積發(fā)生率。累積發(fā)病率的計算：累積發(fā)病率 =

6、 某一特定時間內新發(fā)病的人數(shù) / 該段時間內被觀察的總人數(shù)5年近視眼累積發(fā)病率 5年內新發(fā)近視眼人數(shù)/入學時非近視眼人數(shù)生存率 = 1 - 累積死亡率上述公式簡單的計算累積發(fā)病率，要求每個被觀察者都需要被隨訪相同的時間，這在流行病學研究中，有可能做到，但臨床研究中幾乎是不可行的。因為臨床研究的對象是病人，發(fā)病率在臨床研究中多是某一事件或并發(fā)癥的發(fā)生率。這樣研究樣本不可能同時進入研究組，入組時間有先有后，有些隨訪在中途失訪了，到了結束研究，資料總結分析時，各個病例隨訪的時間長短不一。為了解決這一問題，發(fā)病率的另一個評價指標運用“發(fā)病率密度”。發(fā)病率密度是按人和單位時間計算新發(fā)病的人數(shù)。計算公式如

7、下：發(fā)病率密度：某一特定時間內新發(fā)病的人數(shù) / 該段時間內未發(fā)病的總人-時數(shù) 注意：分母必須是未發(fā)病的，發(fā)病者的時間只是從隨訪起點到發(fā)病時止；人-時的“時”可以是年或月，如1個病例隨訪2年，計為24人月或2人年；發(fā)病率密度的單位常常用“/1000人月”、“/1000人年”或“/100人年”等。 例如（假設）：從1999年1月至2001年12月，隨訪100例關節(jié)炎病人口服非甾體抗炎藥，有6例出現(xiàn)上消化道出血，這100例中最長的隨訪了24個月，最短的隨訪了2個月，加起來是1500人月（6例發(fā)病者的時間只計算到發(fā)病日為止），那么這組口服非甾體抗炎藥的關節(jié)炎患者出現(xiàn)上消化道出血的發(fā)病率密度為每1000

8、人月4例，或者記錄為4/1000人月。 再例如（假設）：中山醫(yī)學院04級本科生近視眼的發(fā)病率：04級：400個無近視眼05年檢查10個近視眼（10/400人年）06年檢查30個近視眼（30/390人年）07年檢查20個近視眼（20/360人年）08年檢查30個近視眼（30/340人年）09年檢查30個近視眼（30/310人年）04級近視眼發(fā)病率：120/1800人年人年還例如（假設）：中山醫(yī)學院在校本科生近視眼的發(fā)病率：06年9月查無近視眼：06級400個， 05級340個， 04級300個， 03級260個， 02級200個。共1500人07年9月檢查50個近視眼（其中20個是02級的）這樣

9、本年度的近視眼發(fā)病率為50/1500人年07級380個無近視眼入組，02級180個無近視眼的離校。這樣研究組內無近視眼人數(shù)：1450180380165008年檢查60個近視眼（60/1650人年）08級 09級 患病率的高低取決于兩個因素：發(fā)病率和病程發(fā)病率高和病程長均可使患病率增高。所以，如果用患病率作為臨床評價指標時，需要慎重分析。例如，某病的防治水平提高了，發(fā)病率降低了，但由于生存期延長了，二者相互抵消，使十年前的患病率與十年后的患病率沒有什么改變。 時間生存率（survival rate） 時間生存率是從觀察起點，至一段時間后存活的病例數(shù)占總觀察病例數(shù)的百分比。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5

10、年生存率、10年生存率等，生存率的計算在本章后面“生存分析”中詳細介紹。實際上，（1-累積發(fā)病率）就是時間生存率。生存分析的原理是通過發(fā)病率密度，推導累積發(fā)病率。有興趣者可以參考統(tǒng)計學教科書。疾病預后研究的基本方法 選擇恰當?shù)难芯坎呗?疾病預后因素分析的基本要素 隊列研究的基本方法與相關強度計算 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 幾種臨床研究策略的區(qū)別橫斷面研究：顧名思義橫斷面，即一次性獲取所需的資料,這種資料不適宜作預后研究。病例-對照研究：由結局（病例/對照）推導病因（暴露率），也不適宜于作預后研究。隊列研究：由病因（暴露/非暴露）推導結局（發(fā)病率），預后研究主要的研究策略。病例

