抗菌藥物的管理和臨床使用課件(PPT 59頁(yè))

1、抗菌藥物的管理和臨床使用鄭志昌貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院E-mail: zhengzc第1頁(yè)，共59頁(yè)。 一、抗菌藥物的管理第2頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物基本狀況 1、自從1935年第一個(gè)磺胺藥應(yīng)用于臨床和1941年青霉素問(wèn)世后，抗菌藥物迅速發(fā)展，目前應(yīng)用 于臨床的已有200余種。 2、臨床應(yīng)用最多的藥物，占全部用藥30-50%；文獻(xiàn)報(bào)道門診處方開(kāi)具抗菌藥物大于50%，住院 患者使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗菌藥物 和聯(lián)合使用大于2種抗菌藥物占58%（國(guó)際平均 30%）第3頁(yè)，共59頁(yè)。 關(guān)于抗菌藥物不合理應(yīng)用 1、應(yīng)用抗菌藥物缺乏明確用藥指征 2、臨床醫(yī)生缺乏完整的抗菌藥物知識(shí)，抗菌藥物 用藥方式不

2、當(dāng) 3、存在過(guò)分依賴抗菌藥物的思想，致使外科預(yù)防 用藥過(guò)多 4、不重視與抗菌藥應(yīng)用有關(guān)的病原檢查，抗菌藥 物用藥無(wú)的放矢 5、農(nóng)業(yè)與畜牧業(yè)抗菌藥物使用較為普遍第4頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物不合理應(yīng)用的后果1、藥源性疾?。好磕昙s有三萬(wàn)名兒童因不恰 當(dāng)?shù)厥褂枚拘运幬锒斐啥@ ；在225 例藥源性死亡中，由抗菌藥物引起的死亡 為97例，占43.1。 2、導(dǎo)致藥物資源的巨大浪費(fèi)：1998年統(tǒng)計(jì)， 不合理使用第3代頭孢這一項(xiàng)，就使我國(guó)每 年浪費(fèi)衛(wèi)生資源7億元 3、細(xì)菌的耐藥率顯著上升4、藥品不良反應(yīng)：抗菌藥物占1/3第5頁(yè)，共59頁(yè)。 細(xì)菌的耐藥率顯著上升 由于青霉素G、紅霉素的廣泛應(yīng)用，肺炎鏈球菌對(duì)

3、青霉素耐藥的比例已經(jīng)從1995年的5%增加到2004年的35%，對(duì)大環(huán)內(nèi)醋類抗菌藥耐藥的比例高達(dá)70%;耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的比例已經(jīng)從1989年的20%增加到2003年的50%左右;由于三代頭抱菌素的廣泛使用，導(dǎo)致廣譜內(nèi)酰胺酶革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌比例也逐年迅速上升，部分地區(qū)已達(dá)到40%;喹諾酮類抗菌藥物在我國(guó)應(yīng)用不到20年，大腸埃希菌的耐藥率已經(jīng)達(dá)60%一70%第6頁(yè)，共59頁(yè)。 我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)（金葡菌）第7頁(yè)，共59頁(yè)。我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)（大腸埃希菌）第8頁(yè)，共59頁(yè)。 我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)（銅綠假單胞菌）第9頁(yè)，共59頁(yè)。 我國(guó)抗菌藥物管理困難的原因1、抗菌藥物仿制品多，市

4、場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)2、醫(yī)院臨床分科過(guò)細(xì)，許多專業(yè)醫(yī)生的抗菌藥物 識(shí)陳舊老化3、受媒體廣告影響，公眾用藥混亂4、缺乏抗菌藥物規(guī)范使用的指導(dǎo)原則和用藥指南5、醫(yī)藥購(gòu)銷過(guò)程及醫(yī)生開(kāi)具處方是存不良現(xiàn)象6、非人用抗菌藥物應(yīng)用過(guò)多第10頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則定位：明確指出是指導(dǎo)性原則，不同于臨床 用藥指南，各地可根據(jù)具體情況制定 適合臨床的“抗菌藥物臨床使用指南”目的：規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員用藥行為， 推動(dòng)合理使用抗菌藥物第11頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則1、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物。 2、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏 感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 3、按照

5、藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇 用藥 4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類 及抗菌藥物特點(diǎn)制訂 第12頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物 劑量減少第13頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則外科手術(shù)預(yù)防用藥錯(cuò)誤： 過(guò)早用藥、過(guò)長(zhǎng)時(shí)間用藥以及藥物選擇錯(cuò)誤外科手

