肝膽生化肝功能衰竭

1、肝膽生化肝功能衰竭2一、概述肝臟 人體最大的腺體 a. 參與多種物質(zhì)的代謝b. 生物轉化 biotransformationc. 分泌 secretiond. 排泄 excretion3 * 組織構造與化學組成特點 (表19-1) a. 雙重血液供給,豐富的血竇 b. 兩條輸出通路(肝V、膽道) c. 豐富的酶類(尿素、酮體、生物轉化) d. 豐富的細胞器(線粒體,內(nèi)質(zhì)網(wǎng))(肝A、門V)(擴大的毛細血管)物質(zhì)交換分泌排泄保證活潑代謝功能足夠能量 合成 蛋白質(zhì)/酶 特殊代謝4第一節(jié) 肝臟在物質(zhì)代謝中的作用* 糖代謝* 脂代謝* 蛋白質(zhì)代謝* 維生素代謝* 激素代謝* 能量代謝the liver

2、roles in metabolismcarbohydrate lipidsproteinsvitaminshormoneenergy5肝臟為維持血糖濃度的恒定提供物質(zhì)根底一、糖代謝：carbohydrate metabolism體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖平衡的機制 a. 神經(jīng) - 體液激素b. 組織器官: 肝臟最主要合成糖原分解糖原糖異生6(肝)(肝)3肝糖原合成肝糖原分解進食后空腹使血糖濃度使血糖濃度7(己糖激酶)劇烈運動,饑餓gluconeogenesis 肝功能受損(影響酶活性)易饑餓,易低血糖糖耐量糖異生8 一次食入大量Glc后,血糖水平波動不大(10mM)(機體存在精細的調(diào)節(jié)血糖濃度的機制)其中

3、有肝臟的調(diào)節(jié)作用： 合成肝糖原糖耐量:9二、脂代謝: metabolism of lipids1. 消化、吸收: 膽固醇 膽汁酸 膽汁肝功能受損：“脂肪瀉2. 合成、運輸：(1) 合成：TG、Ch/ChE、PL、酮體(2) 運輸: VLDL、HDL(合成障礙)肝功能受損：脂類運輸“脂肪肝 HDL回收肝外Ch血ChVLDL103.分解：FA (FA 酮體)4.利用：甘油 (主要器官)加工三、蛋白質(zhì)代謝：metabolism of proteins1.蛋白質(zhì)合成：protein synthesis合成 自身構造蛋白、酶11白蛋白(12g/天) 血漿蛋白各種凝血因子肝功能受損：白蛋白 A/G 、水腫

4、凝血因子 凝血障礙急性反響蛋白防御功能(抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng))12急性反響蛋白1.來源：2. 功能：應激原 (感染、燒傷、大手術及嚴重創(chuàng)傷等)刺激后產(chǎn)生抗感染、去除壞死組織及抗損傷等常用C反響蛋白作為炎癥類疾病活動性指標3. 臨床：132. 氨基酸代謝：(含豐富aa代謝酶)* 轉氨基、脫氨基、脫羧基amino acid metabolism聯(lián)合脫氨基作用大多數(shù)14(alanine transaminase ALT/GPT)ALT Glu + 丙酮酸 -酮戊二酸 + Ala肝細胞中酶，肝細胞損傷 ALT肝細胞內(nèi)丙氨酸氨基轉移酶活性較高15ab(腸肝循環(huán))腎排出 來源 去路 運輸* 解除氨毒(肝臟特

5、有)：肝功能受損： 血氨(誘發(fā)肝性腦病的主要原因)16* 芳香族氨基酸代謝：芳香: 肝內(nèi), (支鏈: 肝外) 肝功能受損：芳香/支鏈 芳香/支鏈 = 1/3 (血中)芳香/支鏈比值：衡量肝功能是否衰竭的重要指標173.合成含氮化合物(以氨基酸為原料)嘌呤、嘧啶(p202, p206)18肌酸(Gly, Arg, SMA)p33719乙醇胺膽堿乙醇胺, 膽堿 (Ser, SAM, p139)20四、維生素代謝1. 吸收：膽汁酸 脂溶性Vit吸收 (A,D,E,K)肝膽疾?。?Vitk吸收 出血傾向肝硬化、膽道阻塞metabolism of vitamins21 VitK的生理功能： * -谷氨酸