11、-對照研究和隊列研究的區(qū)別在于：前者是由“果”至“因”，后者是由“因”至“果”；選擇恰當?shù)难芯坎呗栽谂R床流行病學的研究策略中，最常用于疾病預后研究的是隊列研究（cohort study）。由于隊列研究有一段足夠長的隨訪時間，它可以清晰地顯示疾病的時間生存率，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1年、5年、10年生存率，狼瘡性腎炎5年、10年腎臟存活率等；也可以較客觀地確定研究因素對預后的影響。時間對于預后因素的研究是重要的。例如以死亡為研究結局，活1年后死亡與活10年后死亡，顯然是不一樣的結局。如果不考慮時間的話，1年也是陽性結局，10年也是陽性結局，就變成“一視同仁”了。隊列研究考慮到了時間的因素，所以更適合

12、于疾病預后的研究；另外隊列研究可以采用多元回歸的方法進行統(tǒng)計分析，從多個研究因素中篩選出可以影響或預測疾病的轉歸和預后的因素，同時校正各因素之間相互混雜的影響。疾病預后研究不可能采用隨機臨床試驗。因為影響預后的研究因素不可能按研究者的意愿進行隨機分配。暴露因素存在與否是取決于自然，例如研究類風濕因子對類風濕關節(jié)炎預后的影響，類風濕因子存在與否，及濃度高低是病例入組時已存在的，研究者不可能將病人隨機地分為陰性組和陽性組。 橫斷面研究策略難以勝任疾病預后研究。因為它是一次性獲取全部研究資料，不能計算時間生存率，一般來說也難以驗證暴露因素與結局之間的關系。只有當暴露因素一旦出現(xiàn)，長久不變者，如血型、

13、基因位點、某些微生物感染后出現(xiàn)的終身抗體等，而且是以患某一不可治愈性疾病為結局的研究，方可以用橫斷面研究策略來推斷暴露因素與結局之間的關系。否則患病死亡者無法被納入研究樣本，患病已痊愈者也難以準確歸類。 病例-對照研究也不能計算時間生存率。在推斷研究因素與結局的關系時，不能顧及時間因素。因此，病例-對照研究在作疾病預后因素分析時，只能用在那些時間不重要的研究。例如危重病的預后因素分析，我們關心的是“全或無”，進入重癥監(jiān)護室的病人，10天后死亡者的預后并不一定就是優(yōu)于2天后的死亡者，這種情況下大家關心的是結局，而不是時間。這種情況下所進行的病例-對照研究，由于對照組也是在同一大組病人中的陰性結局

14、者，因此這種研究稱為“范圍內的病例-對照研究（nested case-control study）。 疾病預后研究的基本方法 選擇恰當?shù)难芯坎呗?疾病預后因素分析的基本要素 隊列研究的基本方法與相關強度計算 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 疾病預后因素分析的基本要素 運用隊列研究進行疾病預后因素分析時，首先要確定病人是否存在某因素（暴露與否），然后隨訪一段時間，再確定病人是否出現(xiàn)陽性結局。因此，首先要確定研究因素和結局因素，并記錄隨訪的時間，這是隊列研究的三大基本要素： （隨訪時間） 暴露與否 結局 確定研究的結局（outcome）：即隨訪的終點（endpoint），又稱陽性結局。

15、根據(jù)具體的研究，確定結局的定義。最客觀的結局是死亡，其它的結局可包括致殘、臟器功能衰竭、疾病的緩解等。只要研究的結局與研究的主題相呼應就可以，關鍵在于陽性結局必須有一個明確和客觀的定義，如果陽性結局的判斷受主觀因素的影響，必須采用盲法。 刪失（censore）：在結束研究時，尚未達到隨訪終點者，稱為刪失。不稱為陰性結局，因為我們不知道結束研究后病人的進展結果如何，要不是結束研究，再隨訪若干時間，可能就達到隨訪終點，出現(xiàn)陽性結局了。人總是要死的，如果以死亡為陽性結局，一項足夠長時間的隨訪研究，100%地會出現(xiàn)陽性結局。刪失代表不確定性結局，而不是陰性。 失訪病例：不能將失訪簡單地當作刪失隊列研究

