他汀相關性肌病-賴晉智課件

1、他汀相關性肌病北京協(xié)和醫(yī)院 心內(nèi)科賴晉智病例男性，62歲入院前5小時持續(xù)劇烈胸痛查-ECG：V1-6 ST抬高 -心肌酶：CK160u/L、CKMB3.7ug/L、cTnI0.18ug/LSTEMI（廣泛前壁）急診PCI既往長期吸煙史，余（-)阿司匹林、波利維、科素亞、克賽、阿托伐他汀20mgQn心肌酶達峰（CK2743u/L）后逐漸下降病例2日后周身肌肉輕度乏力，無明顯肌痛、肌壓痛查-CK：15791993 Max5915u/L；CKMB、cTnI下降 -尿檢：顏色、尿量正常 -血Cr：81-89umol/L -肝功能：ALT40u/L -甲狀腺功能、ANA、抗ENA：（-） -血脂：TC4

2、.19mmol/L、LDL-C2.88mmol/L他汀類藥物致肌病停用阿托伐他汀一周內(nèi)肌肉癥狀好轉，10日后CK降至正常心血管病的發(fā)病率 WHO2008年報告：心血管病死亡占全球死亡31% 17,00萬/年死于動脈粥樣硬化性疾病 80分布在低中等收入國家包括中國 我國每年死于冠心病的人數(shù)達250萬22.615.9/13.27.92.8安慰劑組 5年心梗發(fā)生率（） 奠定了他汀類藥物的臨床廣泛應用的基礎 他汀里程碑臨床試驗CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8

3、mmol/l冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇不高無冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病膽固醇不高LDL-C降低35253226233424233135 LDL-C降低 事件減少極高危高危中危低危心血管危險分層以及LDL-C目標New goals based on 2007 European society of Cardiology guidelinesEur Heart J 2011: 32: 1769-1818新指南對極高危人群界定更為廣泛，LDL-C 治療目標值更趨積極2011 ESC/EAS指南他汀應用需要關注藥物的安全性藥物間相互作用肌毒性與

4、肝毒性他汀類藥物的副作用機制尚不十分清楚嚴重不良反應需停藥臨床要點他汀相關性肌病定義Joy TR, et al. Ann Intern Med. 2009 (150): 858尚無統(tǒng)一描述發(fā)生率Law M, et al. Am J Cardiol 2006 (97): 52C60C系統(tǒng)回顧21個臨床試驗的薈萃分析N=18,000接受他汀或安慰劑的患者進行隨訪臨床研究入選對象常排除肌病高危人群臨床試驗發(fā)生率常低于觀察性研究實際發(fā)生率可能更高發(fā)生率N=7924，高脂血癥患者經(jīng)由高劑量他汀治療有肌肉癥狀比例10.5%，多發(fā)生在給藥后1月內(nèi)Bruckert E, et al. Cardiovasc D

5、rugs Ther. 2005;19(6):403-14他汀種類及其特性Abd TT, et al. Expert Opin. Drug Saf. 2011 (10): 373-387HMG-CoA甲酸戊酸異戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯輔酶Q10(CoQ10)多醇膽固醇鯊烯HMGCoA還原酶HMGCoA還原酶抑制劑乙酰輔酶A+他汀類藥物作用機制他汀類藥物致肌病的機制類異戊二烯缺乏輔酶Q10的合成抑制細胞膜膽固醇成分減少或改變介導細胞凋亡遺傳因素確切機制仍未完全闡明Abd TT, et al. Expert Opin. Drug Saf. 2011 (10): 373-387危險因素年齡、性別老年和女

6、性多見系統(tǒng)疾病甲減、糖尿病、肝腎功能不全特殊人群既往降脂曾有肌肉癥狀、CK升高史特殊狀態(tài)圍手術期、創(chuàng)傷、嚴重感染、強體力勞動通過CYP3A4代謝的物質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、環(huán)孢菌素、鈣拮抗劑、胺碘酮、西柚汁高劑量或與其他降脂藥合用吉非貝齊防治出現(xiàn)他汀相關性肌病，除停藥我們還能做什么？減量及間斷給藥他汀類藥物之間的轉換應用他汀與其余降脂藥物聯(lián)合應用非他汀降脂藥物的替換應用保護性藥物的應用防治出現(xiàn)他汀相關性肌病，除停藥我們還能做什么？減量及間斷給藥他汀類藥物之間的轉換應用他汀與其余降脂藥物聯(lián)合應用非他汀降脂藥物的替換應用保護性藥物的應用減量N=35，因肌病或肝酶升高而對他汀不耐受小劑量辛

7、伐他汀（2.5mg/d）逐漸上調(diào)劑量（平均4mg/d）Degreef LE, et a. Eur J Intern Med 2010;21(4):293-625.9% 57%耐受，30%肌痛未停藥，13%患者因肌痛停藥間斷給藥N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）瑞舒伐他?。?.5-20mg）每周一次（平均10mg）27%因肌病停藥；CK升高患者中83%CK值下降Ruisinger JF, et al. Am J Cardiol. 2009;103(3):393-94間斷給藥治療策略設計人群研究方案數(shù)量時間LDL-C MRSE瑞舒伐他汀每周2次回顧因肌痛無法耐受每日他汀治療5-10

