合成路線篩選的基本方法

1、合成路線篩選的基本方法任何一個化合物的合成路線通常都有多條，藥物合成也是這樣。對于原料藥的合成，最終目的是要走進(jìn)工廠批量化生產(chǎn)，因此選擇一 條適合自己生產(chǎn)情況的路線就是至關(guān)重要。本文主要對合成路線的篩 選進(jìn)行討論，并提出一些不成熟的觀點供大家參考。起始物料的確定在一個原料藥的合成工藝中，起始物料的選擇是關(guān)鍵 的關(guān)鍵。起始物料選擇的是否妥當(dāng)，決定了原料藥整體研發(fā)過程的時 間、工作量、產(chǎn)業(yè)化成本及市場競爭力等。首先，通過起始物料的選 擇，可確定工藝路線的步驟；第二，通過起始物料 的選擇，可確定出 基本的工作量和研發(fā)周期；第三，通過起始物料的選擇，決定了在申 報注冊過程中的難易程度；第四，通過起始物

2、料的選擇，最為關(guān)鍵的 是決定了一個產(chǎn)品的基礎(chǔ)成本，從而奠定了在市場的競爭地位。假如 有如下工藝路線，我們該如何選擇起始物料：如果目標(biāo)產(chǎn)物是由上述 步驟合成得到的，那么是否意味著我們要選擇A為起始物料呢？可以 肯定的是A為化工品，也是由更前的原料合成出來的，那么對于原料 藥的合成，選擇哪一步的中間體為起始物料更為合理呢？若僅從合成 的角度 來看，選擇化合物G為起始物料最為簡便快捷，只需一部反 應(yīng)便可達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)品，那么能不能這么確定呢？這就要分不同情況來 分析，如果本身化合物G已經(jīng)完成了活性母核的生成，那么這么選 擇起始物料當(dāng)然是不可以的；如果在化合物G制備目標(biāo)化合物的此步 反應(yīng)中，才會生成最終的

3、活性母核，這樣選擇一步反應(yīng)也是未嘗不可，但同時對起始物料質(zhì)量控制的要求就會大大提高。假設(shè)DAE是活性母核形成的反應(yīng)步驟，起始物料就應(yīng)該在D或者之前的中間體中選擇。這是起始物料選擇的第一個原則。第二，一般情況，對于一個原料藥反應(yīng)工藝，步驟控制在3-5步比較合適。假如選擇A為起始物料， 不僅大大增加了工藝開發(fā)的難度及工作量，同時對于質(zhì)量研究方面的 工作開展和周期也是不利的，不如把起始物料向后推到C、D或E;如果 反應(yīng)活性母核是最后一步GTM才形成的，要是實際情況允許最好向前 推一至兩步，因為一步反應(yīng)控制起來很難，對起始物料的質(zhì)量要求很 高（特別是有關(guān)物質(zhì)），不如把起始物料向前推到E、D或C。假 如

4、此時選擇D為起始物料，市場上貨源充足的話我們可以直接購買; 要是新藥，市場上無法購得，AT BT CTD幾步反應(yīng)完全可以交給化工廠代工完成，我們需要做的僅僅是建立D的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)，而核心的DTETFT AP在自身6岫條件下完成，需要做的是完成這 四步反應(yīng)的工藝優(yōu)化、建立穩(wěn)定可靠的分析方法、完成質(zhì)量研究。在 后續(xù)的申報工作中，也只需申報后幾步的反應(yīng)、開發(fā)過程及數(shù)據(jù)信息。 第三，除了以上兩點以外，還要注意的是，要選擇易于進(jìn)行質(zhì)量控制 及制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起始物料。最好選擇以固體形式存在的化合物為起 始物料；如果起始物料為液體，盡可能的選擇成分單一純度高的液體 物料；必須選擇以溶液或者混合物形式存在的物料

5、為起始物料時，就 需要詳盡的控制目標(biāo)化合物的含量范圍及其他影響質(zhì)量和反應(yīng)進(jìn)程的 參數(shù)指標(biāo)。路線篩選無論是新藥還是仿制藥，都存在多條的制備路線。不管是完整的工藝 路線還是通過獨立單元反應(yīng)篩選最后確定的工藝路線均源自于文獻(xiàn)等 途徑提供的信息，應(yīng)該將所有可能的路線列舉出來，理論上篩選出幾 條比較適合的路線（最好是2-3條），再結(jié)合通路線過程中的實際操 作，選定一條或者組合一條較佳的反應(yīng)路線。這時候要考慮的因素有:1、工業(yè)化工業(yè)化是我們開發(fā)工藝的最終目標(biāo)。因此，我們在路線選擇 時首要考慮的就是是否可以工業(yè)化批量生產(chǎn)。通常在查閱文獻(xiàn)時，均 可獲得基本的操作方式及物料配比信息。若在制備工藝中有涉及“柱 層