16、難免會有失訪病例，尤其是隨訪時間較長的研究。我們需要盡量減少失訪，以減低研究的偏倚。如果失訪的原因與結局無關，可以記錄從隨訪起點到失訪的時間，并將失訪歸入刪失病例。但是如果失訪與結局有關，如因療效欠佳而失訪者，住院病人因病重而放棄治療者等等，不宜輕率地將其歸入刪失，否則會導致偏倚。 研究因素：也稱暴露因素，是預后因素研究的主要內容?？捎绊懠膊☆A后的因素很多，不同的疾病不盡相同，應結合專業(yè)知識，盡可能將各種可能與預后有關的因素，均納入研究因素，這樣預后因素的分析才不會遺漏。一般來說，與疾病關系密切的臨床指標，往往比較受研究者的重視。預后因素的研究須注意下列幾個方面的因素：人口學和社會學因素：如性

17、別、年齡、種族、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況；生活習慣與嗜好：如煙、酒、茶，飲食習慣等；疾病的亞型、癥狀、實驗室檢查和其它輔助檢查結果；各種治療措施；各種并發(fā)癥等等。隨訪時間：預后研究需要隨訪時間，因為時間代表著預后。如果以死亡為研究結局，1年死亡者是陽性結局，10年死亡者也是陽性結局，但活1年與活10年顯然是不同的預后。隨訪的時間必須足夠長，使大部分可能會出現(xiàn)陽性結局的病人能夠達到研究終點。預后研究并非均以死亡為結局。研究者根據(jù)研究的內容，還常?？梢砸浴翱祻汀睘榻Y局。如一項狼瘡性腎炎腎功能不全的預后研究，我們想要研究哪些因素與腎功能的可逆性有關，研究終點是腎功能恢復，需要記錄從研究起點至終點的

18、時間，未能恢復者記錄由起點至刪失的時間。還有一部分病人可能在隨訪中死亡了，我們不能將其簡單地當作刪失并記錄從起點至死亡的時間，由于死亡者永遠都不可能達到研究終點，所以這部分病人的資料應該作為刪失，而時間必須是略超出本組最長隨訪者的時間。當然，有時候時間并不重要。例如：手術前對手術成功與否的預測，只是從術前到術后，時間不一定重要；進入MICU（重癥監(jiān)護病房）的病人，我們關心的是病人能不能活下來，如果以死亡為結局，我們很難說10天后死亡者的預后比2天后死亡者好，這種研究可能不一定需要時間。 隊列研究的優(yōu)點 為臨床的因果關系提供強有力的信息，該研究是研究因素和結局因素之間有一段連續(xù)的時間，使之建立清

19、晰的因果關系；可以直接測量某暴露因素發(fā)展成疾病的危險性；可以避免暴露因素測量時偏倚，因為在測量時尚不知結局因素，也可以同時測量已知的混雜因素，以便在統(tǒng)計分析時加以避免；可以用于檢測多個結局因素，也可以同時研究一系列的暴露因素；如果暴露因素比較少見，選用對列研究尤其合適，因為這種情況很難用病例-對照研究。 對列研究的缺點：需要花費很大的人力、物力和時間，尤其對陽性結局的發(fā)生率較低者或從因至果的周期較長者。由于對列研究的的暴露與非暴露是按起自然，而不是人為干預，因此研究初期確定的暴露組和非暴露組可能經(jīng)過一段時間后就變了，如有些吸煙者戒了煙，而有些原來不吸煙者卻開始吸煙了，這常常造成偏倚。對列研究中

20、失訪也常常導致研究結果的偏倚。 疾病預后研究的基本方法 選擇恰當?shù)难芯坎呗?疾病預后因素分析的基本要素 隊列研究的基本方法與相關強度計算 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 隊列研究的基本方法 隊列研究又稱為隨訪研究，對病人隨訪若干時間后，觀察陽性結局的發(fā)生情況。為了便于理解，我們暫時不考慮時間和多因素，并以死亡和存活作為兩種研究結局，進行相關強度的計算。暴露死亡、存活非暴露死亡、存活 隊列研究的相關強度計算 暴露組死亡率：Ie = a / (a+b) 非暴露組死亡率：Iu = c / (c+d)總體死亡率：It = （a+c）/（a+b+c+d）相對危險度：RR = Ie / Iu