6、羧化酶的輔酶 、 、Glu的C羧化(結合Ca2+) 羧化酶(VitK) a、 aa、a2223 維生素D3 25-OH-D3 肝功能受損: VitD3羥化障礙 肝性佝僂病3. 轉化：B1 TPPB3 NAD,NADPB6 磷酸吡哆醛泛酸 CoA2. 合成輔酶(含B族Vit)圖19-12425五、激素代謝： metabolism of hormone* 滅活激素(是調(diào)節(jié)激素作用時間和強度的方式)肝臟 滅活激素的主要場所皮膚蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉著胰島素GSH胰島素轉氫酶(肝)滅活性激素 滅活肝功能受損： 高胰島素血癥 (低血糖)(肝)26 (1) 調(diào)節(jié)能量物質(zhì)的吸收： * G、aa 腸道 門靜

7、脈 肝 * 膽汁酸(肝合成,分泌) 脂肪消化吸收 (2) 調(diào)節(jié)能量物質(zhì)代謝： * 糖代謝: 合成,分解,異生 調(diào)節(jié)血糖濃度 六、 能量代謝： metabolism of energy(調(diào)節(jié)作用)(+)(重要能源)27* 脂代謝: 酮酸(來自aa), 葡萄糖(少見), 酮體(未見)脂肪* 肝臟自身利用能源的特點： 動用脂肪合成酮體 糖 脂肪(供能充足時)血液合成脂肪(脂肪組織)(VLDL)(VLDL)脂肪酸脂肪脂肪酸酮體分泌葡萄糖(肝)甘油 (來自脂肪)28七、水、電解質(zhì)及酸堿平衡嚴重肝功能不全水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂1.水腫(肝性水腫)：早期 腹水形成加重 尿量,下肢浮腫29* 白蛋白膠體滲透

8、壓機制:* 肝功能不全門V壓力毛細血管壓力* 醛固酮、抗利尿激素* 出現(xiàn)肝腎綜合癥 水腫加劇通透性水、電解質(zhì)及蛋白質(zhì)滲入腹腔(門V分布區(qū)域)30(右心房體循環(huán))下腔靜脈肝功能不全門V壓力毛細血管壓力(門V分布區(qū)域)通透性水、電解質(zhì)蛋白質(zhì)滲入腹腔312. 低血鈉癥: * 抗利尿激素活性腎小管重吸收水3. 低血鉀癥: 醛固酮尿鉀排出4. 堿中毒:嚴重肝功能不全(低氧癥, 貧血)過度換氣呼吸性堿中毒32 肝糖原合成/分解(肝內(nèi))鈉、鉀代謝密切相關 肝糖原合成: 需鉀離子參與 肝糖原分解: 需鈉離子參與治療糖尿病時，需補充鉀鹽 33 第二節(jié)肝臟的生物轉化作用 一、定義: 外源性非營養(yǎng)物質(zhì) (藥物、毒物

9、、致癌物) *內(nèi)源性非營養(yǎng)物質(zhì) (激素、神經(jīng)遞質(zhì)、 胺類、NH3、膽紅素) * 不能構成細胞原料,不供能,有毒性 肝酶極性 尿, 膽汁排出毒性34二、反響類型第一相反響：經(jīng)氧化/復原/水解直接改變代謝物基團/使之分解(極性第二相反響：結合極性更強物質(zhì)(GA/H2SO2)溶解度(進一步增加極性,掩蓋有毒基團)35舉例： p363乙酰膽堿:非那西汀:皮質(zhì)醇:血紅素 *第一相 水解 *第一相 氧化 第二相 結合(GA) *第一相 復原 第二相 結合(GA) *第一相 復原 第二相 結合(GA)(P368, 第三節(jié)) 結合膽紅素:36三、生物轉化意義:排出(膽汁,尿液)氧化,復原 水解,結合機體具有改