6、術(shù)預(yù)防用藥目的： 預(yù)防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手 術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感 染 ，并非預(yù)防手術(shù)期間所有感染第14頁(yè)，共59頁(yè)。 外科預(yù)防用 給藥方法 接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.52小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，或失血量大(1500 ml)，可手術(shù)中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。 第15頁(yè)，共59頁(yè)?？咕幬飳?shí)行分級(jí)管理A.非限制使用 ：經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌

7、耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。B.限制使用 ：與非限制使用抗菌藥物相比較，這類藥物在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性，不宜作為非限制藥物使用。 C.特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴。第16頁(yè)，共59頁(yè)。分級(jí)管理的醫(yī)生處方限制非限制使用抗菌藥物處方：臨床醫(yī)師可根據(jù)診斷和患者病情開(kāi)具限制使用抗菌藥物處方：應(yīng)經(jīng)具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師同意，并簽名特殊使用抗菌藥物處方：經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會(huì)

8、診同意，處方需經(jīng)具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格醫(yī)師簽名。第17頁(yè)，共59頁(yè)。 衛(wèi)生部辦公廳通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號(hào)以嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用 嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制第18頁(yè)，共59頁(yè)。 衛(wèi)生部規(guī)定的“特殊使用”類 抗菌藥物第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽類與其他抗菌藥物：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；抗真菌藥物：卡泊芬凈，

9、米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等 第19頁(yè)，共59頁(yè)。 細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制 對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)30%的抗菌藥物，應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。第20頁(yè)，共59頁(yè)。 常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表 手術(shù)名稱 抗菌藥物選擇顱腦手術(shù) 第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術(shù) 第一代頭孢菌

10、素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù) 第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù) 第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù) 第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù) 第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù) 第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢 哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(shù)(食管、肺) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù) 第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術(shù) 第一代頭孢菌素應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊

11、柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))婦科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道 時(shí)可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給 藥）第21頁(yè)，共59頁(yè)。二、抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)的臨床應(yīng)用第22頁(yè)，共59頁(yè)。細(xì) 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年

12、來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第23頁(yè)，共59頁(yè)?？咕幬锼巹?dòng)學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)的臨床應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)(PK)：探討藥物進(jìn)入機(jī)體后的命運(yùn)，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝與排泄規(guī)律；藥效學(xué)(PD)：研究藥物作用于機(jī)體發(fā)揮藥理作用的過(guò)程。藥物發(fā)揮藥理作用，必須與機(jī)體特定部位結(jié)合(受體、酶)，這種特異結(jié)合需具有一定強(qiáng)度與持續(xù)一定時(shí)間。第24頁(yè)，共59頁(yè)。 血藥濃度曲線第25頁(yè)，共59頁(yè)。抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布： 表

13、觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。 第26頁(yè)，共59頁(yè)。 藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)介紹AUC和生物利用度 AUC為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，可代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度即生物利用度。生物利用度指藥物劑型中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量及速度，一般用%或分?jǐn)?shù)表示。絕對(duì)生物利用度F%=AUC(po)/Dose(po)AUC(iv)/Dose(iv) x100%相對(duì)生物利用

14、度Fr%=AUCt/DosetAUCs/Doses x100% 第27頁(yè)，共59頁(yè)。 藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)介紹生物半衰期（t1/2) 指體內(nèi)藥量降至一半所需的時(shí)間，是用來(lái)定量地表示藥物消除過(guò)程的主要參數(shù)之一，故又稱為消除半衰期。一般連續(xù)給藥6.64個(gè)t1/2后，血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。表觀分布容積（V）指藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥量和血藥濃度之間的比例常數(shù)。 V=X/C 單位：升V=5L, 主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中；V=10-20L，為細(xì)胞外液分布；V=30-40L，全身體液分布；V100L，大大超過(guò)體液容量，說(shuō)明藥物在組織內(nèi)大量?jī)?chǔ)存。* 表觀分布容積沒(méi)有真實(shí)的解剖學(xué)意義！第28頁(yè)，共59頁(yè)

15、。 藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)介紹穩(wěn)態(tài)和穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)靜脈恒速給藥或按一定時(shí)間間隔口服或肌注一定劑量的藥物，血藥濃度都會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸升高，經(jīng)五個(gè)t1/2后，血藥濃度基本維持一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定水平，此時(shí)在單位時(shí)間內(nèi)攝入的藥量與被清除的藥量大致相等，稱為穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。重復(fù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度有一定的波動(dòng)，波動(dòng)的大小取決于藥物的半衰期和給藥間隔，半衰期短或給藥間隔長(zhǎng)，血藥濃度的波動(dòng)大，反之波動(dòng)小。Css,max 、Css,min和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,max-峰濃度；Css,min-谷濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度=AUC0- /第29頁(yè)，共59頁(yè)。 抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參

