中藥新藥開發(fā)與研究課件

1、 中藥新藥開發(fā)學講義 （二）藥學部分 玄振玉一 中藥、天然藥物、植物藥的概念二 新藥、創(chuàng)新藥物的概念三 新藥研發(fā)、藥品注冊的國內(nèi)歷史沿革引言新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容二 藥學研究的內(nèi)容三 原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四 制劑的研究及中試五 小結與討論主要內(nèi)容一 新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)的幾點指導思想基本要求：安全、有效、質(zhì)量可控有效性是藥品的靈魂，重視風險獲益比時刻考慮藥物經(jīng)濟學評價，簡單化原則立項依據(jù)是一切研究的中心思想新藥發(fā)現(xiàn)具有偶然性，新藥研究應有循證思維 二 藥學研究的內(nèi)容 7.藥學研究資料綜述。 8.藥材來源及鑒定依據(jù)。 9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽

2、培或培植（培育）技術、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關資料。11.提供植物、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。13.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。14.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關資料。16.樣品檢驗報告書。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。 注：紅色字體內(nèi)容限2類、3類新藥及無法定標準的藥材制備的5、6類新藥。藥學研究的內(nèi)容一、原料藥的制備方法

3、及質(zhì)量控制(有效部位、有效成分類)二、劑型研究及選擇的依據(jù)三、制劑的穩(wěn)定性四、質(zhì)量控制方法研究 1）有效性物質(zhì)的控制（5類強調(diào)） 2）特征性物質(zhì)的控制（6類強調(diào)） 3）雜質(zhì)的控制（1類強調(diào)）藥學研究需要解決的問題三 原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、 原料藥的概念 指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份。由化學合成、植物提取或著生物技術所制備的各種用來作為藥用的粉末、結晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質(zhì)（化藥中的概念）。1）6類復方藥的原料：飲片或中藥提取物。 2）5類有效部位藥的原料：可控有效總類成分大于50%的提取物。 3）1類有效成分藥的原料：可控單個單體有效成份大于90%的提取

4、物。 注意： 1）區(qū)分原料藥（crude drug）和中間體（intermediate ）的概念。 2）原料藥必須有嚴格的統(tǒng)一質(zhì)控標準（國標或地標）。 中藥原料藥：指直接用于制劑投料用的，具有法定標準的中藥飲片、中藥提取物。 原料藥的研究制備方法及質(zhì)控討論：以下藥物的原料是？1）六味地黃丸2）銀杏葉片3）三七總皂苷膠囊4）注射用銀杏內(nèi)酯B5）蟲草菌絲膠囊原料藥的制備方法及質(zhì)控二、 原料藥的研究制備方法 沒有法定標準的提取物、藥材需要用于投料制備成品藥物時，必須按照一定的準則研究制定標準并提出注冊，方可用做原料藥。 當前法規(guī)的局限：除國家統(tǒng)一制定的提取物標準外，僅限滿足有效部位、有效成分原料的中

5、藥提取物方可提出注冊，且僅限于所申報制劑使用。 新發(fā)現(xiàn)藥材用作5、6類新藥原料，研究注冊資料非常復雜，可考慮申報地方標準。 例：克感解毒軟膠囊 原料：中藥連翹的種子（連翹心）提取得到的有效部位 連翹子無標準，申請新藥注冊有兩種途徑： 方法一：先申請連翹子為地方標準藥材（省標），批準后然后提交有效部位原料及制劑的注冊。 方法二：藥材按國家4類新藥（藥材新的藥用部位）申報，同時按4+5類申報有效部位及制劑的注冊，一起向國家局提出注冊申請。 根據(jù)當前注冊法規(guī)，顯然前者所提供的研究資料少（藥用證明，顯微鑒別，樣品）原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效部位的概念 是指含同類化學結構的可控有效物質(zhì)之和大于總