10、造(內(nèi),外)非營養(yǎng)性物質(zhì)的能力1. 生理解毒(大多數(shù))藥物 ,毒物2致毒、致癌(少數(shù))生物活性溶解度毒性371. 藥物誘導 轉化 是導致耐藥性的原因之一四、影響生物轉化的因素長期服用苯巴比妥微粒體加單氧酶合成 藥物抑制 轉化保泰松雙香豆素類藥物代謝(出血)(-)保泰松 + 雙香豆素抗凝(p341)382. 年齡： 新生兒轉化能力低3. 肝臟疾病 轉化老年人： 生物轉化能力無明顯改變(肝血流量和腎廓清速率藥物半衰期延長)39 膽色素(bile pigments): 鐵卟啉 膽綠素 膽紅素(80%Hb) 腸道oFe2+第三節(jié) 膽色素代謝鐵卟啉化合物(Hb,Mb,Cytc等)在體內(nèi)分解代謝時所產(chǎn)生的

11、各種物質(zhì)的總稱膽素族膽色素原族4041* 膽紅素生成* 膽紅素在血中運輸* 膽紅素在肝細胞中代謝 (攝取、結合、排泄)* 膽紅素在腸中變化及腸肝循環(huán)42一、 膽紅素生成單核-巨噬細胞系統(tǒng)衰老RBC識別,吞噬(1 - 2108/天)釋放Hb: 6g/天4分子血紅素/Hb(肝,脾,骨髓)(珠蛋白 + 血紅素)(鐵卟啉)43 Hb 血紅素(鐵卟啉) 膽綠素 珠蛋白血紅素加氧酶COFe3+膽綠素復原酶NADPH+H+NADP+親水在內(nèi)疏水在外(親脂性)膽紅素(單-巨,微粒體)(圖18-2)(250-350mg/天)44-次甲基橋(=CH-) 血紅素(親脂性)質(zhì)45二、 膽紅素在血中運輸親水在內(nèi)，疏水在

12、外(親脂性)(圖18-3)膽紅素 (血液)+Alb/1膽紅素-Alb(溶解度 ) 46血液： 膽紅素-白蛋白 未結合膽紅素 (游離, 間接)(可逆結合)競爭抑制劑: 磺胺、水楊酸、脂肪酸(競爭與白蛋白結合)意義：(1) 有利于運輸膽紅素正常值： 1.71M ( 肝攝取、結合和排泄血漿未結合膽紅素* 溶血性黃疸 (最常見)* 非溶血性黃疸(少見) (表18-2)(二) 黃疸的種類及產(chǎn)生原因：hemolytic jaundice 6767 10-20%腸道重吸收尿尿80-90%體循環(huán)(少量)尿水解復原(膽紅素生成)(運輸)(處理)(腸中變化 及排泄).UDPGA轉移酶糞682.肝細胞性黃疸(1)肝

13、攝取、運載功能肝對膽紅素攝取、運載、結合障礙不易與Alb解離，不易過肝細胞膜，Y、Z蛋白Gilbert綜合癥：hepatocellular jaundice Y缺乏(輕)， Y和酶缺乏(重)69 10-20%腸道重吸收尿尿80-90%體循環(huán)(少量)尿水解復原(膽紅素生成)(運輸)(處理)(腸中變化 及排泄).UDPGA轉移酶糞70(2)肝結合膽紅素的能力UDPGA轉移酶活性/缺乏結合膽紅素(未結合) 新生兒生理性黃疸 先天性黃疸 哺乳性黃疸母乳中含抑制UDPGA轉移酶的物質(zhì)UDPGA轉移酶基因突變，如Crigler-Najjar綜合癥UDPGA轉移酶活性低結合膽紅素(未結合)71肝對結合膽紅素

