膜性腎病的知識(shí)點(diǎn)

1、膜性腎病的知識(shí)點(diǎn)概念腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”形成為病理特征的腎小球疾病。臨床上多表現(xiàn)為腎病綜合征或蛋白尿，是引起成人原發(fā)性腎病綜合征最常見的組織病理學(xué)類型之一，也是導(dǎo)致成人終末期腎衰竭的主要腎小球疾病之一。病理一光鏡檢查 原發(fā)性膜性腎病在光鏡下以腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”形成，引起腎小球毛細(xì)血管壁彌漫性增厚，但不伴有細(xì)胞增生為病理特征的腎小球疾病。免疫熒光 原發(fā)性膜性腎病免疫熒光檢查各期基本相似，即IgG、C3沿腎小球毛細(xì)血管壁細(xì)顆粒狀沉積，有的患者C3熒光強(qiáng)度較弱，部分患者無C3沉積（小于5%）。病理二電鏡

2、 1期 電子致密物沉積于上皮細(xì)胞下與基底膜之間2期 釘突形成3期 基底膜明顯增厚，電子致密物沉積于增厚的基底膜內(nèi)4期 不規(guī)則增厚的基底膜內(nèi)沉積的電子致密物明顯減少或消失，呈蟲蝕狀缺損5期 恢復(fù)期原發(fā)性MN在腎小球系膜區(qū)很少出現(xiàn)電子致密物的沉積，系膜區(qū)電子致密物的沉積往往提示MN繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或乙肝相關(guān)腎炎等繼發(fā)性因素特發(fā)性膜性腎病臨床及病理特點(diǎn)病理：腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。 60%表現(xiàn)為腎病綜合征， 約1/3自發(fā)緩解 1/3腎功能穩(wěn)定，1/3發(fā)生腎功能不全Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 200

3、8;3:905-919光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無系膜細(xì)胞增生免疫熒光：IgG和C3沉積電鏡：上皮下電子致密物沉積Glassock RJ. N Engl J Med 2009病理特點(diǎn)-上皮下免疫復(fù)合物沉積A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁足細(xì)胞受損機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變B細(xì)胞的增殖及活化特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)特點(diǎn)腎綜： 70%-80%高血壓： 13%-55%腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、腎功能異常腎功能突然惡化：低血容量， 腎靜脈血栓

4、形成臨床表現(xiàn)一70%-80%的膜性腎病患者表現(xiàn)為腎病綜合征，而兒童表現(xiàn)為腎病綜合征的原發(fā)性MN較少見，僅占2%。20%的患者表現(xiàn)為持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿。30%患者有鏡下血尿，且多見于兒童，肉眼血尿少見，小于5%。13%-55%的患者在首次診斷時(shí)可伴高血壓。10%患者在就診時(shí)就已出現(xiàn)腎功能損害。臨床上原發(fā)性MN患者往往癥狀比較隱匿，病情常遷延，進(jìn)展緩慢。臨床表現(xiàn)二突然發(fā)作的MN，多為繼發(fā)性MN，如繼發(fā)于SLE、腫瘤等，還有排除MN疊加有其他腎臟病變?nèi)缧略麦w性腎炎?；颊咄蝗坏鞍啄蛟黾?，突然肉眼血尿或腎功能急劇惡化，應(yīng)警惕腎靜脈血栓形成。80%以上患者尿蛋白超過3g，有時(shí)甚至超過20g/24

5、h非選擇性蛋白尿低白蛋白血癥，IgG也常低，補(bǔ)體下降要考慮SLE相關(guān)性MN診斷與鑒別診斷臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿或持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿的成人患者，都要考慮膜性腎病的可能，最終確診依靠腎活檢病理診斷，應(yīng)考慮患者臨床表現(xiàn)、光鏡、免疫熒光和電鏡的檢查結(jié)果。在兒童患者，應(yīng)注意排除HBV相關(guān)性MN女性患者應(yīng)注意排除SLE相關(guān)性MN老年患者應(yīng)警惕惡心腫瘤相關(guān)性MN乙肝病毒相關(guān)性腎炎肝炎癥狀多較輕微，甚至無癥狀，可表現(xiàn)為乏力、食欲減退、腹脹、肝區(qū)脹痛等。除HBsAg陽性外，HBcAg、HBcAg陽性率在90%左右。腎炎的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性腎小球腎炎相似，輕者僅有輕度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿

