張文宏：談?wù)劼砸倚透窝椎?ldquo;治愈

1、張文宏：談?wù)劼砸倚透窝椎摹爸斡髡撸簴|來來源：肝博士2016年第2期東來人物檔案張文宏：教授，主任醫(yī)師，博士生導師。畢業(yè)于上海醫(yī)科大學醫(yī)學系，長期從事感染性疾 病的臨床工作。目前擔任復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科主任，上海市肝病研究所副所長，中國 醫(yī)師協(xié)會上海感染病醫(yī)師協(xié)會會長，上海感染病學會候任主任委員，中華醫(yī)學會感染病分會常 委。兼任微生物與感染執(zhí)行主編、“Emerging Microbes and Infection”雜志副主編、 中華傳染病雜志副總編輯。獲得上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學科帶頭人稱號。擅長疑難 感染性疾病與肝病的診治診治。記者：張教授，我們知道目前已經(jīng)有藥物能夠完全治愈丙型

2、肝炎（丙肝）了，那在慢性乙 型肝炎（乙肝）方面有沒有完全治愈的藥物研究出來呢？張文宏：現(xiàn)在很多乙肝患者都需要長期服藥，那患者就會想，是不是他們也能像丙肝一樣 能用藥物通過短期治療直接治愈呢？其實，我們要知道，乙肝和丙肝是由兩種不同的病毒引起 的，丙肝的治愈只需要使用藥物將病毒清除就可以治愈了，而乙肝不一樣，已有的治療手段都 只是將血液里面的病毒清除掉而已，但是乙型肝炎病毒（HBV）的遺傳物質(zhì)（基因）是留在肝臟 細胞的細胞核里面的，是很難清除的，所以到目前為止，我們的藥物基本上只能抑制病毒的基 因復制而不能根除肝臟細胞核里面的基因。那么未來幾年，我們是否能夠達到乙肝治愈的目的 呢？現(xiàn)階段，我們提

3、出了一個目標，那就是“臨床治愈”，但當前的治療手段并不是所有人都 能達到這個目標的，所以患者需要自己搞清楚乙肝治療的根本目的是什么。我們一般將乙肝治 療分為三個階段。1、最主要也是最基本的治療目標就是通過抗病毒治療，達到血液中乙型肝炎病毒基因（指 HBV DNA）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，即乙肝病毒的復制被完全抑制。此時雖然乙型肝炎病毒的一些標 記（如表面抗原和e抗原）沒有消失，但患者由于血液中的病毒已經(jīng)檢測不到，其對肝臟的損 害就基本得到控制，我們稱之為“無病毒，無損傷”，就能保持肝功能的正常，患者也就沒有 任何臨床癥狀。這種情況下，就可以顯著降低肝癌、肝硬化的風險，但還不能隨意停藥。一旦 停藥，病

4、毒復制可能馬上重新活躍，進而損害到肝臟，可以稱之為復發(fā)。2、第二個階段我們可以稱之為一個比較滿意的治療目標，那就是雖然HBV并沒有被完全清 除，但通過一段時間的鞏固治療后仍然可以停藥。即是經(jīng)過治療后e抗原陽性的患者可以從“大三陽”變成“小三陽”，且停藥后不復發(fā)，即通過抗病毒治療之后，HBeAg轉(zhuǎn)陰、乙型肝 炎病毒e抗體（抗-HBe）轉(zhuǎn)陽、HBV DNA轉(zhuǎn)陰或檢測不到。為什么這個階段停藥后不復發(fā)呢？ 因為經(jīng)過長期治療之后，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)得到一定程度的回復，這時候即使停藥也能通過 機體恢復的自身免疫功能來控制住病毒的復制，也就是說即便病毒存在，亦不會繼續(xù)復制和繁 殖，這時候進行血清學檢測就很難

5、測出HBV DNA。3、第三個目標更高，不單單是可以停藥，而是將病毒最主要的標記乙肝病毒表面抗原 （HBsAg）轉(zhuǎn)陰或者檢測不到，我們也可以稱之為理想的治療目標，目前將這種狀況稱之為 “臨床治愈”。乙型肝炎病毒是一個很特殊的病毒，只要病毒存在，它的表面抗原（HBsAg）就會持續(xù)分泌，但是當機體的免疫功能強到一定程度的時候，就可以將大量的HBV清除掉，并有 效控制。而此時還遺留在體內(nèi)的HBV即便存在，只要HBsAg不再分泌，體內(nèi)留下的真正的HBV 種子也減少了。記者：那要怎樣才能達到“臨床治愈”的目標呢？張文宏：就目前治療的藥物來說，達到第一個目標是很容易的，比方口服核苷類藥物。但 是并不是所有