14、的排泄障礙3. 肝后性黃疸obstructive jaundice 10-20%腸道重吸收尿尿80-90%體循環(huán)(少量)尿水解復原.糞(血結合膽紅素)7272重氮試劑反響肝前性黃疸(溶血性黃疸) 生成過多肝細胞性黃疸 處理障礙(攝取、運載、結合)肝后性黃疸(阻塞性黃疸) 排出受阻結合73 10-20%腸道重吸收尿尿80-90%體循環(huán)(少量)尿水解復原(膽紅素生成)(運輸)(處理)(腸中變化 及排泄).UDPGA轉移酶糞74第四節(jié) 膽汁與膽汁酸鹽一、膽汁種類和組成膽汁: 肝細胞分泌的液體肝膽汁: 水分多、透明、偏堿性(1升/天)膽囊膽汁：經(jīng)膽囊濃縮后，水分少比重1,黃褐色/金黃色，有苦味 10-

15、20%肝膽汁體積75 蛋白質(zhì)磷酸酶脂類無機鹽膽紅素藥物、毒物、染料排泄物固體物質(zhì)水膽汁成分膽汁酸(鹽) 50%76二、膽汁的功能消化液(膽汁酸)： 乳化脂肪排泄液：排泄代謝產(chǎn)物(如膽紅素)、外源性物質(zhì)中和胃酸、刺激腸蠕動 抑制腸道細菌生長77三、膽汁酸的代謝與功能1. 膽汁酸的分類(按原料及生成部位)： 初級膽汁酸 * 游離膽汁酸(膽固醇,肝細胞)* 結合膽汁酸(甘氨/?；撬? 次級膽汁酸 * 游離膽汁酸(初級,腸道)* 結合膽汁酸(甘氨/?；撬?782. 膽汁酸的種類 初級膽汁酸(膽固醇,肝細胞)初級游離膽汁酸初級結合膽汁酸 (甘氨酸/牛磺酸)* 膽酸* 鵝脫氧膽酸* 甘氨膽酸* ?；悄懰?

16、 甘氨鵝脫氧膽酸* ?；蛆Z脫氧膽酸79次級膽汁酸(初級,腸道)次級游離膽汁酸次級結合膽汁酸 (甘氨酸/牛磺酸)* 脫氧膽酸* 石膽酸* 甘氨脫氧膽酸* ?；敲撗跄懰? 甘氨石膽酸* ?；鞘懰?03.構造特點 (圖18-9)24C 類固醇酸7位“-OH(初級有,次級無) 17碳含5碳羧基81777717242477初級游離膽汁酸次級游離膽汁酸初級結合膽汁酸824. 膽汁酸生物合成(1) 初級膽汁酸生物合成原料：膽固醇部位：肝關鍵酶：7-羥化酶(2) 次級膽汁酸生物生成原料：初級膽汁酸部位：小腸、大腸生成：經(jīng)腸菌作用, 7位脫羥基(圖18-10)(肝細胞含合成 膽汁酸的酶系)83膽酸鵝脫氧膽酸*

17、 膽酸* 鵝脫氧膽酸* 甘氨膽酸* ?；悄懰? 甘氨鵝脫氧膽酸* 牛磺鵝脫氧膽酸初級游離膽汁酸初級結合膽汁酸* 脫氧膽酸* 石膽酸* 甘氨脫氧膽酸* ?；敲撗跄懰? 甘氨石膽酸* ?；鞘懰岽渭売坞x膽汁酸次級結合膽汁酸84(3) 調(diào)節(jié)： 膽汁酸本身: 負反響抑制7-羥化酶 甲狀腺激素: (+)7-羥化酶,膽汁酸合成甲亢: 血膽固醇甲減: 血膽固醇85膽酸鵝脫氧膽酸865. 膽汁酸的生理功能： * 強乳化劑(立體構象:親水面-疏水面) 參與脂類消化吸收* 調(diào)節(jié)膽固醇代謝脂類 微團膽汁酸圖18-11(乳化)87881.腸肝循環(huán)：膽囊內(nèi)膽汁酸: 3 - 5g實際需要: 12-32g/天生理情況下:

18、2 4次循環(huán)/飯后進入腸道 膽汁酸(圖18-12)經(jīng)門V95%重吸收肝排入腸道四. 膽汁酸的腸肝循環(huán)及意義2.意義：有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用89結合型膽汁酸游離型膽汁酸* 消膽胺: 使膽汁酸重吸收 , 血膽固醇90五、膽汁代謝障礙：肝功能 肝內(nèi)膽汁淤積和高膽紅素血癥膽汁轉運和排泄膽汁成分淤積肝內(nèi)、反流入血黃疸和瘙癢(膽汁酸、膽紅素)91脂類和脂溶性Vit吸收腸吸收內(nèi)毒素膽汁分泌內(nèi)毒素 血癥腸菌繁殖92肝 功 能 衰 竭hepatic failure93肝臟具有很強的代償功能和再生能力嚴重致肝損害因素長時間反復作用肝臟構造改變功能障礙(變性、壞死、纖維化、硬化) (黃疸、出血、腹水、肝性腦

19、病、肝腎綜合癥)肝功能不全94以維持肝臟的正常功能代償：局部肝細胞被破壞剩余正常細胞代償性增生再生： 局部肝臟被切除可恢復到原來大小 * 心臟、大腦細胞很難恢復 * 保證了人體生理活動需要 * 無自覺病癥，甚至指標正常 兩重性：延誤治療* 鼠肝切除75%,3周恢復原來大小 * 人類肝局部切除后4個月恢復 95一、肝功能衰竭的定義：肝功能不全的晚期，以肝性腦病、肝腎綜合癥為主要特征。急性： 起病急、進展快、死亡率高慢性： 病程長、進展緩慢、呈遷延性起病、 進展、 預后96二、肝功能不全的病因感染： 肝炎病毒藥物： 抗結核藥、抗腫瘤藥、麻醉藥酒精： 乙醇乙醛乙酸CO2+ H20 (乙醇及其代謝產(chǎn)物

20、)遺傳: 酶缺陷物質(zhì)代謝紊亂中毒: 化學毒物 (職業(yè)和環(huán)境) (吸收快，代謝、排泄慢)N-二甲基亞硝胺97三、肝功能不全的表現(xiàn)(一)物質(zhì)代謝障礙 (二)膽汁代謝障礙 (三)凝血功能障礙 (四)生物轉化功能障礙 (五)免疫功能障礙 (六)水、電解質(zhì)及酸堿失衡(七)器官功能障礙: 中樞神經(jīng)、 泌尿系統(tǒng)(肝性腦病)(肝腎綜合癥)肝功能衰竭的主要特征98四、肝性腦病(一) 定義：嚴重急/慢性 肝功能不全大量毒性代謝產(chǎn)物集聚體內(nèi)經(jīng)血循環(huán)入腦中樞神經(jīng)功能障礙臨床：以意識障礙為主的一系列神經(jīng)精神病癥，最終出現(xiàn)昏迷(晚期)99內(nèi)源性 (嚴重肝功能障礙)外源性 (門V高壓門V側支循環(huán))爆發(fā)性 肝炎肝細胞 死亡失

21、代償代謝毒物去除障礙中樞神經(jīng)功能紊亂進入門V的 腸道毒物體循環(huán)入腦繞過肝分流(二)分類：(急性重癥肝炎)10010012345(右心房體循環(huán))下腔靜脈門V高壓腸道毒物無法入肝側支循環(huán)中樞神經(jīng)(門V及附屬分支 無瓣膜)(門V與腔V之間，有廣泛側支吻合)101致病原因起病情況門靜脈側支循環(huán)形成102(三)分期： 四期各期肝性腦病的特點撲翼樣震顫肌張力生理反射病理反射意識障礙103(四) 發(fā)病機制：1.氨中毒學說：* 60-80%肝硬化及肝性腦病患者血氨* 降氨治療 肝性腦病病癥明顯緩解104血氨增高原因： 去除缺乏：(尤以肝去除障礙為主)肝功能 障礙能量代謝障礙酶活性底物缺乏腸道氨 體循環(huán)直接進(

