老年非小細(xì)胞肺癌的治療策略

1、老年非小細(xì)胞肺癌的治療策略胡義德 （第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤診治研究所，重慶 400037）肺癌在全球的總體發(fā)病率位居各類癌癥之首，其總體5年存活率還不足15%，而肺癌年死亡的總?cè)藬?shù)也居各類惡性腫瘤的首位1。肺癌中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%，是一種典型的老年性疾病2。統(tǒng)計顯示，美國NSCLC患者初診時的中位年齡已達(dá)到70歲，死亡中位年齡為71歲。全球衛(wèi)生統(tǒng)計顯示，NSCLC患者初診時50%的年齡大于65歲，30%以上的患者年齡大于70歲。研究發(fā)現(xiàn)，人體70歲之后各器官的功能明顯下降，因此目前國內(nèi)外把70歲定為機體衰老的年齡界

2、限。由于全球生活水平的提高和衛(wèi)生條件的改善，6570歲的NSCLC患者一般具有較好的健康狀況，通?？梢阅褪苓m用于年輕患者的治療方案并從中獲益，因此目前把年齡大于或等于70歲的NSCLC界定為老年NSCLC已成共識3。按WHO公布的全球近年年發(fā)肺癌120萬人計算，每年全球?qū)⑿略?0萬以上的老年NSCLC患者，其中我國將約占25%。隨著世界人口老年化程度的加劇，老年NSCLC患者的比例和總?cè)藬?shù)將進(jìn)一步增加。由于老年NSCLC患者的生理機能顯著下降、合并癥明顯增多，往往容易讓醫(yī)生、患者和家屬產(chǎn)生因年齡因素而放棄治療的念頭，同時，目前還缺乏針對老年NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案和相應(yīng)指南，一些治療建議的循證

3、醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不夠充分，這就導(dǎo)致了一個龐大的老年NSCLC人群得不到科學(xué)、合理、有效的治療4。因此，深入認(rèn)識老年NSCLC患者的臨床特點、個體化判斷患者的全身狀況、尋找充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于制定老年NSCLC的治療策略有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，老年NSCLC各組織學(xué)類型所占比例、臨床分期與分布等方面與年輕患者相似，患者年齡與體能狀況（PS）評分之間沒有顯著相關(guān)性，但相對生存期明顯縮短，表明老年NSCLC患者較年輕患者預(yù)后差5。導(dǎo)致這一結(jié)局的重要原因是與機體衰老、合并癥增多有密切關(guān)系，但這一結(jié)局并不是不 作者簡介：胡義德，男，重慶市人，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。擔(dān)任中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委

4、員會委員、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會肺癌學(xué)組委員、全軍腫瘤專業(yè)委員會委員、重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會副主任委員、重慶市抗癌學(xué)會肺癌專業(yè)委員會委員、重慶市抗癌學(xué)會化療專業(yè)委員會委員；承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、全軍“十一五”重點攻關(guān)課題和重慶市自然科學(xué)基金等課題，發(fā)表論文80余篇，參編專著4部，獲重慶市科技進(jìn)步二等獎1項。電話：（023）68774481，E-mail:huyide_mit收稿日期：2009-05-31；修回日期：2009-06-30能改變，通過科學(xué)、合理地應(yīng)用手術(shù)、放療、化療和分子靶向藥物治療手段，有希望使老年NSCLC患者獲得滿意的臨床療效。1 外科治療 老年NSCLC的外科治療

5、仍然占有重要地位，但為了降低術(shù)后死亡率，對于外科治療對象的選擇必須嚴(yán)格把關(guān)。作為手術(shù)治療對象必須具備有長期生存的預(yù)期，而且手術(shù)不會給術(shù)后生活質(zhì)量帶來不利影響。為達(dá)此目的，準(zhǔn)確的術(shù)前TNM分期和心肺功能測試，一般狀況、營養(yǎng)狀態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能狀況等的全面評估，以及對合并癥如糖尿病、慢性肝、腎疾病等的仔細(xì)掌握均是必不可少的。 術(shù)前準(zhǔn)確地進(jìn)行分期的影像學(xué)診斷方法包括全身CT和全身PET檢查，血清肺癌相關(guān)標(biāo)志物如CEA等的檢測也不容忽視6。任何區(qū)域淋巴結(jié)可疑腫大均必須進(jìn)行活檢，如縱膈鏡可對氣管旁、氣管前附近的2R, 4R, 2L, 4L, 3, 7站淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下針吸活檢(EUS-F