8、mg402月26%因肌病停藥20%瑞舒伐他汀隔日一次回顧不耐受他?。?6.5%MRSE）平均5.6mg514月34.5%因肌痛停藥19.6%瑞舒伐他汀每日前瞻揭盲因肌痛不耐受其余他汀5-10mg614月5mg：18%10mg：44%因肌病停藥5mg：0%10mg：2.7%Gadarla M, et al. Am J Cardiol. 2008;101(12): 1747-8Backes JM, et al. Ann Pharmacother. 2008;42(3): 341-6Glueck CJ, et al. Clin Ther. 2006;28(6): 933-42防治出現(xiàn)他汀相關性肌病，

9、除停藥我們還能做什么？減量及間斷給藥他汀類藥物之間的轉換應用他汀與其余降脂藥物聯(lián)合應用非他汀降脂藥物的替換應用保護性藥物的應用他汀間轉換應用Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14氟伐他汀致肌病的發(fā)生率最低他汀間轉換應用Staffa J , et al. N Engl J Med 2002;346(7):539FDA藥物副作用資料-氟伐他汀無致死性橫紋肌溶解病例報道他汀間轉換應用辛伐他汀阿托伐他汀不良反應藥物積聚CYP 450 3A4CYP 450 2C9與CYP 450 3A4 相互作用常用藥物 心血管藥物 (鈣離

10、子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類，煙酸，地高辛，華法令)抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物 (茶堿)免疫抑制劑 (環(huán)孢素)Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277他汀間轉換應用選擇非CYP3A4代謝的他汀藥物：普伐他汀瑞舒伐他汀防治出現(xiàn)他汀相關性肌病，除停藥我們還能做什么？減量及間斷給藥他汀類藥物之間的轉換應用他汀與其余降脂藥物聯(lián)合應用非他汀降脂藥物的替換應用保護性藥物的應用合成的膽固醇(1000 mg/day)糞甾醇(1300 mg/da

11、y)飲食中的膽固醇(300/700 mg/day)依折麥布/他汀對于膽固醇吸收和合成的雙重抑制Chol = cholesterol; VLDL = very-low-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; LDL-R = LDL receptor; HDL = high-density lipoprotein; CoA = coenzyme A; SR-BI = class B type 1 scavenger receptorAdapted from Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3(s

12、uppl E):E2E5; Mahley RW, et al. In: Larsen PR, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pennsylvania. WB Saunders; 2003:16421705; Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 6th ed. New Jersey. Wiley-Liss; 2006:10381070; Champe PC,

13、et al. Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2005.(他汀作用位點)(膽固醇吸收抑制劑的作用位點)他汀與其余降脂藥合用他汀與其余降脂藥合用N=199，曾接受其余他汀出現(xiàn)肌病停用或換藥比較使用依折麥布 vs 氟伐他汀 vs 依+氟的LDL-C和MRSEStein EA, et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-615.6%46.1%32.8%對于有他汀相關性肌病史的高危患者：使用氟伐他汀或氟伐他汀+依折麥布聯(lián)合提 供有

14、效以及耐受良好的繼續(xù)降脂治療選擇氟伐他汀是唯一有RCT證據(jù)的他汀他汀與其余降脂藥合用治療策略設計人群研究方案數(shù)量時間LDL-C MRSE依折麥布Vs依折麥布+他汀回顧組1：不耐受他汀組2：不耐受高劑量他汀組1：依10mg/d組2：他汀上加依10mg/d組1:27組2:122-3月組1:26%組2:20%因肌痛停藥組1:0%組2:16.6%依折麥布 vs阿托伐他汀2次/周回顧揭盲高危患者（CAD或等位癥）不耐受每日他?。?7%肌痛）組1：依10mg/d 3月組2：組1后阿托伐10mgW2d 3月56共6月組1:20%組2:37%因肌痛停藥組1:1.8%依折麥布和考來維侖回顧不耐受他汀，同時有DM

15、或代謝綜合征依10mg/d和考來維侖1.875mg Bid163月42.2%因肌痛停藥0%Gazi IF, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(9):2183-92Athyros VG, et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):483-5Rivers S, et al. Endocr Pract. 2007;13(1):11-16防治出現(xiàn)他汀相關性肌病，除停藥我們還能做什么？減量及間斷給藥他汀類藥物之間的轉換應用他汀與其余降脂藥物聯(lián)合應用非他汀降脂藥物的替換應用保護性藥物的應用保護性藥物的應用N=32，他汀治療期間出現(xiàn)肌肉癥狀CoQ10 100mg/d vs VitE 400u/d，觀察1月CoQ10組：嚴重肌肉疼痛減少40%（P0.001） Vit E組：無明顯差異Caso G, et al. Am J Cardiol. 2007;99(10):1409-12Harper C, et al. Curr Atheroscler Rep 2010;12(5):322-30防治小結小樣本臨床研究或回顧性研究迄今尚無他汀致肌病患者繼續(xù)降脂治療的 心血管事件結果研究仍缺乏足夠的證據(jù)來指導最好的治療方式對于此患者：他汀相關性肌病診斷明確相關危險因素：氯吡格雷、PP