6、質(zhì)量份數(shù)的50%的中藥、天然藥物或復方的提取物。稱呼：藥材+總 （或多 ） 區(qū)分：人參總皂苷、白芷總揮發(fā)油、川芎醇提物、丹參多酚酸、地黃莖葉二、有效部位的分類 1）單味藥材有效部位：常見一類化學成分，二類或兩類以上化學成分也稱“有效部位群”，如連翹子總油酚、銀杏葉總酮酯。該類按5類新藥要求研究并注冊。 2）復方有效部位：如參麥總皂苷，該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。 3）有效部位復方：如注射用丹紅，由丹參總酚酸和紅花總黃酮組成。該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。（兩個原料注冊，一個制劑注冊）有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控三、有效部位的篩選和確認 1、一般篩選方法：溶劑法提取得到藥材的

7、多個不同極性部位，確認有效極性部位，柱層析法細分為多個不同極性部位，再次確認有效極性部位，同時分析有效極性部位的化學成分，找出對應關系，得到有效部位。 2、有效部位的確定方法需同時滿足以下兩點要求： 1）確認的含總類成分的提取物為藥材有效提取物。 方法：藥效效價法，選擇一個以上合理的實驗動物模型，有效提取物應該與制備過程中去掉的“雜質(zhì)”在藥效上有顯著性差異。 2）確認總類成分為有效提取物中的有效物質(zhì)。 方法：量效關系法，首先制備含總類成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等質(zhì)量給藥，應該呈現(xiàn)良好的量效關系。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、有效部位提取物制備及質(zhì)控

8、 1、一般制備方法：有效部位篩選確認后，可以優(yōu)化制備工藝。本著經(jīng)濟化、可大生產(chǎn)的原則，實用和創(chuàng)新相結合。溶劑提取+柱層析為最常用方法。 2、有效部位的質(zhì)控 1）得率。一般控制在0.5%5%左右的收率適合產(chǎn)業(yè)化，符合精制的要求。 2）推薦色譜法(HPLC/GC)測定有效成分（直接對照品法、內(nèi)標法），不推薦單純使用紫外法測定含量。如用紫外法，需提供其他佐證（如證明主要峰為同類化學結構等）。 3）化學控制：可控總類有效成分大于50%，未知部分要有研究資料（最好能大體知曉屬于哪一類成分），有害雜質(zhì)（或潛在有害雜質(zhì)）需設定限量或不得檢出。 4）如多類成分，需研究控制二者內(nèi)部比例。如非同一工藝下得到的多類

9、成分（一般極性相差太大）共同組成的有效部位，還需要分別制定兩類物質(zhì)的標準（可控大于50%）。如連翹子總油酚，總揮發(fā)油、總酚需分別符合有效部位有關要求。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效成分的概念及注冊分類 有效成分，一般是指從中藥或天然產(chǎn)物中提取得到的單體有效化學成分，一般要求純度大于90%。注冊分類為一類新藥。 注：有效成分組成的一類新藥，注冊時一般不要求篩選過程，也不要求原天然產(chǎn)物有無國家標準，一般企業(yè)制定內(nèi)控標準即可。但對原料的成藥性要求比較高，特別強調(diào)靶標和機理的探索，基本可以與化藥相當。 如：注射用連翹酯苷A，一類新藥 原料藥：連翹酯苷A（純度大于90%），來源：連翹葉提取得

10、到 功用：抗病毒，解熱抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治療。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控二、有效成分原料的質(zhì)量控制 除了有效成分含量外，特別重視雜質(zhì)的控制（HPLC法、GC法等）1、雜質(zhì)的概念：任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。 區(qū)分概念：雜質(zhì)=無效物質(zhì)or有害物質(zhì)？2、雜質(zhì)的分類：按理化性質(zhì)可分為三類： 1）無機雜質(zhì)：工藝引入的無機雜質(zhì)，通常為已知。如重金屬、無機鹽、活性炭等。 2）有機雜質(zhì)：工藝引入的有機雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、樹脂殘留等，如同系物、異構體等，多為未知。其中有些與藥效成分有一定相關性，又稱“有關物質(zhì)”，如注射用連翹酯苷A中存在的連翹酯苷