21、= a / (a+b)c / (c+d)歸因危險度：AR = a/(a+b) - c/(c+d) = Ie - Iu = RRIu - Iu = Iu (RR - 1) 歸因危險度百分比：AR% = (Ie - Iu) / Ie = (RR - 1) / RR 死亡存活暴露aba+b非暴露cdc+da+cb+dRR值AR%PAR%. csi 97 200 307 1409 | Exposed Unexposed | Total -+-+- Cases | 97 200 | 297 Noncases | 307 1409 | 1716 -+-+- Total | 404 1609 | 2013

22、| | Risk | .240099 .1243008 | .147541 | | | Point estimate | 95% Conf. Interval |-+- Risk difference | .1157982 | .0711358 .1604606 Risk ratio | 1.931597 | 1.555428 2.398739 Attr. frac. ex. | .4822935 | .3570901 .5831143 Attr. frac. pop | .1575167 | +-相對危險度（relative risk，RR）：是臨床研究最重要的相關強度指標。RR值的含義是，

23、如果研究因素為暴露和非暴露兩種情況，則暴露于某因素的人發(fā)生陽性結局的概率為非暴露者的（RR）倍；如果研究因素為連續(xù)性數(shù)值（后面COX回歸的方法計算），則研究因素每增加1個單位，發(fā)生陽性結局的概率增加（RR-1）倍。如果RR值=1，提示暴露因素與陽性結局間沒有相互關系；RR值，則暴露因素可以阻止陽性結局的發(fā)生，為保護性因素；RR值1，則暴露因素可以促進陽性結局的發(fā)生，為危險性因素。如果RR值的95%可信區(qū)間包含了1，提示在的水平上沒有統(tǒng)計學意義，等同于P值。 歸因危險度（attributable risk，AR）：歸因危險度是指暴露組發(fā)生陽性結局與非暴露組發(fā)生陽性結局之差，它反映出由于暴露因素所

24、致的陽性結局發(fā)生率。 歸因危險度百分比（attributable risk percent，AR%）：歸因危險度百分比是指在暴露組發(fā)生陽性結局的病人中，有多大的比例是由于暴露因素所致的陽性結局。 假設：一項研究，要了解高血壓對IV型狼瘡性腎炎10年內發(fā)生終末期腎?。‥SRD）的影響，隨訪了100例IV型狼瘡性腎炎10年，30例高血壓者20例出現(xiàn)了ESRD，70例無高血壓者25例出現(xiàn)了ESRD。列四格表如下：運算：RR = 20/30 提示合并高血壓的IV型狼瘡性腎炎10年內出現(xiàn)終末期腎病者中，有46%是由于高血壓所致，或者說，如果能夠消除高血壓的影響，這部分中有46%可以避免發(fā)展為終末期腎病。

25、 ESRD非ESRD高血壓201030無高血壓2545704555疾病預后研究的基本方法 選擇恰當?shù)难芯坎呗?疾病預后因素分析的基本要素 隊列研究的基本方法與相關強度計算 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 生存分析與多元回歸分析在疾病預后研究的作用 生存分析是預后研究常用的統(tǒng)計學方法。研究結局可以是死亡、痊愈、完全緩解等。為計算時間生存率，每個研究病例均需要登記隨訪的時間。 運算過程主要是借助于計算機軟件，作為臨床醫(yī)生，關鍵在于清楚哪類型的研究用哪一種統(tǒng)計學方法，如何使你的研究資料滿足該統(tǒng)計學方法的要求，以及明白計算機運算結果(output)各參數(shù)的意義。最好初步掌握一種常用的統(tǒng)計軟

26、件，臨床醫(yī)生學習統(tǒng)計學，在滿足臨床研究需要的同時，以簡單實用為主。一般來說，STATA或SPSS已經(jīng)足夠，對于大多數(shù)臨床醫(yī)生而言，沒有必要去啃SAS統(tǒng)計軟件包。 生存分析 生存分析主要用于隊列研究的隨訪的資料。在臨床研究中，隨訪的起點往往不在同一個時間，因為不可能所有研究病例約好同一天起病，研究對象是逐漸入組；同樣隨訪終點（陽性結局）也不可能發(fā)生在同一個時間；對于結束研究時尚未達到陽性結局者稱為刪失。我們不能簡單地將刪失理解為陰性結局，因為我們不知道他會不會在結束研究后，馬上出現(xiàn)陽性結局。 123+456+7+開始 結束這項研究從2001年1月開始至2002年12月結束，從例1到例7，病人是逐

