每日喚醒對(duì)咪唑安定試驗(yàn)方案

1、每日喚醒對(duì)于咪唑安定機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜的療效觀察臨床研究研究負(fù)責(zé)單位：北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院參 加 單 位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院 中國人民解放軍總醫(yī)院第二臨床部 統(tǒng)計(jì)分析單位：北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院申 辦 單 位：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司2008年5月16日每日喚醒對(duì)于咪唑安定機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜的療效觀察臨床研究1研究背景由美國危重病學(xué)會(huì)以及中國危重病學(xué)會(huì)編寫的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南均推薦應(yīng)予預(yù)期機(jī)械通氣時(shí)間大于48小時(shí)的患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療。推薦級(jí)別均為B級(jí)。咪唑安定及丙泊酚為推薦用藥。兩種藥物在ICU機(jī)械通氣患者中的作用均為優(yōu)劣參半。咪唑安定與丙泊酚相比較，具有對(duì)循環(huán)抑制作用輕微，不影響血甘油三酯水平，費(fèi)用

2、相對(duì)較低，與鎮(zhèn)痛劑有協(xié)同作用，可以減少鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用的劑量等優(yōu)勢(shì)。然而，咪唑安定在體內(nèi)轉(zhuǎn)為脂溶性，蓄積于體脂中；其代謝產(chǎn)物甲基咪唑安定具有一定活性，均導(dǎo)致了其作用時(shí)間的延長。因此，指南提示臨床醫(yī)生注意這些藥物的延長應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致一定程度的蓄積，停藥后神志恢復(fù)延遲，從而延長了患者的機(jī)械通氣時(shí)間。機(jī)械通氣時(shí)長以及住ICU日是重要的預(yù)后指標(biāo)：機(jī)械通氣時(shí)間的延長會(huì)顯著增加機(jī)械通氣相關(guān)肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)。2000年NEJM發(fā)表一研究結(jié)論：應(yīng)用每日喚醒可使機(jī)械通氣時(shí)間由7.3日縮短至4.9日，住ICU日由9.9日縮短至6.4日。 我們推測(cè)應(yīng)用每日喚醒可減少咪唑安定的用量，減少體內(nèi)蓄積對(duì)神志恢復(fù)的影響，縮短機(jī)械通氣

3、時(shí)間。使得咪唑安定更為安全的應(yīng)用于ICU中機(jī)械通氣的患者。2試驗(yàn)方法多中心，前瞻，隨機(jī)對(duì)照研究。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18-85歲，預(yù)計(jì)有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間大于48小時(shí)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)1 基礎(chǔ)BIS值低于90的患者（除外高碳酸血癥引起的可逆性中樞抑制）；2 長期應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑或阿片類藥物的患者；3 孕期患者；4 血清肌酐大于2mg/dl或child-pugh分級(jí)-級(jí)患者。5 由于嚴(yán)重ARDS采取允許性高碳酸血癥的患者；6 由于嚴(yán)重的哮喘持續(xù)狀態(tài)需肌松劑治療的患者。3試驗(yàn)流程（1） 患者入選后，根據(jù)隨機(jī)表分配至每日喚醒組或?qū)φ战M。記錄患者年齡、性別、體重。APACHE評(píng)分，入ICU診斷。 每日監(jiān)測(cè)患者的血

4、清肌酐，總膽紅素，甘油三酯水平。（2） 連接BIS監(jiān)測(cè)。（3）鎮(zhèn)靜藥物洗脫：術(shù)后患者待其從麻醉藥物的作用恢復(fù)至BIS大于90；氣管插管患者從插管時(shí)所用的鎮(zhèn)靜藥物的作用中恢復(fù)至BIS 大于90。（4） 開始鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，具體用藥方案如下：兩組患者均應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛治療：起始負(fù)荷劑量為0.1mg/kg，維持劑量0.05mg/h/kg。咪唑安定每日喚醒組：a以2分鐘為時(shí)間間隔靜脈推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b 起始泵入劑量0.1mg/kg/h，每小時(shí)記錄BIS值，以1小時(shí)為時(shí)間間隔，增加或減少泵入劑量0.04mg/kg，使BIS值維持在60-80之間。c每日喚醒的實(shí)施研究者在兩

5、組患者入組后的第2日8am同時(shí)停止鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，注意觀察患者的神志變化。當(dāng)患者神志清醒或表現(xiàn)出明顯煩躁時(shí)，記錄時(shí)間，并重新開始鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，藥物的負(fù)荷為首次負(fù)荷劑量的1/2，持續(xù)泵入劑量為喚醒前劑量，并根據(jù)目標(biāo)BIS值（60-80）調(diào)整劑量，調(diào)整劑量的方法同b。d每次停止鎮(zhèn)靜時(shí)，均應(yīng)評(píng)價(jià)患者是否符合脫機(jī)拔管條件。本研究定義的清醒需符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)中的至少3條：呼喚睜眼；目光追隨研究者；遵囑握拳；遵囑伸舌。符合脫機(jī)拔管條件：需討論咪唑安定對(duì)照組：a以2分鐘為時(shí)間間隔靜脈推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b 起始泵入劑量0.1mg/kg/h，每小時(shí)記錄BIS值，以1小時(shí)為時(shí)間間