6、，部分病人有水腫、血尿、高血壓等腎炎綜合征的表現(xiàn)。MGN很少有高血壓或腎功能不全，MPGN大約有40%出現(xiàn)高血壓、20%腎功能不全。血清HBV抗原陽性腎組織切片中找到HBV抗原除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎腎外表現(xiàn) 蝶形皮疹，盤狀紅斑，光過敏，口腔潰瘍（無痛），關(guān)節(jié)炎，漿膜炎，神經(jīng)系統(tǒng)病變（癲癇，精神癥狀），血液學(xué)異常（溶血性貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，血小板減少），免疫學(xué)異常（LE細(xì)胞陽性，或抗ds-DNA抗體滴定度升高，或抗Sm抗體陽性，或梅毒血清試驗(yàn)假陽性，至少持續(xù)6個(gè)月，并由蒼白螺旋體制動(dòng)試驗(yàn)或熒光螺旋體抗體吸附試驗(yàn)證實(shí)不是梅毒），抗核抗體陽性腎損害（持續(xù)性蛋白

7、尿或3+以上，細(xì)胞管型，紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌闲怨苄停┠[瘤與腎損害腫瘤對(duì)腎臟的損害包括腎臟本身的腫瘤、腎外腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤，腫瘤相關(guān)腎病、腫瘤的代謝產(chǎn)物等所致的腎臟病變惡性腫瘤可導(dǎo)致腎前性、腎性、腎后性的腎臟受損及功能不全，甚至可表現(xiàn)為急性腎衰竭。膜性腎病，常導(dǎo)致腎病綜合征，成人5%-10%的膜性腎病與腫瘤相關(guān)，以肺癌和結(jié)腸癌最常見。腫瘤相關(guān)的膜性腎病男性多見，年齡50歲以上，表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，40%-50%的病人其腎病綜合征的表現(xiàn)早于腫瘤的診斷。40%腫瘤和腎病綜合征同時(shí)出現(xiàn)。對(duì)于所有膜性腎病的病人應(yīng)該尋找腫瘤的可能，尤其對(duì)于50以上的男性病人，包括個(gè)人史，體檢和標(biāo)準(zhǔn)生化檢查，還應(yīng)

8、接受常規(guī)腫瘤篩選，胸片、結(jié)腸鏡、胃鏡、CT等。膜性腎病自然病程蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全特發(fā)性膜性腎病治療策略 對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療 分級(jí)治療原則 免疫抑制劑治療非免疫性治療 對(duì)于MN患者至關(guān)重要，無論何時(shí)，對(duì)于高血壓的治療、非特異性的降蛋白尿方法和防止腎病階段的其他并發(fā)癥是整體治療策略中不可忽視的部分。包括控制血壓，減少蛋白尿、降脂及抗凝治療。高血壓、蛋白尿和高血脂癥均是腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于MN患者，如無禁忌癥，應(yīng)首選ACEI和（或）ARB控制血壓。一般要求血壓控制在130/80mmHg作用，以有利于減少蛋白尿，對(duì)于老年人血壓應(yīng)適當(dāng)放寬，以

9、防腦梗死。調(diào)脂藥物應(yīng)首選他丁類以及抗凝治療等。對(duì)癥治療1. 飲食 腎功能正常時(shí)，蛋白質(zhì)攝入 蛋白質(zhì)的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實(shí)2. 降壓ACEI和ARB類藥物 降低蛋白尿 保護(hù)腎功能血壓控制目標(biāo) 12575 mmHg對(duì)癥治療3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴(kuò)容利尿 對(duì)有效循環(huán)血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應(yīng)先擴(kuò)容，糾正容量不足后再利尿 擴(kuò)容：可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等對(duì)癥治療利尿劑的選用： 輕度水腫可選用噻嗪類利尿 中重度水腫選用速尿等袢利尿劑，速尿20120mg/次，利尿治療不可過快，防止血栓形成 聯(lián)合治療 部分病人因低蛋白血癥重、限鹽不足等原因，應(yīng)改變給藥途徑，聯(lián)合

10、兩種利尿藥物； 重度水腫病人藥物治療無效可采用超濾脫水治療特發(fā)性膜性腎病治療策略 對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療 分級(jí)治療原則 免疫抑制劑治療高脂血癥NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高 可致動(dòng)脈粥樣硬化，還能促進(jìn)腎小球硬化甘油三酯增高為主選用貝特類 非諾貝特0.1 g，3/d, 苯扎貝特0.2g，3/d膽固醇增高為主者選用他汀類血栓形成及栓塞膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11, 腎靜脈血栓形成發(fā)生率35血漿白蛋白20gL的高?；颊邞?yīng)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥:潘生丁0.1g, 3/日, 或阿司匹林2030mg，3/日高粘血癥和高凝血癥患者：低分子肝素5000 IU, IH， 20-30d減少因治療所致的合并癥：感染IM

