藥理學(xué)-胰島素課件

1、 胰島素及口服降血糖藥 第一節(jié) 胰島素(insulin)【分類(lèi)】 根據(jù)來(lái)源分：動(dòng)物胰島素、人胰島素 根據(jù)作用維持時(shí)間長(zhǎng)短分： 短效類(lèi)：正規(guī)胰島素 賴(lài)脯胰島素 中效類(lèi)：低精蛋白鋅胰島素 珠蛋白鋅胰島素 長(zhǎng)效類(lèi)：精蛋白鋅胰島素 單組分胰島素：抗原性低【作用】 總效應(yīng):促進(jìn)合成代謝,使糖、脂肪、蛋白 質(zhì)的合成均增加 一糖代謝（一）加速葡萄糖的利用（增加去路） 1提高細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖通透性促進(jìn)組 織對(duì)葡萄糖的利用 2促進(jìn)葡萄糖的無(wú)氧酵解、有氧氧化 血糖去路 3促進(jìn)糖原合成、增加其貯存 4促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪(二)抑制葡萄糖的生成（減少來(lái)源） 1.糖原分解 2.抑制糖原異生二脂肪代謝 脂肪合成，血中游離脂

2、肪酸丙酮酸 增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其應(yīng)用三蛋白質(zhì)代謝 氨基酸進(jìn)入細(xì)胞、蛋白質(zhì)合成分解 四心血管 心率 、心肌收縮力 、腎血流量 五促進(jìn)鉀內(nèi)流 激活細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)K+的 內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)K+濃度 【體內(nèi)過(guò)程】 屬蛋白類(lèi)激素，口服無(wú)效，注射給藥， （常皮下注射），血漿半衰期短。中、 長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，溶解度小，故作 用時(shí)間延長(zhǎng)，但不可靜脈注射?！咀饔脵C(jī)制】 假說(shuō)：1、認(rèn)為胰島素可誘導(dǎo)第二信使的形成， 他們模擬或具有胰島素樣的活性。2、認(rèn)為胰島素與胰島素受體（InsR）的-亞單位結(jié)合，引起亞單位的自身磷酸化，進(jìn)而激活亞單位的酪氨酸蛋白激酶，繼而催化胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基

3、磷酸化，啟動(dòng)磷酸化的連鎖反應(yīng)，最終降低血糖3、認(rèn)為胰島素可使葡萄糖載體蛋白 （glucose transporter)和其他蛋白 質(zhì)從胞內(nèi)重新分布到胞膜，從而 加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖【用途】1糖尿?。哼m用于各型，但主要用于：（1）型糖尿?。↖DDM）（2）經(jīng)飲食控制和口服降糖藥治療無(wú)效 的型糖尿?。∟IDDM）（3）伴有合并癥（嚴(yán)重感染、消耗性疾 病、手術(shù)、妊娠等）或并發(fā)癥（酮 癥酸中毒、非酮癥高血糖高滲性昏 迷）者。（4）全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病2糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀或高血鉀癥： 與葡萄糖、氯化鉀合用組成GIK合劑， 防治心肌梗塞和心律失常。3增進(jìn)食欲：用于重病恢復(fù)期，能刺激胃

4、酸分泌。4危重病人輔助治療：組成能量合劑 （與ATP、CoA）。5治療精神分裂癥：采用低血糖休克療法【不良反應(yīng)】1低血糖反應(yīng) 注射過(guò)量、未按時(shí)進(jìn)餐或 運(yùn)動(dòng)過(guò)度時(shí)易發(fā)生 措施：嚴(yán)格控制用量，并應(yīng)使患者熟知低 血糖反應(yīng)而隨時(shí)提高警惕，在有先 兆癥狀是應(yīng)立即服大量糖水或葡萄 糖，重者應(yīng)靜注或靜滴50%葡萄糖 液50-100ml。2過(guò)敏反應(yīng) 可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，甚至過(guò) 敏性休克，一般可用抗組胺藥，重者可更 換制劑。3胰島素抵抗 即耐受 急性抵抗：多因應(yīng)激所致，主要是血中 拮抗胰島素作用的物質(zhì)增多 加大胰島素劑量可取得療效 慢性抵抗： 原因： 受體前異常 受體水平變化 如胰島素受體數(shù)目、 受體

5、與其親和力 受體后失常 慢性抵抗防治： 可更換不同來(lái)源抗原性小的胰島素制 劑；盡量避免間斷性使用；注意減肥， 及時(shí)診斷和處理相關(guān)的慢性病，如肢 端肥大癥、尿毒癥等。4脂肪萎縮 注射部位多見(jiàn)，且女性多于男性。 換用高純度制劑可減少該反應(yīng)發(fā)生。5、反應(yīng)性高血糖 胰島素用量略超需要時(shí)可引起輕度 低血糖，代償性引起體內(nèi)胰高血糖 素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等分泌 的增加而形成高血糖，應(yīng)與胰島素 用量不足相區(qū)別。 第二節(jié) 口服降血糖藥 該類(lèi)藥可口服，使用方便，但作用弱而慢，僅適用于輕、中型，不能完全取代胰島素。常用藥物有：磺酰脲類(lèi) 雙胍類(lèi) 葡萄糖苷酶抑制藥 胰島素增敏藥 餐后血糖調(diào)節(jié)劑一、胰島素增敏藥 藥物