6、NA)、可視化胸腔鏡(VATS)和左前縱膈切開術(shù)可對主肺動脈窗后面的第5站、隆突下、食管周圍、肺下韌帶等處淋巴結(jié)進(jìn)行活檢7。 術(shù)前肺功能測試方法包括呼吸量測定和動脈血氣檢測。研究發(fā)現(xiàn)，7079歲患者的1秒鐘用力呼出量（FEV1）55%，動脈血氧分壓（PaO2）60mmHg或年齡80歲的NSCLC患者術(shù)后死亡率顯著增加。術(shù)前心電圖和超聲心動圖檢查是必須的，如果懷疑有心臟結(jié)構(gòu)或生理功能紊亂則必須進(jìn)行進(jìn)一步的心功能檢查評估。在心肺功能和全身狀況容許的前提下，根據(jù)患者的年齡和TNM分期，老年NSCLC的外科治療指征是：（1）7079歲的AA期患者可直接外科手術(shù)治療；（2）年齡80歲的期患者可進(jìn)行腫瘤局

7、部肺楔形切除治療；（3）7075歲N2病理學(xué)陽性患者可先進(jìn)行新輔助化療，然后再手術(shù)治療；（4）年齡75歲的N2病理學(xué)陽性患者應(yīng)個體化對待，年齡80歲的N2病理學(xué)陽性患者應(yīng)避免手術(shù)治療7,8。手術(shù)方式部分采取病灶部位的解剖學(xué)切除，部分采取非解剖學(xué)切除。大范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)容易導(dǎo)致出血、膈神經(jīng)和喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸等并發(fā)癥，使術(shù)后死亡率增加，因此建議避免使用。近期采用的VATS手術(shù)和小切口改良手術(shù)在老年NSCLC外科治療中的地位日顯突出。手術(shù)包括麻醉給老年患者最小的打擊、術(shù)中全程的生命體征監(jiān)控和術(shù)后有力的康復(fù)措施是降低術(shù)后死亡率的重要方面。 近期研究顯示，在正確選擇病例的前提下，外科治療能給老年N

8、SCLC患者甚至年齡80歲的患者帶來益處。A期老年NSCLC患者進(jìn)行肺段切除同樣可以獲得長期無疾病進(jìn)展生存。老年NSCLC患者肺葉切除和楔形切除術(shù)后的長期生存率與年輕患者之間無顯著差異。對于N2病理學(xué)陽性的老年患者，術(shù)后5年存活率顯示不甚樂觀，但沒有葉、葉間和肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2病理學(xué)陽性的老年患者，術(shù)后5年存活率可達(dá)37%。Spaggiari等7對149例75歲的NSCLC患者行外科治療結(jié)果顯示，、期患者的5年存活率分別是75.2%、30.8%和14%，肺葉切除和肺段切除對患者長期存活的影響沒有差異，但一側(cè)肺全切患者術(shù)后3年存活率為0%。因此，老年NSCLC患者的外科治療獲益與風(fēng)險并存，作為

9、臨床醫(yī)生應(yīng)適度把握。2 放射治療放射治療是肺癌綜合治療的重要手段之一，其目的在于控制局部病灶、緩解臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、延長患者生存期。老年NSCLC患者由于承受手術(shù)和全身化療的能力相對下降，對放射治療的依賴程度更高。目前認(rèn)為放射治療對于不能耐受手術(shù)治療的、期老年NSCLC患者是相對安全和有效的治療措施，如果沒有禁忌，在所有治療方式中應(yīng)列為首選9。研究顯示，、期老年NSCLC患者單純放療，劑量60Gy，5年存活率達(dá)到34%，與外科手術(shù)治療療效相比，2年和5年生存率略顯不足，但放療所針對的人群全身狀況普遍偏差，而且放療可使老年腺癌患者更受益，這與腺癌常發(fā)生在肺外周，容易執(zhí)行放療計劃，不易導(dǎo)致嚴(yán)

10、重副反應(yīng)有關(guān)，在副反應(yīng)方面與年輕患者沒有顯著差異，可以使80%患者的胸痛或咳血癥狀得到有效控制911。然而，老年NSCLC患者大多數(shù)有長期、大量吸煙史，常常合并有慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫，肺功能相對較差，放射治療后容易發(fā)生放射性肺炎，嚴(yán)重者將導(dǎo)致致死性放射性肺纖維化12。因此，放療前耐受能力的充分評估，放療適應(yīng)證的準(zhǔn)確掌握，放療計劃的合理制定與實施，都是老年NSCLC放射治療所必須做好的事，但目前國內(nèi)外針對老年NSCLC放射治療的臨床研究報道較少，在這些方面還沒有形成廣泛的共識。根據(jù)筆者的體會，在老年NSCLC的放療中應(yīng)注意以下幾點：（1）、期患者的放射治療應(yīng)非常謹(jǐn)慎，執(zhí)行放射治療的患者