11、B、C等。樹脂殘留指產(chǎn)工藝中用于分離純化的樹脂由于易裂解而產(chǎn)生的雜質(zhì)：測定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的殘留量。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控 3）溶劑殘留：生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑。一類有機溶劑（致癌、疑似致癌、高毒性）盡量控制不用，如必須用則須嚴格控制殘留，其限量列入質(zhì)量標準，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二類溶劑為中等毒性物質(zhì)，需做溶劑殘留，可視情況選擇性列入質(zhì)量標準，如乙腈、氯仿、甲醇等；三類為低毒性有機溶劑，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可僅在終端制劑中控制殘留即可，可不列入質(zhì)量標準。 提示：在新藥研究過程中，應充分重視溶劑的選擇和使

12、用。三、中藥中獨有的雜質(zhì)類型 1）鈍性雜質(zhì)：如水分、泥沙、非藥用部位，影響劑量的準確、穩(wěn)定性、療效等； 2）昆蟲及微生物污染性雜質(zhì)：包括代謝產(chǎn)物如黃曲霉素等。 3）特殊雜質(zhì)，是指在某一些中藥制劑中單獨存在的雜質(zhì)，是在制備過程或貯存中可能產(chǎn)生的某一雜質(zhì)，而非其他制劑均能產(chǎn)生的。這種雜質(zhì)在藥典中列入個別制劑的檢查項下。如桑寄生寄生在夾竹桃上有明顯的強心苷反應，要做強心苷檢查。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、制劑的研究和中試 一、制劑的研究內(nèi)容1、劑型的選擇：可用文獻、化學指標、動物實驗來證明劑型選擇的科學性和最佳性。2、處方設計： 1）處方前研究：保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝

13、適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求，應充分考慮藥物原料的性質(zhì)（物理性質(zhì)、化學性質(zhì)）。例如，用于制備固體制劑的原料，應主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容，并提供文獻或試驗研究資料。 2）輔料的選擇：具有法定藥用標準，應滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預期的效果，可在預實驗的基礎上，應用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設計、均勻設計或其他適宜的方，同時考慮到經(jīng)濟性，盡量不

14、用昂貴輔料，少用輔料。 制劑的研究及中試3）處方篩選：初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預期的效果，可在預實驗的基礎上，應用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設計、均勻設計或其他適宜的方法。 3、成型工藝研究：制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將制劑原料與輔料進 行加工處理，采用客觀、合理的評價指標進行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。通過制劑成型研究進一步改進和完善處方設計，最終確定制劑處方、工藝和設備。 4、直接接觸藥品的包材的選擇：穩(wěn)定，經(jīng)濟。制劑的研究及中試一、傳

15、統(tǒng)的“三效、三小、五方便”： “高效、速效、長效”，“劑量小、毒性小、副作用小”和“生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”二、7性：載藥性、釋藥性、穩(wěn)定性、治療性、安全性、方便性、經(jīng)濟性 載藥量：如復方中藥，多量大，故宜選擇顆粒、合劑等，片、膠囊原則每次不得服用超過5粒。 釋藥性：靜脈-舌下-直腸-肌注-口含-內(nèi)服速釋（分散、速崩、滴丸等）-內(nèi)服普通-普通外用。 穩(wěn)定性：片劑和膠囊，水針和粉針，小針和輸液，合劑和顆粒、口服和注射等。 治療性：結合主治病癥，選擇最佳劑型。 安全性：堅持“能口服不注射，能外用不內(nèi)服，能局部不全身”的原則。 方便性：生產(chǎn)、運輸、儲藏、攜帶、使用。 經(jīng)濟性：不得顯著增加制

16、備成本。劑型選擇的基本原則 例：注射用連翹酯苷劑型選擇理由1、原料連翹酯苷對酸堿不穩(wěn)定，易被胃酸破壞。排除口服可能（動物實驗表明，口服無效；藥代表明，口服生物利用度僅為注射5%）。結合主治病癥為病毒性上呼吸道感染急性期，可以考慮注射給藥。2、水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性差。排除水針、大輸液可能。3、半衰期短，約70分鐘代謝98%。肌肉注射可能性不大。綜上，可以認為靜脈注射用凍干粉為最佳劑型。小結：注射劑為高風險劑型，選擇時應注意以下幾點：1、可用于治療急性病癥或危重病癥新藥的劑型選擇；2、必須和口服用藥途徑做可信的藥效學比較（兩個以上動物模型）；3、能否實現(xiàn)嚴格的質(zhì)控。（60%成分可知，指紋圖譜）復方基