11、N病人存在低蛋白血癥，低免疫球蛋白血癥，低補(bǔ)體血癥，免疫抑制治療等導(dǎo)致免疫功能低下卡氏囊蟲性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ， 巨細(xì)胞病毒（CMV）感染防治可使用更昔洛韋或更昔洛韋的前體valganciclovir， 至少3月；IMN病人長期使用免疫抑制藥物，深部真菌感染可能性大，早期治療是降低病死率的關(guān)鍵出現(xiàn)感染后應(yīng)迅速調(diào)整免疫抑制藥物用量或停用；丙種球蛋白等支持治療減少因治療所致的合并癥：骨病糖皮質(zhì)激素通過增加鈣、磷的代謝, 影響腸道對(duì)鈣的重吸收, 易引起骨質(zhì)疏松、骨折, 與激素的劑量、療程相關(guān), 長期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D； 二磷酸鹽類藥物

12、如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治療激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松使用鈣劑時(shí)要預(yù)防發(fā)生腎結(jié)石和腎功能不全特發(fā)性膜性腎病治療策略 對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療 分級(jí)治療原則 免疫抑制劑治療IMN患者危險(xiǎn)分級(jí)及治療原則低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿4g/24h 治療：ACEI, ARB 隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評(píng)估危險(xiǎn)度中度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿4g/24h但8g/24h 治療：激素+ 細(xì)胞毒藥物或CsA高度危險(xiǎn)患者：腎功能不全（SCr265.2 umol/L）或腎萎縮，蛋白尿8g/24h 治療：一般不應(yīng)用免疫抑制劑治療，非透析療法特發(fā)性膜性腎病治療策略 對(duì)癥治療 并發(fā)癥治療 分級(jí)治療原則 免疫

13、抑制劑治療2012 KDIGO指南初始治療推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療程6個(gè)月（1B）。建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療（2B）。推薦初始方案治療6個(gè)月后，再予評(píng)價(jià)是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化（1C）持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其使用超過6個(gè)月時(shí)替代治療對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月（1C）。建議6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，停止使用CNIs（2C）。若達(dá)到完全或部分緩解，且沒有CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議4 8 周內(nèi)將C

14、NI的劑量減至初始劑量的5 0 % ，全療程至少12個(gè)月（2C）。2012 KDIGO指南不推薦作為初始方案不推薦單獨(dú)使用皮質(zhì)激素治療（1 B ）；不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（M M F ）治療（2 C ）；不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（2 D ）；不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為初始治療（2C）治療無效對(duì)以烷化劑為基礎(chǔ)治療無效的初始IMN，給予CNI治療（2C）對(duì)以CNI為基礎(chǔ)治療無效的初始IMN，給予烷化劑治療（2C）高緩解率，且起效快速低復(fù)發(fā)率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長期的腎保護(hù)作用理想的腎病綜合征免疫抑制方案CD4B7CD28CD40CD40L

15、MHC IITCRCalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2 RTarget of rapmycin (TOR)IL-15, IL-7, IL-9 et al.Cyclin/CDKMG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCT cellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)IBa治療方案腎功能正常、伴有腎病綜合征或尿蛋白大于3.5g/d的原發(fā)性MN：激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可增加蛋

16、白尿的緩解和腎存活率。標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素治療，加用環(huán)磷酰胺，也可考慮加用CsA,對(duì)于激素抵抗或不能耐受激素和（或）細(xì)胞毒藥物的原發(fā)性MN患者，他克莫司可能會(huì)有效治療方案伴有腎功能損害的原發(fā)性MN患者：標(biāo)準(zhǔn)劑量及療程的激素聯(lián)合CTX，如果患者能耐受甲潑尼龍沖擊治療，可考慮甲潑尼龍沖擊后口服潑尼松維持并聯(lián)合CTX積極治療。對(duì)于治療無效或抵抗，可考慮激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療，但當(dāng)GFR小于40ml/l禁用環(huán)孢素。在積極考慮免疫抑制劑聯(lián)合治療以最大限度地保護(hù)患者的腎功能、延緩病情進(jìn)展時(shí)，應(yīng)全面評(píng)價(jià)患者的整體病情和全身狀況，綜合考慮治療風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系。激素的使用方法激素的應(yīng)用原則“首始量足，減量要慢，維持要長”

17、潑尼松1mg/（kg.d)足量治療8周后，每1-2周減原劑量的5%-10%或5-10mg，以最小有效劑量10-15mg維持至少6-12個(gè)月甚至更長時(shí)間，總療程1至1年半，甚至2年。為了方便，可每周減少潑尼松5mg，減量至0.5mg/(kg.d)時(shí)停止減量，用此劑量2-3個(gè)月，以后再緩慢減量，通常是每2周減少5mg或更慢，減量至潑尼松0.25mg(kg.d)維持1-2年。CTX使用方法其作用機(jī)制為與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。繁殖旺盛細(xì)胞對(duì)本藥特別敏感，能較快殺滅抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，主要?dú)鏐細(xì)胞，還能抑制T細(xì)胞。 2-3mg/（kg.d