16、數(shù)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示 MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率 以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。第30頁(yè)，共59頁(yè)。殺菌曲線 將受試菌與一定濃度的抗生素共同孵育，在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，細(xì)菌數(shù)的對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)所繪制的曲線，可用不同抗生素濃度繪制多條殺菌曲線，如1/4,1/2,1,2,4倍MIC。第31頁(yè)，共59頁(yè)。殺菌曲線a. 殺菌曲線的斜率反映出藥物對(duì)細(xì)菌的殺滅速度，在低于 MIC值時(shí)，殺菌曲線斜率為正值。 b.當(dāng)抗生素

17、濃度為MIC時(shí)，殺菌曲線有兩種情況，一為曲線斜率呈負(fù)值，具有殺菌作用，為殺菌劑，另一為曲線呈近水平狀，只具有抑菌作用，為抑菌劑。 c.殺菌劑隨著濃度逐漸增加殺菌曲線斜率的負(fù)值也逐漸加大，但當(dāng)抗生素濃度增加到一定程度后( 如4MIC ) ,再增加其濃度又有兩種可能，一則曲線斜率隨之增加，另一曲線斜率不再增加，前者殺菌活性與濃度有密切關(guān)系，而后者殺菌作用不完全依賴干抗生素濃度。第32頁(yè)，共59頁(yè)。加替沙星殺菌曲線第33頁(yè)，共59頁(yè)。阿米卡星殺菌曲線第34頁(yè)，共59頁(yè)。哌拉西林殺菌曲線第35頁(yè)，共59頁(yè)?？股睾笮?yīng) (post antibiotic effect,PAE ) 抗生素后效應(yīng)（post

18、antibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。 一般所有抗生素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌均有PAE，對(duì)革蘭陰性菌只有抑制細(xì)菌核酸或蛋白質(zhì)合成的杭生素具有PAE, 內(nèi)酰胺類抗生素缺乏對(duì)革蘭陰性菌PAE，但碳青霉烯類(如依米培南)有1-2hPAE。兩性霉素B.氟胞嘧啶對(duì)真菌也具PAE，但三唑類抗真菌藥物沒(méi)有。一般情況下體內(nèi)PAE明顯較體外PAE長(zhǎng) 。第36頁(yè)，共59頁(yè)。根據(jù)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD）研究結(jié)果抗菌藥物可分為： 1、 時(shí)間依賴性抗菌藥物(time dependent antibioti

19、cs) ：即藥物濃度超過(guò)MIC的4-5倍以上時(shí)其殺菌活力不再增加，屬此類者如內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)醋類、克林霉素和萬(wàn)古霉素等 2、濃度依賴性抗菌藥物(concentration dependent antibiotics) ：即藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，屬于此類者有氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等 第37頁(yè)，共59頁(yè)?？股睾蟠侔准?xì)胞效應(yīng)（PLAE） 指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時(shí)間較長(zhǎng)的主要機(jī)制。第38頁(yè)，共5

20、9頁(yè)?？咕幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖第39頁(yè)，共59頁(yè)。服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7 MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。第40頁(yè)，共59頁(yè)。時(shí)間依賴性抗菌藥物(time dependent antibiotics) 與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/ PD參數(shù)是T M IC, 即血

21、藥濃度達(dá)到或超過(guò)M IC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示，應(yīng)用內(nèi)酞胺類時(shí)，T M IC的時(shí)間達(dá)到2次給藥間期的40%-50%時(shí)，細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上;青霉素或頭袍菌素類治療實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，T M IC達(dá)2次給藥間期的40%-50%n時(shí)，存活率可達(dá)90%一100%。第41頁(yè)，共59頁(yè)。濃度依賴性抗菌藥物(concentration dependent antibiotics) 與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示: Cmax/MIC 8-10，AUC24/MIC 100-125可獲良好療效，并可防