6、患者都能達到第二個停藥的目標，停藥是有一定的標準的，“大三陽”的患者必 須轉(zhuǎn)為“小三陽”，這時還要繼續(xù)治療3年左右的時間，這段時間是很關(guān)鍵。乙肝治療最基本 的目標是實現(xiàn)血清病毒標志物（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，第二個目標是達到停藥標準，第三個就是在合 適的時機基本清除掉病毒，乙肝表面抗原（HBsAg）也檢測不到，此時即使肝細胞核內(nèi)殘留了一 些病毒的基因，也能通過機體的免疫功能控制住病毒的復制，血液中檢測不到任何乙肝的標志 物（無論是HBV DNA還是表面抗原和e抗原），這就是我們通常所說的乙肝臨床治愈。盡管目前乙肝臨床治愈的病例在臨床上并不罕見，但是我們還是要用正常的心態(tài)看待“臨 床治愈”這個目標

7、，因為從實際來看，“臨床治愈”的概率非常低。近幾年，有很多新藥的研 究就是想要達到“臨床治愈”的目標，部分新藥已經(jīng)進入了第三期臨床試驗階段，可能未來幾 年“臨床治愈”的患者會越來越多。此外，我們還可以使用已有的治療手段在那些長期治療的 患者當中，選擇已經(jīng)達到一定標準，HBsAg水平比較低的對象，進行聯(lián)合治療或者采取免疫治 療，進而達到“臨床治愈”的目的，當然這種成功的概率也是很低的。所以說，綜合來看，我 們進行乙肝治療的重點依舊是血液中病毒基因（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰，在這個目標達成的基礎(chǔ)之上， 在一部分患者中達到停藥的目的食抗原轉(zhuǎn)陰，e抗體轉(zhuǎn)陽）繼而在那些可以停藥的患者當中， 部分患者可以進一

8、步達到HBsAg轉(zhuǎn)陰的。其次，值得我們注意的是，每一個患者要對治療有正確的認識，并不是一上來就說自己想 要治愈，這本身就是個很低的概率，但是通過長期治療，大部分患者還是有機會獲得停藥，部 分患者甚至可以實現(xiàn)“臨床治愈”的目標。醫(yī)生在制定治療方案的時候必須根據(jù)不同患者進行 個體化治療，同時患者也要認清自己的狀況，讓醫(yī)生為您評估所處的疾病階段，如果處于肝炎 活動的早期階段，那么短期內(nèi)獲得“臨床治愈”的機會就不多，如果患者已經(jīng)經(jīng)過很長時間的 治療，而且這個時期血清病毒一直保持陰性，那么這時候機體的免疫功能正在慢慢的重建，此 時我們根據(jù)患者免疫功能的差異，對部分患者可選擇更加強化的免疫干擾治療，有可能

9、達到更 高的治療目標?？傊?，在乙肝治療的目標中，血清病毒基因標志物是關(guān)建中的關(guān)鍵；而想要實現(xiàn)更高的目 標，患者必須和醫(yī)生配合，在合適的時機采取合適的治療，而且每個患者都可能有自己個體化 的差異治療。所以說，乙肝的治療既簡單又復雜，簡單是說終極目標是不發(fā)生肝癌、肝硬化， 即核心治療是血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰；而復雜的是血清病毒轉(zhuǎn)陰容易清除難，即想要達到停藥很難， “臨床治愈”更難。記者：不同治療時期的乙肝患者需要注意哪些事項？張文宏：主要有以下幾點。1、病毒水平很高，但是并沒有發(fā)病，肝功能正常，這類患者我們稱之為免疫耐受期，但是 這類患者其實很容易隨時發(fā)病，如果勞累，情緒經(jīng)常激動，就會從免疫耐受期轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S期， 風險也隨之出現(xiàn)。這類患者需要定期的去醫(yī)院隨訪，因為雖然肝功能正常，事實上可能會有肝 臟炎癥的存在，或者有肝硬化的進展，存在這種情況需要盡快治療。2、另一種是已經(jīng)實現(xiàn)免疫控制的患者，已經(jīng)停藥，各方面指標也很好，但還是要去醫(yī)院定 期隨訪，因為這類患者如果長期工作、精神壓力大，經(jīng)常熬夜等，都會使其免疫功能下降，或 者使用一些免疫抑制的藥物等，都有可能讓患者病情得到惡化。3、第三種就是所謂的“臨床治愈”并不代表乙肝已經(jīng)完全被治愈了。在某些特殊情況下， 比如有的乙肝患者出現(xiàn)腫瘤，雖然他已經(jīng)“臨床治愈”了，但是用了化療藥物之后，免疫功能 可能會