6、:羅格列酮 (rosiglitazone) 吡格列酮 (pioglitazone) 環(huán)格列酮（ciglitazone) 恩格列酮（englitazone )羅格列酮 【作用】 1.改善胰島素抵抗、降低高血糖 對(duì)型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪 組織和肝臟的胰島素抵抗 機(jī)制：激活過(guò)氧化物酶增殖體受體 （PPAR），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性 基因的轉(zhuǎn)錄 2.改善脂肪代謝紊亂 能使型糖尿病患者血漿中游離脂肪酸、 三酰甘油, HDL并增強(qiáng)LDL對(duì)氧化 修飾的抵抗能力3.防治型糖尿病血管并發(fā)癥 具抑制血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、 延緩蛋白尿產(chǎn)生等作用 4.改善胰島B細(xì)胞功能 可增加胰島面積、密度和胰島中胰島 素含量

7、，降低高胰島素血癥和血漿游 離脂肪酸【用途】 主要用于胰島素抵抗和其他降血糖藥療 效不佳的型糖尿病。既可單用，亦可 與磺酰脲類(lèi)或胰島素合用（合用效果更 佳）【不良反應(yīng)】 低血糖發(fā)生率低 副作用有嗜睡、水腫、肌肉和骨骼痛、 頭痛、消化道刺激癥狀等 二磺酰脲類(lèi)【降血糖作用機(jī)制】 主要：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 其他：增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力， 抑制胰高血糖素分泌，增加肌肉 細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成 酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生 【降血糖作用特點(diǎn)】 1、僅對(duì)胰島功能尚未完全喪失者有效。 2、對(duì)正常人有效?！緫?yīng)用】 主要用于單用飲食控制無(wú)效而胰島功能 尚存的非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者，也 可配合胰島素

8、用于對(duì)胰島素耐受的病例?！舅幬锛捌渥饔锰攸c(diǎn)】 第一代： 甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖寧,D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide ） 特點(diǎn)：干擾肝輸出葡萄糖并增加胰島素受 體數(shù)目。氯磺丙脲兼有抗利尿作用 第二代： 格列吡嗪（glipizide，美吡噠） 特點(diǎn)：降血糖作用強(qiáng)于第一代，久服不產(chǎn) 生蓄積作用 第二代 格列本脲(glyburide，優(yōu)降糖) 特點(diǎn)：兼有抗利尿作用，用于對(duì)D860無(wú)效 的患者，還可用于尿崩癥治療 格列喹酮（gliquidone，糖適平） 特點(diǎn)：降血糖作用不受腎功能影響，在肝 代謝，適用于腎功能不良的患者其它尚有格列波脲、格列美脲等第三代： 格列齊特(

9、gliclazipe，達(dá)美康）特點(diǎn)：兼有降低血小板黏附、聚集、加速 纖溶作用，適用于伴有血管病變者 【不良反應(yīng)】 胃腸反應(yīng)、低血糖、過(guò)敏反應(yīng)、粒細(xì)胞 減少、精神錯(cuò)亂。 【藥物相互作用】 1.水楊酸鹽、保泰松、吲哚美辛、青霉 素、雙香豆素等能競(jìng)爭(zhēng)性地把磺酰脲 類(lèi)從血漿蛋白結(jié)合部位置換下來(lái)游 離型濃度作用易引起低血 糖反應(yīng) 2.黃疸血膽紅素水平競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋 白結(jié)合部位游離型濃度易引起 低血糖反應(yīng) 3.消耗性疾病血漿蛋白易引起低 血糖反應(yīng)4.患者飲酒也易引起低血糖反應(yīng)。 原因：乙醇能抑制糖原的異生和肝葡 萄糖的輸出5.氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)利尿藥 可誘導(dǎo)肝藥酶而降低其降糖作用三雙胍類(lèi) 藥物：二甲雙

10、胍（metformine,甲福明） 苯乙雙胍（phenformine，苯乙福明）【作用和用途】 1降糖機(jī)制 促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增強(qiáng)無(wú) 氧糖酵解，抑制糖的吸收和異生，增加葡 萄糖與其受體的結(jié)合，抑制胰高血糖素的 釋放，降低高血脂患者的LDL、VLDL、 三酰甘油和膽固醇。 2作用特點(diǎn) 對(duì)胰島功能完全喪失者仍有效，但不影 響正常人血糖。 3應(yīng)用 輕、中型型糖尿病人（飲食無(wú)法控制 而胰島素用量20U/日）者，其中對(duì)肥 胖者尤佳（因不影響胰島素釋放)。 【不良反應(yīng)】 胃腸反應(yīng)、低血糖、乳酸性酸血癥等 以苯乙雙胍多見(jiàn)。 肝腎功能不全、心衰、嚴(yán)重貧血、缺氧 狀態(tài)時(shí)禁用。四、葡萄糖苷酶抑制藥 藥物： 阿卡波糖（acarbose） 伏格列波糖（voglibose） 米格列醇（miglitol）阿卡波糖（acarbose）【作用和用途】 1降糖機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制葡萄糖苷酶，使雙糖水解 減少，從而延緩腸道內(nèi)葡萄糖的釋放和 吸收，降低餐后血糖。 2作用特點(diǎn) 降低餐后高血糖作用最明顯3應(yīng)用 因作用較弱，主要用于輕、中度型糖 尿病，尤其適用于老年患者，與磺酰脲 類(lèi)或胰島素合用可減小血糖波動(dòng)，減少 后者用量?！居盟幾⒁狻?服藥期間應(yīng)增加