17、本達不到。 劑型選擇的基本原則一、中試的概念及意義： 又稱中試放大，是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。 中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，是藥物研究工作的重要內(nèi)容之一，直接關系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。是銜接實驗室小試研究和大生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，也是為新藥研究過程中藥理毒理研究、穩(wěn)定性研究等提供研究用藥。二、中試用設備：根據(jù)中試用藥量而定，與大生產(chǎn)設備基本原理一致。制劑的中試三、中試量：一般要連續(xù)做三個批次，每批投料量為十倍制劑處方量（1000個制劑單位）。另根據(jù)具體實際適當調(diào)整。制劑單位如下：

18、 膠囊、片劑、顆粒、合劑（口服液）、注射劑：1000粒、片、克、毫升、支； 注：1）合劑（大容量，如100毫升），應適當放大中試量； 2）有效部位、有效成分，考慮到原料制備的難度，可適當縮小中試量。 3）為方便用藥，為藥理毒理提供的樣品，可以是原料、浸膏、大劑量包裝等。 但，最終要求，必須要達到中試的目的。制劑的中試一、穩(wěn)定性研究的概念及意義 是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學、物理及生物學特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認識和預測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提

19、供科學依據(jù)。二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容 根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。另外，靜脈注射還需要做使用配制穩(wěn)定性試驗（鹽、糖注射用水）。 考察內(nèi)容：結合質(zhì)量標準、藥典相關要求，有效成分特別注意有關物質(zhì)的變化，有效部位關注各成分的變化，復方應注意同時間批間、同批內(nèi)不同時間指標成分的穩(wěn)定性。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗：在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。 研究內(nèi)容：包

20、括高溫、高濕、強光試驗，可用小試樣品研究，僅有效成分新藥需做。2、加速穩(wěn)定試驗：是在加速條件下進行的穩(wěn)定性試驗，其目的是在較短的時間內(nèi)，了解原料或制劑的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑設計、質(zhì)量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預測樣品的穩(wěn)定性。 研究內(nèi)容：周期6個月，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測，條件因劑型而異，詳見指導原則。需用三批中試樣品，在專用藥品留樣柜內(nèi)研究。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究3、長期穩(wěn)定試驗：長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 研究內(nèi)容：周期1年半，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測需

21、用三批中試樣品，在專用藥品留樣柜內(nèi)研究。三、藥物研究穩(wěn)定性要求：1、包裝與擬上市申請相同。2、新藥臨床前、改劑型、變更輔料工藝內(nèi)包材：6個月加速穩(wěn)定試驗；3、新藥生產(chǎn)：18個月長期穩(wěn)定性試驗。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究連翹酯苷（Forsythiaside ）。分子式: C29H36O15分子量: 624 物理性狀：白色粉末國家一類新藥注射用連翹酯苷1、現(xiàn)有注冊法規(guī)中有效部位新藥有何優(yōu)勢和弊端？2、有效成分類新藥該怎樣進一步創(chuàng)新？3、新藥研究過程中怎樣體現(xiàn)循證思維？玄振玉小結與討論Thank You 樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。7月-227月-22Sunday, July 24, 2022

22、人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。14:48:1514:48:1514:487/24/2022 2:48:15 PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。7月-2214:48:1514:48Jul-2224-Jul-22加強交通建設管理，確保工程建設質(zhì)量。14:48:1514:48:1514:48Sunday, July 24, 2022安全在于心細，事故出在麻痹。7月-227月-2214:48:1514:48:15July 24, 2022踏實肯干，努力奮斗。2022年7月24日2:48 下午7月-227月-22追求至善憑技術開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務樹立形象。24 七月 20222:48:15 下午14:48:157月-22嚴格把控質(zhì)量關，讓生產(chǎn)更加有保障。七月 222:48 下午7月-2214:48July 24, 2022作業(yè)標準記得牢，駕輕就熟除煩惱。2022/7/24 14:48:1514:48:1524 July 2022好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。2:48:15 下午2:48 下午14:48:157月-22專注今天，好好努力，剩下的交給時間。7月-227月-2214:4814:48:1514:48:15Jul-22牢記安全之責，善謀安全之策，力