18、),分2次口服或靜脈注射，200mg溶于20ml生理鹽水中，隔日靜脈注射?；蛎看?00一1200mg，每7一10日一次。小兒常用量口服每日按體重26mg/kg，靜脈注射每次26mg/kg，每日或隔日一次?；蛎看?0一15mg/kg，每周一次，以氯化鈉注射液20ml稀釋后緩慢注射總劑量超過30g時(shí)患惡性腫瘤的發(fā)生率比對(duì)照組高10%，而總劑量10g以內(nèi)則幾乎是安全的。對(duì)于性腺的損害，與CTX的療程長短有關(guān)，有人認(rèn)為劑量應(yīng)少于3mg/kg.d，療程少于90天，累及總量小于150mg/kg對(duì)于膜性腎病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12個(gè)月，并依據(jù)CsA血漿濃度（100-200ng/ml）調(diào)整劑量

19、，開始治療時(shí)并用激素潑尼松1-2mg/kg.d，口服2個(gè)月，治療有效后迅速逐步減量，撤除激素。血濃度高于300ng/ml時(shí)，可導(dǎo)致不可逆性腎損害腫瘤、腎功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未經(jīng)控制的高血壓、白細(xì)胞及血小板明顯下降及嚴(yán)重的肝功能損害的禁用環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用CsA作用于足細(xì)胞使足細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白CsACSA治療膜性腎病緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復(fù)發(fā)率低Ccr60ml/min 和/或嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。當(dāng)GFR小于40ml/l禁用環(huán)孢素。他克莫司對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用足細(xì)胞腎小球基底

20、膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6 (TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用他克莫司與環(huán)孢霉素A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是：免疫抑制作用更強(qiáng)腎毒性相對(duì)較小能抑制多種細(xì)胞因子（ IL-10 、IL-8、VPF）(影響體液免疫及相關(guān)的變化)鈣調(diào)免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機(jī)制免疫機(jī)制非免疫機(jī)制 抑制B細(xì)胞作用于足細(xì)胞作用于T細(xì)胞FK506CS

21、A研究設(shè)計(jì)治療組對(duì)照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率Am J Med Sci. 2012 前瞻性，多中心FK+激素- 14例多種藥物抵抗78.6%Am J Med Sci. 2010前瞻性，多中心，RCTFK+激素激素+CTX 73例無85%J Nephrol. 2008 前瞻性FK+激素激素+CTX 30例激素抵抗91.7%KI 2007前瞻性，多中心，RCTFK安慰劑 25例無94%他克莫司治療膜性腎病Praga et al KI 71:2007他克莫司單藥治療18月他克莫司治療緩解率高：94%vs35%腎功能不全發(fā)生率低：5% vs25%停藥后復(fù)發(fā)47%前瞻性，多中心，RCTA組：單用TAC（

22、25例）B組：安慰劑（23例）治療18月Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91 他克莫司治療大量蛋白尿的膜性腎病Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，對(duì)照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）*結(jié) 果Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et a

23、l. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91 TAC組和CTX組的完全緩解率log-lank test P = 0.018Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91 兩組緩解率相當(dāng)，但TAC組緩解更快TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,Am J Med Sci. 2010TAC組緩解更快6月時(shí)緩解率TAC vs CTX：85%vs65%12月兩組緩解率、復(fù)發(fā)率無顯著差異北大醫(yī)院A組：TAC+激素（39例）B組：CTX+激素（34例）治療9月前瞻性，多中心，RCT他克莫司治療復(fù)發(fā)膜性腎病Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012他克莫司+激素治療12月緩解率78.6%，1例復(fù)發(fā)中山一院14例患者治療12月前瞻性，多中心，無對(duì)照他克莫司治療膜性腎病緩解率高，緩解快復(fù)發(fā)率與CTX相當(dāng)相對(duì)低的腎毒性最佳方案選擇需進(jìn)一步大樣本研究FK506的臨床應(yīng)用適用于CsA治療的腎病綜合征患者均可適用，此外，F(xiàn)K506還適用于應(yīng)用CsA治療毒性反應(yīng)較大而不能繼續(xù)的患者。但兩者藥物不可同時(shí)應(yīng)用，最好是CsA停用幾日后再用FK5060.15mg/kg,每日分2次口服，療程至少3個(gè)月腎毒性神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)，對(duì)胰島細(xì)胞具有毒性牙齦增生，多毛，高血壓繼發(fā)感染等霉酚