11、應(yīng)有明確的治療目的如控制疼痛或治療咳血等，而且可以充分預(yù)計執(zhí)行放射治療不會給患者帶來嚴(yán)重的副作用；（2）照射野不宜過大，大面積的肺野和引流淋巴結(jié)區(qū)域聯(lián)合照射不能使患者從臨床上獲益；（3）不要過分強調(diào)根治性照射劑量，因為無限加大放射劑量非但不增加療效，只會增加副作用；（4）同一個部位不能多療程重復(fù)放療；（5）合理使用立體定向、三維適形、適形調(diào)強等放射治療新技術(shù)可使老年NSCLC患者顯著受益13,14。3 化療目前已有大量的臨床研究數(shù)據(jù)證明，對有適應(yīng)證的局部晚期和期老年NSCLC患者進(jìn)行化療，不僅能延長患者生存時間，而且能改善相關(guān)臨床癥狀，顯著提高患者生存質(zhì)量。因此，化療是老年NSCLC綜合治療的

12、重要組成部分。但機體衰老可直接影響化療藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)1518。比如老年人胃腸蠕動功能減退、內(nèi)臟血流減少、消化酶分泌減少和粘膜萎縮均可以使藥物吸收減少；老年機體脂肪含量是年輕時的兩倍，同時老年人細(xì)胞內(nèi)含水量下降，這會導(dǎo)致水溶性藥物的藥物分布容積(Vd)減少，而脂溶性藥物的Vd增加，最終引起藥物的血漿峰濃度和半衰期改變；衰老常伴有血清白蛋白降低和貧血，貧血與藥物治療療效緊密關(guān)聯(lián)，尤其是對需要與紅細(xì)胞結(jié)合的藥物影響更大，校正貧血可以使病人治療受益，貧血是影響Vd的惟一可校正因素；隨著年齡增長，腎臟的排泄功能下降，40歲以后，年齡每增加1歲腎小球濾過率(GFR)就下降1ml/min；老年人造血干

13、細(xì)胞儲備減少與化療所致的血液學(xué)毒性增加密切相關(guān)。除此以外，老年人還多種疾病并存，全身體能狀態(tài)欠佳。因此，對老年NSCLC化療適應(yīng)證的準(zhǔn)確把握、化療方案的合理設(shè)計與實施、化療療效與臨床受益的客觀評估、毒副反應(yīng)的有效預(yù)防和處理顯得非常重要。3.1 單藥化療對絕大多數(shù)年齡在7079歲間的局部晚期和期NSCLC患者，單藥化療是首選方案。目前針對NSCLC治療的第三代化療藥有長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西紫杉醇，此外還有培美曲塞。意大利的ELVIS III期臨床研究結(jié)果顯示，全身狀況良好的老年人能夠耐受中等劑量的長春瑞濱化療，與最佳支持治療相比，可以提高1年和2年生存率，延長生存時間，改善生活質(zhì)量19

14、。MILES試驗進(jìn)一步研究證實，多藥聯(lián)合治療方案不僅療效沒有明顯提高而毒性反應(yīng)卻明顯增加20。因此目前較一致認(rèn)為第三代藥物單藥化療是治療7079歲老年中晚期NSCLC 的合適選擇，尤其對PS評分為2的患者更適合，而對于年齡80歲的患者應(yīng)根據(jù)個體化情況來決定21。在藥物的選擇上，考慮到患者的全身狀況，應(yīng)用吉西他濱或者培美曲塞的承受能力相對更好一些，應(yīng)用長春瑞濱時要積極預(yù)防和處理麻痹性腸梗阻等毒副反應(yīng)，應(yīng)用紫杉類藥物化療時應(yīng)密切關(guān)注心功能變化和過敏反應(yīng)的發(fā)生。3.2 聯(lián)合化療衰老是一種個體化、非均一性的過程，因此實際年齡并不一定完全可以預(yù)知生理學(xué)上的衰退，不同的個體具有不同的機能儲備水平，這就要求