22、止在療程中產(chǎn)生耐藥突變株。第42頁(yè)，共59頁(yè)。幾類常用抗菌藥的殺菌作用類型及其與療效的有關(guān)參數(shù)第43頁(yè)，共59頁(yè)。根據(jù)PK/PD原則制訂給藥方案內(nèi)酰胺類:使血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間至少為2次給藥間期的50%,宜1日多次給藥,以使TMIC的時(shí)間盡可能長(zhǎng)；對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌感染T MIC期望值一般為碳青霉烯類20%一25%,青霉素類20%一35%,頭袍菌素類35%一55%大環(huán)內(nèi)酯類(不包括阿奇霉素)治療敏感性較差的細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MIC,或多次給藥；第44頁(yè)，共59頁(yè)。根據(jù)PK/PD原則制訂給藥方案阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類:應(yīng)使AUC24/MIC75，由于本類藥物有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(PA

23、E),可根據(jù)各品種的t1/2,每日給藥1-2次，持續(xù)靜脈滴注并無(wú)必要；氨基苷類:應(yīng)使Cmax/MIC8,1日1次給藥；氟喹諾酮類: 治療嚴(yán)重感染時(shí)應(yīng) AUC24/MIC125,Cmax/MIC8; 每日給藥次數(shù)不宜多，治療肺炎鏈球菌肺炎時(shí)AUC24/MIC應(yīng)為25-63。 上述方案實(shí)施的前提是:已知藥物的PD參數(shù);已知藥物對(duì)細(xì)菌的MIC。第45頁(yè)，共59頁(yè)。氨基糖苷類1日1次給藥方案氨基糖苷類的腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比，每日給藥量相同時(shí)，1次給子較大劑量者其腎組織和內(nèi)耳組織內(nèi)藥濃度較分次給藥者為低，提示減少給藥次數(shù)適當(dāng)加大單次給藥量可能減少藥物在上述組織內(nèi)的積聚量，因而減低耳、腎毒

24、性。第46頁(yè)，共59頁(yè)。氨基糖苷類1日1次給藥方案本類藥物為濃度依賴型，其殺菌活力和臨床療效與AUC24/MIC和Cmax/MIC相關(guān)，減少給藥次數(shù)、加大每次劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增加療效。 第47頁(yè)，共59頁(yè)。氨基糖苷類1日1次給藥方案本類藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有一定PAF，故可延長(zhǎng)給藥間期。細(xì)菌對(duì)該類藥物的適應(yīng)性耐藥。細(xì)菌攝入氨基糖苷類為一能量依賴性過(guò)程，1次給藥后該攝入過(guò)程相關(guān)的酶活性即有下降，使細(xì)菌再次攝入藥物量減少，這一過(guò)程稱為適應(yīng)性耐藥。但這一作用是可逆的，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后藥物的攝入過(guò)程又可恢復(fù)，即藥物的殺菌活性又可恢復(fù)。這也支持延長(zhǎng)給藥間期減少給藥次數(shù)的做法。 第4

25、8頁(yè)，共59頁(yè)。氨基糖苷類1日1次給藥方案 不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大而積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者。 第49頁(yè)，共59頁(yè)。萬(wàn)古霉素的合理應(yīng)用臨床上出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）及金黃色葡萄球菌(金葡菌)（VISA，VRSA） 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)及醫(yī)院感染控制咨詢委員會(huì)(H ICPAE)制定了預(yù)防和控制萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌及金葡菌傳播的指南第50頁(yè)，共59頁(yè)。美國(guó)使用萬(wàn)古霉素指南 萬(wàn)古霉素的適應(yīng)證： 甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)及凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)所致的嚴(yán)重感染;腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎;耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜

26、炎;粒細(xì)胞減低患者合并革蘭陽(yáng)性菌感染;假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無(wú)效者;特殊情況下的預(yù)防用藥，如MRSA感染高發(fā)單位進(jìn)行某些腦部手術(shù)、全關(guān)節(jié)置換術(shù);心臟病或高?；颊邔?duì)內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏的患者進(jìn)行某些手術(shù)前預(yù)防心內(nèi)膜炎發(fā)生等。 第51頁(yè)，共59頁(yè)。美國(guó)使用萬(wàn)古霉素指南 萬(wàn)古霉素的不適應(yīng)證為: 中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置的全身或局部預(yù)防用藥；腹膜透析、血液透析、低體重新生兒的預(yù)防用藥;MRSA帶菌者的清除和腸道清潔;粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療;單次血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌，不能排除污染者；假膜性腸炎作為首選藥物；局部沖洗。第52頁(yè)，共59頁(yè)。幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用1、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS): 選用萬(wàn)古霉素(去甲萬(wàn)古霉素)或替考拉寧；磷霉素、