27、漸入組的，例7是在2001年10月入組，僅隨訪14個月就結束研究了。例1隨訪8個月終點，例2隨訪14個月刪失，例3隨訪20個月終點，例4。 123+456+7 + 時間 0 時 間由于各個病例隨訪的時間長短不一，刪失病例可能由于隨訪時間不夠長而未達到陽性結局。例如例7僅隨訪了14個月，說不定16個月就會出現(xiàn)陽性結局。因此，這類資料不能簡單地將結局按陽性和陰性進行計算，而必須采用生存分析的方法。在計算時間生存率、半數(shù)生存期等時，由于刪失病例包含有不確定性的結局，所以生存分析的原理是將整個隨訪期分成許多小的時段，根據(jù)每個時段內總的人數(shù)、終點人數(shù)和刪失人數(shù)等，推算刪失資料中有多大的比例歸入終點，以校

28、正該時段內的死亡率。生存分析圍繞著這樣一個精神，有多種計算方法，如壽命表法、Kaplan-Meier法、指數(shù)模型法等可以計算生存率，并可畫出生存曲線，一目了然地估計不同時間的生存率。 除了計算生存率，臨床研究更重要的是比較各組間的差異，生存分析在此有獨到之處。國內許多臨床研究論文只運用t檢驗或X2檢驗比較前后或某個點上兩組間的區(qū)別。對于隨訪資料，這顯然是不科學的。生存分析可以比較兩條或多條生存曲線間的區(qū)別，如采用Log-rank檢驗等。 計算生存率和生存期壽命表法（方積乾P335）乘積極限估計法(Kaplan-Meier)生存曲線指數(shù)模型(Exponential Model)生存曲線中位數(shù)生存

29、期預后因素分析為了有效地指導臨床決策，我們需要知道，某個因素是否存在，對預后有什么影響。這就是預后因素分析，這個因素就是研究因素。例如：你要研究高血壓是否為發(fā)生再次發(fā)生心肌梗死的危險因素。研究因素：高血壓（有或無）起點：首次心肌梗死出院日。研究結局：再發(fā)急性心肌梗死（陽性結局）；未再發(fā)急性心肌梗死（刪失或未截尾）。隨訪時間：從起點 陽性結局或刪失的時間數(shù) 據(jù) 無高血壓有高血壓0對兩條曲線作假設檢驗零假設（H0）：兩組生存曲線相同。如果檢驗結果 P值，則拒絕H0，接受拒絕H0非參數(shù)檢驗方法:近似時序檢驗(Log-rank)、廣義秩和檢驗等。Cox回歸模型：單因素分析、多因素分析。多元回歸分析 在

30、預后因素分析的研究中，往往涉及到多個因素，結局的產(chǎn)生不是孤立的，各因素之間往往相互影響，可以相互協(xié)同或拮抗。我們需要從許多的臨床指標中篩選出若干個真正與預后相關的因素來。雖然運用上述的方法，可以將各個因素的存在與否分組，逐個進行單因素的分析。但是預后因素分析的研究，如果只用單因素分析，往往會產(chǎn)生混雜偏倚。所以需要采用多因素分析的方法，以校正各因素之間的相互混雜。不少已發(fā)表的論文，只用X2 檢驗進行單因素分析，雖然不能說有原則性的錯誤，但如果能增加多因素分析的方法進行篩選，校正混雜因素的影響，結果將會可靠得多。由于多因素之間的相互混雜，在單因素分析中，一些有意義的因素可能被埋沒了，而另一些沒有意

31、義的因素又被夸大了。混雜（Confounding）因素：在確定研究因素時，需注意混雜因素。在臨床研究中，常常存在一些非研究因素，它們與研究因素和研究結局之間有一定的關聯(lián)，使真正的因果關系被其“修正”。這些非研究因素就是混雜因素。混雜因素有兩個條件：1. 可影響結局:如可能促進或阻止陽性結局的發(fā)生；2. 不均勻地分布于暴露組和非暴露組之間.必須具備這兩個條件才能構成混雜，危及研究結果。我們要研究某因素A是否為某疾病B的致病因子，在這個研究中，我們必須警惕是否存在另一個因素C。這個C也可能影響B(tài)，而且不均勻地分布在暴露于和不暴露于A的人群中。研究因素A 結局B 混雜因素C例：研究吸煙是否導致消化性