15、腫瘤化療必須個體化，年齡狀況與合并癥必須考慮在內(nèi)22。由于醫(yī)學(xué)倫理問題，關(guān)于老年中晚期NSCLC 患者聯(lián)合化療的臨床試驗國內(nèi)外幾乎沒有開展。一些回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于PS評分為0和1、無嚴(yán)重合并癥的7079歲老年患者，采用第三代藥物與鉑類兩藥聯(lián)合，或非含鉑類兩藥聯(lián)合化療，與單藥化療比較，顯示聯(lián)合化療組患者的客觀有效率(ORR)顯著增加、中位生存期(MST)明顯延長，而且聯(lián)合化療組毒性反應(yīng)無顯著增加23。因此，目前認(rèn)為對于全身狀況較好的7079歲老年NSLCSC患者可以接受兩藥聯(lián)合方案治療并從中獲益，而對于PS2或年齡80歲的患者建議不使用聯(lián)合化療。在鉑類的選擇上，卡鉑的腎臟毒性和胃腸道反應(yīng)相

16、對較低，而順鉑的血液學(xué)毒性相對較低，聯(lián)合化療的療效相當(dāng)，因此應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來選擇，同時還要進(jìn)行必要的劑量調(diào)整，一般下調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)劑量強度的50%70%24。4 分子靶向藥物治療近年來，分子靶向藥物治療NSCLC已初顯成效。分子靶向藥物治療是指針對參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的一種相對特異性藥物調(diào)控治療手段，這些藥物能定向阻斷癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移信號通路，啟動細(xì)胞凋亡信號通路，阻止腫瘤新生血管的生成，斷絕癌細(xì)胞的血液和養(yǎng)分供給，從而抑制腫瘤的生長25。目前已有多種治療NSCLC的分子靶向藥物問世，由于這類藥物具有靶向性和非細(xì)胞毒性的特點，因此，在老年NSCLC患者治療中

17、具有優(yōu)勢。吉非替尼(Gifitibib)和埃羅替尼(Erlotinib)是作用于表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的小分子靶向藥物，通過阻斷EGFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制癌細(xì)胞的增殖。但現(xiàn)有的研究資料顯示，這兩種藥物治療NSCLC存在著顯著的個體差異，對亞裔、女性、無吸煙史和有EGFR基因突變的肺腺癌患者療效更好26。由于它們是口服藥，給藥方便，毒副反應(yīng)相對較低，因此對于不能手術(shù)、不愿放化療、或其它治療后進(jìn)展的老年NSCLC患者，選擇小分子靶向藥物治療是明智的27。而針對EGFR的單克隆抗體藥物西妥昔單抗( cetuximab)和針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體藥物貝伐單抗( b

18、evacizumab)，同樣可以抑制癌細(xì)胞的增殖和阻斷癌組織的新生血管生成，但目前的研究證實，他們要與化療聯(lián)合才能有較好的抗癌抑癌效果。因此，單抗類靶向治療藥物在老年NSCLC治療中的價值還有待進(jìn)一步研究。5 問題與展望老年NSCLC患者的治療已經(jīng)取得了一定的認(rèn)識和臨床經(jīng)驗，認(rèn)為手術(shù)仍然是治療老年早期NSCLC的重要手段，不能接受或不愿接受手術(shù)的老年早期NSCLC 患者可以行放射治療。第三代單藥化療適合多數(shù)非手術(shù)老年晚期NSCLC患者，非鉑類或以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療可以用于治療全身狀況良好的老年NSCLC患者，但要進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。分子靶向藥物在老年NSCLC患者治療中將越來越受到重視。

19、相信通過綜合考慮，對每一位老年NSCLC患者均可以找到一種合適的治療策略，以最大限度地緩解臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存期2830。但無論如何，對于老年NSCLC的治療還存在很多問題需要去研究和解決31。比如術(shù)前的新輔助化療和術(shù)后輔助化療是否會給患者帶來臨床受益？術(shù)后放療是否會給患者帶來臨床受益？分子靶向藥物介入老年NSCLC治療的時機、劑量和療程如何掌握？對這些問題的回答將有助于老年NSCLC治療水平的提高。關(guān)鍵詞：癌；非小細(xì)胞肺；老年人；治療中圖法分類號： 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A參考文獻(xiàn)：Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2

20、007J. CA Cancer J Clin, 2007,57(1): 43-66.Gridelli C, Langer C, Maione P, et al. Lung cancer in the elderlyJ. J Clin Oncol, 2007, 25(14): 1898-1907.Vora N, Reckamp K L. Non-small cell lung cancer in the elderly: defining treatment optionsJ. Semin Oncol,2008,35(6):590-596.Devlin J G, Langer C J. The