22、鳥氨酸循環(huán)中)(尿素合成血氨)影響鳥氨酸循環(huán)105 生成過多：(尤以腸道增多為主) 肝硬化腸粘膜 受損膽汁分泌門V高壓消化、吸收、 排空障礙 膽汁酸抑制作用aa氧化酶細菌繁殖 尿素酶(肝硬化后)NH3腸道106(右心房體循環(huán))下腔靜脈107* 腸道呈低pH時：NH3 + H+NH4 (糞排出)* 尿液呈低pH時： NH3 + H+ NH4 (尿排出)肝功能障礙： 腸道pH 、尿液pH對血氨影響呼吸性/代謝性堿中毒108氨對腦的毒性作用：(1)干擾腦細胞的能量代謝抑制丙酮酸脫氫酶乙酰輔酶A-酮戊二酸谷氨酸+ NH3NADH能量谷氨酸 + NH3 + ATP 谷氨酰胺109(2)使腦內(nèi)興奮性和抑制

23、性神經(jīng)遞質(zhì)失衡(3)抑制神經(jīng)細胞膜血氨Ach、Glu GABA、Gln血氨干擾鈉泵與K+競爭(興奮)(抑制)神經(jīng)細胞興奮性異常干擾神經(jīng)傳導中樞神經(jīng)功能障礙1102. 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說：* 20%肝昏迷患者血氨正常* 爆發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn)無關，降氨無效(1) 形成：苯丙氨酸酪氨酸(腸菌)脫羧酶苯乙胺酪胺腦苯乙醇胺 (類似去甲)羥苯乙醇胺 (類似多巴胺)(嚴重肝功能障礙缺乏)單胺氧化酶肝分解羥化酶111(2) 致病作用：去甲腎上腺素 多巴胺 ：維持大腦皮質(zhì)的興奮性(清醒狀態(tài))假設被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代昏睡、昏迷多巴胺： 調(diào)節(jié)肢體精細運動假設被取代肢體運動協(xié)調(diào)障礙(撲翼樣震顫)去甲腎上腺素

24、被取代小動脈 擴張外周阻力 腎臟血流量腎功能 不全1123. 氨基酸失衡學說：(1) 原因：芳香/支鏈 = 1/3 肝功能衰竭: 比值(2) 致病作用：比值 芳香氨基酸進入腦組織苯乙醇胺 羥苯乙醇胺 (假性神經(jīng)遞質(zhì))(假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和開展)1134. -氨基丁酸(GABA)學說:(1) 原因：谷氨酸(腸菌)脫羧酶GABA門靜脈肝中去除肝功能障礙血GABA 血腦屏障對GABA通透性內(nèi)環(huán)境 紊亂中樞神經(jīng)GABA受體114(2)毒性作用：*安定和巴比妥類藥物誘發(fā)肝性腦病增強GABA效應GABA 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)尚無一種機制能圓滿解釋所有肝性腦病的發(fā)生機制115上消化道出血 (血氨；血容量、血壓、低血氧肝、腦功能障礙)堿中毒 (肝功能不全呼吸/代謝性堿中毒) 感染 (加重肝損傷; 機體分解代謝血氨)腎功能障礙 (體內(nèi)有毒物質(zhì)累積誘發(fā)肝性腦病)高蛋白飲食鎮(zhèn)靜劑 (增強GABA的抑制效應)(五)肝性腦病的誘發(fā)因素：116117(1) 消除誘因 預防上消化道出血 控制蛋白質(zhì)的攝入量 糾正堿中毒 防止便秘 (使腸道對有毒物質(zhì)吸收)