32、潰瘍研究因素：吸煙研究結局：消化性潰瘍混雜因素：需要考慮飲酒和喝茶等。不均等分布：吸煙人群中嗜茶和酗酒者的比率較高，影響研究結局：飲酒和喝茶均可能促進消化性潰瘍的發(fā)生。 所以如果忽略這些混雜因素，研究結果可能導致過分地估計吸煙對消化性潰瘍的危險性。COX比例危險率回歸模型與生存分析相呼應的回歸分析是COX比例危險率回歸模型（簡稱COX回歸）。如果時間因素不重要，也可以建立Logistic回歸模型。COX回歸與Logistic回歸的主要區(qū)別在于前者與時間有關，后者與時間無關。前者計算RR值，后者計算OR值。 在建立回歸模型時：要先對各個研究因素進行單因素分析。對于連續(xù)性的數(shù)值變量（如年齡）和有明

33、確等級關系的有序分類變量（如尿蛋白半定量），可以直接進行回歸分析；無序分類變量（如血型）和等級關系不太明確的有序分類變量（如狼瘡性腎炎的WHO病理分型），則須采用分層回歸分析的方法。 協(xié)同或拮抗作用有時我們可能想要證實某兩個或多個因素合在一起時，對結局的影響有無協(xié)同或拮抗作用。如某多元回歸分析初步顯示，高血壓和頑固性蛋白尿是狼瘡性腎炎預后的危險因素。如果你想了解二者有無協(xié)同作用，可以將二者相乘合并為一個變量，與原來的兩個變量一起放入回歸方程中去篩選，如果方程能接受這個新的變量，則提示這兩個變量具有協(xié)同作用。 建立多元回歸模型單因素分析一方面可初步篩選出可能與預后有關的因素；另一方面去除那些根本

34、不可能相關的因素，以減少建立多元回歸模型時的“壓力”。習慣上，人們多將單因素分析中P值的因素，以及雖然P值，但結合專業(yè)知識可能有關的因素，均作為待選變量引入到回歸方程中去篩選。在建立多元回歸方程時，待選變量的標準應該放寬一些，以免遺漏那些由于混雜的影響，導致在單因素分析中被“埋沒”的有意義的因素。某期刊2001年初發(fā)表的一篇有關狼瘡腦病發(fā)生的相關因素分析，只對單因素分析中P值者進行多因素回歸分析，結果只有血白細胞，尿紅細胞和A/G比值3個因子進入Logistic回歸方程，被認為是與紅斑狼瘡腦病發(fā)生的相關因素。從風濕病專業(yè)的角度，估計很少有風濕科醫(yī)生能接受這一研究結果。分析其原因，可能是在建立多

35、元回歸方程時，待選變量的標準太嚴，導致真正有意義的因素被“埋沒”。類似這樣，只取單因素分析中有意義的變量，進行多元回歸分析的錯誤不是個別現(xiàn)象，在國內醫(yī)學期刊中常常見到。 RR值和回歸系數(shù)在建立了COX回歸模型后，我們需要將相關強度的計算值從計算機上選到研究論文中去。COX回歸模型有兩種表示方法，RR值（也稱HR值）和回歸系數(shù)。二者任選一個都沒錯，翻閱國內期刊，見不少學者喜歡用回歸系數(shù)，列一條數(shù)學方程式。但是，數(shù)學方程式并不能清晰地告訴人們其因果關系的程度，而且留意一下國際上重要醫(yī)學期刊的論文，多是選用RR值，很少人用回歸系數(shù)，因為RR值可以使臨床醫(yī)生更一目了然地清楚該因素的存在與否，陽性結局的危險性增加幾倍。 95%可信區(qū)間值得一提的是，別忘了將RR值的95%可信區(qū)間寫在論文里頭，因為范圍的估計往往比統(tǒng)計學意義更重要。早在1986年，BMJ就有文章強調可信區(qū)間的重要性（Gardner MJ, Altmen DG. Confidence intervals rether than P values: estimation rather than hypothesis testing. BMJ, 1986,292:746-750）國際上重要期刊的論文均有注意標明95%可信區(qū)間。可是在