21、800-lb gorilla we all Ignore: treatment of NSCLC in elderly and PS 2 patientsJ. Clin Adv Hematol Oncol, 2007, 5(3): 216-233.Jatoi A, Aranguren D. A critical look at the role of chemotherapy in older patients with non-small cell lung cancerJ. J Thorac Oncol, 2007, 2(1): 83-90.Al-Sarraf N, Gately K, L

22、ucey J, et al. Mediastinal lymph node staging by means of positron emission tomography is less sensitive in elderly patients with non-small-cell lung cancerJ. Clin Lung Cancer, 2008, 9(1):39-43.Spaggiari L, Scanagatta P. Surgery of non-small cell lung cancer in the elderlyJ. Curr Opin Oncol, 2007,19

23、(2):84-91.Dexter E U, Jahangir N, Kohman L J. Resection for lung cancer in the elderly patientJ.Thorac Surg Clin, 2004,14(2):163-171.Gauden S J, Tripcony L. The curative treatment by radiation therapy alone of Stage I non-small cell lung cancer in a geriatric populationJ. Lung Cancer, 2001,32(1):71-

24、79.Numico G, Russi E, Merlano M. Best supportive care in non-small cell lung cancer: Is there a role for radiotherapy and chemotherapyJ? Lung Cancer, 2001,32(3):213-226.Langer C J, Hsu C, Curran W, et al. Do elderly patients (pts) with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) benefit from

25、 combined modality therapy? a secondary analysis of RTOG 94-10J. Int J Radiat Oncol Biol Physics, 2002,51(3 Suppl 1):20-21.Gridelli C, Maione P, Rossi A. Treatment of stage I-III non-small-cell lung cancer in the elderlyJ. Oncology (Williston Park), 2006, 20(4): 373-380.Gridelli C, Maione P, Rossi A

26、, et al. Treatment of locally advanced non-small cell lung cancer in the elderlyJ. Curr Opin Oncol, 2005, 17(2):130-134.Da-Silva A N, Nagayama K, Schlesinger D, et al. Early brain tumor metastasis reduction following Gamma Knife surgeryJ. J Neurosurg, 2009, 110(3):547-552.Baker S D, Grochow L B. Pha

27、rmacology of cancer chemotherapy in the older personJ. Clin Geriatr Med, 1997,13(1):169-183.Egorin M J. Cancer pharmacology in the elderlyJ. Semin Oncol, 1993, 20(1):43-49.Schrijvers D, Highley M, De-Bruyn E, et al. Role of red blood cells in pharmacokinetics of chemotherapeutic agentsJ. Anticancer

28、Drugs, 1999, 10(2):147-153.Brenner B M, Meyer T W, Hostetter T H. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal diseaseJ

29、. N Engl J Med,1982,307(11):652-659.Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancerJ. J Clin Oncol, 2000,18(13):2529-2536.Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderly patients w

30、ith advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in Elderly Study (MILES) phase III randomized trialJ. J Natl Cancer Inst, 2003,95(5):362-372.Socinski M A, Crowell R, Hensing T E, et al. Treatment of non-small cell lung cancer, stage IV: ACCP evidence-based clinical pract

31、ice guidelines ( 2nd edition) J. Chest, 2007,132(3 Suppl): 277S- 289S.HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Wasil%20T%22Author&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractWasil T, Lichtman S M. Treatment of elderly cancer patients with chemotherapyJ. Cancer

32、 Invest, 2005, 23(6):537-547.Gridelli C, Aapro M, Ardizzoni A, et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: results of an international expert panelJ. J Clin Oncol, 2005, 23(13):3125-3137.Crawford J. The importance of chemotherapy dose intensity in lung cancerJ. Semin Onco

33、l, 2004, 31(6 Suppl 15):25-31.Gurpide A, Perez-Gracia J L, Lopez-Picazo J M, et al. Activity of gefitinib in central nervous system metastases in patients with non-small-cell lung cancer: two case reports and a review of the literatureJ. Clin Lung Cancer, 2005, 7(2):138-140. Costa D B, Nguyen K S, C

34、ho B C, et al. Effects of erlotinib in EGFR mutated non-small cell lung cancers with resistance to gefitinibJ. Clin Cancer Res, 2008, 14(21):7060-7067.Lin C C, Yang C H. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in elderly or poor performance status patients with advanced non-small cell lung