6、隔，增加或減少泵入劑量0.04mg/kg，使BIS值維持在60-80之間c判斷是否符合符合脫機(jī)拔管條件。5研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)：兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間對(duì)照；其他統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用總量；平均劑量（總量體重鎮(zhèn)靜藥物起始至停藥的時(shí)間（小時(shí)）；意外拔管發(fā)生例數(shù)，深靜脈導(dǎo)管意外脫出例數(shù)。6不良事件6.1不良事件：不良事件的術(shù)語涵蓋了在臨床研究期間受試者出現(xiàn)的并會(huì)影響受試者健康的任何征候、癥狀、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化。該術(shù)語也包括了實(shí)驗(yàn)室或其他診斷過程中發(fā)現(xiàn)的與臨床相關(guān)的情況，如需要計(jì)劃外診治措施，或?qū)е聫脑囼?yàn)中退出，或?qū)嶒?yàn)室檢查項(xiàng)目異常且有臨床意義。不良事件可能是：新的疾?。恢委熤邪Y狀

7、或體征的惡化，或伴隨疾病的惡化；對(duì)照藥物的作用；與參加該試驗(yàn)無關(guān)；一個(gè)或多個(gè)因素的組合。所以，“不良事件”這一術(shù)語并不意味著與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。6.2嚴(yán)重不良事件：是在試驗(yàn)藥物任何劑量下或在觀察期間任何時(shí)候出現(xiàn)的以下不良事件。包括：危及生命；導(dǎo)致死亡；導(dǎo)致住院治療或住院時(shí)間延長；導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失；導(dǎo)致先天畸形；重要醫(yī)學(xué)事件（指那些不會(huì)立即危及生命或?qū)е滤劳龌蛐枳≡旱氖录赡芪：颊呋蛐枰扇〈胧﹣眍A(yù)防上述所定義的一種后果），需要醫(yī)學(xué)處理來防止永久性的損傷或損害。6.3不良反應(yīng)：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品

8、新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。6.4不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)：1.輕度：不影響受試者的正常功能。2.中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。3.重度：明顯影響受試者的正常功能。6.5不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判定按五級(jí)判定，即有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。不良事件與藥物因果關(guān)系判斷： 1.有關(guān)：符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；符合用藥后合理的時(shí)間順序，減藥或停藥后不良反應(yīng)減輕或消失，再用藥再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。2.很可能有關(guān)：符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；符合用藥后合理的時(shí)間順序，減藥或停藥后不良反應(yīng)減輕或

9、消失，但患者的臨床狀態(tài)或其它原因也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。3.可能有關(guān)：符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；符合用藥后合理的時(shí)間順序，減藥或停藥后不良反應(yīng)減輕或不明顯，但患者的臨床狀態(tài)或其它原因可解釋該反應(yīng)。4.可能無關(guān)：不太符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；不太符合用藥后合理的時(shí)間順序，患者的臨床狀態(tài)或其它原因也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.無關(guān)：不符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；不符合用藥后合理的時(shí)間順序，患者的臨床狀態(tài)或其它原因也可解釋該反應(yīng)。排除臨床狀態(tài)或其它原因后，反應(yīng)減輕或消失。前三者合計(jì)為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。7統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析將采用SAS6.12統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，

10、p值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。不同治療組各次就診的計(jì)量資料將采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。不同治療組各次就診的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。兩組治療前后的變化采用2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。1.脫落分析：采用描述性的分析，詳細(xì)描述兩組脫落病例的具體情況，包括脫落時(shí)間、脫落原因；2.基礎(chǔ)值的均衡性分析：采用方差分析或X2檢驗(yàn)來比較將人口學(xué)資料和其它基礎(chǔ)值指標(biāo)，以判斷兩組的均衡性。3.療效分析：主要療效指標(biāo)為起效時(shí)間和止痛維持

11、時(shí)間，兩組比較采用優(yōu)效性檢驗(yàn)，方法為生存分析。4.安全性分析：X2檢驗(yàn)采用比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，并列表詳細(xì)描述本次試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件的具體情況；描述試驗(yàn)室檢查結(jié)果在試驗(yàn)前后正常/異常的變化情況以及發(fā)生異常改變時(shí)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。8研究者填寫臨床試驗(yàn)記錄的要求1.全部病例均按方案觀察，認(rèn)真填寫病例報(bào)告表，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無記錄的空格劃斜線）和缺頁。2.認(rèn)真記錄受試者的鎮(zhèn)靜用藥情況。3病歷及病例報(bào)告表作為原始記錄，不得更改，確需更改時(shí)研究者只能劃線，不能擦涂、覆蓋原始記錄，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由，并在涂改處由參加臨床試驗(yàn)的研究者簽名并注明日期。4臨床試驗(yàn)中要求各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄，病例報(bào)告表記錄數(shù)據(jù)要與原始檢驗(yàn)報(bào)告核對(duì)無誤。5.對(duì)顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)（實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目超過正常值的20%）須加以核實(shí)，由參加臨床試驗(yàn)的研究者做必要的說明。6.病例報(bào)告表一律使用黑色或藍(lán)黑色鋼筆、圓珠筆、簽字筆填寫，不得使用鉛筆填寫。9總結(jié)工作9.1病例報(bào)告表驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)病例報(bào)告表在試驗(yàn)期間由研究者填寫完成后，應(yīng)交本單位主要研究者審核。監(jiān)查員和各研究單位主要研究者按本方案的要求，檢查病案和病例報(bào)告表的填寫。9.3統(tǒng)計(jì)及總結(jié)報(bào)告1.統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位負(fù)責(zé)建立臨床資料數(shù)