6、析”方式，進(jìn)行分離純化的工藝手段，一般不予考慮選擇，尤其是 對于批量在數(shù)十公斤級的產(chǎn)品。另夕卜，對于文獻(xiàn)中提到溶劑用量在數(shù) 十倍或者生產(chǎn)效率極低的工藝，一般也慎重選擇，除非在工藝優(yōu)化中 有降低用量并提高效率的可能性。1、這里分享幾點對于仿制藥理論篩選文獻(xiàn)工藝路線的經(jīng)驗:一般在化合物專利中提到的制備工藝謹(jǐn)慎選擇；2、專利范例中，規(guī)模在克級或者毫克級的反應(yīng)謹(jǐn)慎選擇；3、盡量選擇專利中提到的幾百克級至公斤級以上的反應(yīng)路線。以上僅僅是供大 家參考的經(jīng)驗，最終如何取舍還要結(jié)合實際反應(yīng)進(jìn)行分析、定奪。2、物料幾條可選擇的路線，會存在不同的物料選擇，這就需要我們對 所涉及的物料進(jìn)行初步的評估。對于關(guān)鍵物料是

7、反應(yīng)中不可或缺并且 不能隨意替換的，這就需要考慮這些物料在市場上是否廣泛易得，并 且有多家廠商在長時間生產(chǎn)，可以保證我們的穩(wěn)定供貨。一方面是質(zhì) 量的保證；另一方面由于注冊批準(zhǔn)時限的限制，確保在獲得生產(chǎn)批件 后，依然能采購得到所需物料。3、可操作性可操作性其實和工業(yè)化是不可分割的，這里所討論的可操 作性，指的是工藝路線中是否包含有操作復(fù)雜、控制困難、危險程度 高單元反應(yīng)。操作復(fù)雜性，包含反應(yīng)的操作及后處理的操作。例如：反應(yīng)完成后， 在后處理過程中選擇洗滌或者萃取的方式進(jìn)行純化和分離，需要通過 三次以上的重復(fù)操作才能到達(dá)合格的質(zhì)量控制范圍。對于這樣的操作， 如果能找到可替代的處理方式或單元反應(yīng)就進(jìn)

8、行替換；若無法替換， 在有備選路線的情況下，就放棄此條路線或單元反應(yīng)。反應(yīng)的各級參數(shù)一定要在易于控制的范圍內(nèi)。例如：對于反應(yīng)溫度， 最好可控范圍在土5c甚至更加寬泛的范圍。如果溫 控范圍設(shè)置過窄，在實際生產(chǎn)中是不具有可操作性的，尤其是對于升 溫及降溫幅度較大的反應(yīng)。因此，在選擇反應(yīng)時，一定要避免選擇尖 頂反應(yīng)。危險程度高的反應(yīng)也要慎重甚至避免選擇。實際生產(chǎn)中，生產(chǎn)安全是 排在首位的，對于存在使用高活性、易燃易爆物料及試劑的工藝路線 一定要慎重選擇。一方面，物料儲存有難度；另一方面，對工人的整 體素質(zhì)及操作也帶來較高的要求。如果無法避免，一定要做好崗前培 訓(xùn)及應(yīng)對突發(fā)狀況的措施。4、質(zhì)量控制這里

9、的質(zhì)量控制，主要是涉及中間體的質(zhì)量控制。對于制 備的中間體，要易于制定明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對質(zhì)量進(jìn)行控制，否則要考 慮更換工藝路線或者所涉及的單元反應(yīng)。中間體存在形態(tài)。在制備中間體時，盡可能的得到以固體形 式存在的 中間體。如果制備得到的游離態(tài)化合物為液態(tài)或者是油狀物，就需要 篩選一些成鹽條件，使其轉(zhuǎn)化為固體形態(tài)。因為，液態(tài)或者油狀物在 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定方面存在一定的難度，尤其是對于含量及殘留溶劑限度 的制定會存在較大困難。若 無法通過一些手段進(jìn)行轉(zhuǎn)化，站在申報的 角度，最好能選擇易于對中間體，尤其是關(guān)鍵中間體進(jìn)行質(zhì)量控制的 工藝路線或單元反應(yīng)。在中間體反應(yīng)及后處理的溶劑方面，首先不能存在成分不明確的混合 溶劑，例如：溶劑中使用到了石油醚，就要考慮用 正己烷進(jìn)行替換， 如果在