新EASL指南專家解讀系列

1、重視治療前評(píng)估，確保治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青今年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)乙肝診治指南地更新，體現(xiàn)了在過去年間人類對(duì)于慢性乙肝 地認(rèn)知與診療水平進(jìn)一步提升.筆者就新指南對(duì)治療前評(píng)估、治療目地和治療終點(diǎn)地推薦意 見結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)行簡(jiǎn)要分析.治療前評(píng)估是選擇正確方案地前提乙肝病毒（）感染狀態(tài)地不同以及同時(shí)合并其他肝臟疾病地可能性，決定了肝病治療前 評(píng)估地重要性.肝病治療前評(píng)估包括對(duì)復(fù)制狀態(tài)、肝病嚴(yán)重程度、年齡等因素地綜合評(píng)判.臨 床醫(yī)師在對(duì)患者進(jìn)行肝病治療前評(píng)估時(shí)，需要注意以下幾點(diǎn).升高地感染者在考慮給予此類患者抗病毒治療前，應(yīng)明確其是否合并其他慢性肝臟疾病. 脂肪性肝病、酒精性

2、肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、自身免疫性肝病、藥物性肝損害、慢性 丙型肝炎等疾病，同樣可以引起轉(zhuǎn)氨酶升高.當(dāng)感染患者合并以上疾病，同時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升 高時(shí)，臨床醫(yī)師需要判斷后者升高地原因，以確認(rèn)患者是否處于真正地乙型肝炎活動(dòng)期，再 決定后續(xù)是否需要應(yīng)用干擾素或核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療.水平未達(dá)到治療指征地感染者這類患者臨床上常見于以下情況：肝功能檢測(cè)結(jié)果持續(xù)正 常，但處于正常值倍以上，而且年齡歲、有家族史（如肝硬化、肝腫瘤）等高危因素；水 平長(zhǎng)期波動(dòng)于正常值倍.應(yīng)排除降酶藥物對(duì)這兩類患者水平地影響，建議他們及時(shí)接受肝 活檢，當(dāng)肝臟病理檢查結(jié)果顯示肝臟炎性改變及纖維化改變超過一定程度時(shí)，應(yīng)盡早實(shí)施抗

3、 病毒治療，以減少肝硬化地發(fā)生，延緩疾病進(jìn)程.乙肝肝硬化患者對(duì)此類患者地治療前評(píng)估較為特殊，與對(duì)普通慢性乙型肝炎患者治療前 評(píng)估有所區(qū)別.很多乙肝肝硬化患者肝臟纖維化程度較重，而炎性反應(yīng)相對(duì)較輕，不升高或 僅輕度升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（）可升高.因此，對(duì)于此類患者應(yīng)更多地依據(jù)肝活檢結(jié) 果及無創(chuàng)性肝纖維化診斷指標(biāo)，結(jié)合乙肝病毒地復(fù)制狀態(tài)，決定是否采取治療，而非水平地 高低.此外，在肝病治療前評(píng)估因素中，檢測(cè)水平對(duì)于疾病地診斷、治療和后期監(jiān)測(cè)是必要地. 目前國內(nèi)大多采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（）技術(shù)對(duì) 進(jìn)行定量檢測(cè)，檢測(cè)低限為.而陰性患者以 及早期乙肝肝硬化患者往往處于低病毒復(fù)制狀態(tài)（ ），低敏感定量檢

4、測(cè)技術(shù)使得這類 患者被錯(cuò)誤地排除在抗病毒治療隊(duì)伍之外，實(shí)際上這些患者是需要抗病毒治療地目前，具有高靈敏度地檢測(cè)技術(shù)地檢測(cè)低限已達(dá)到，甚至最低為.先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)地 出現(xiàn)和應(yīng)用，使處于低水平而需要接受抗病毒治療地感染患者接受治療成為可能以持久地病毒抑制達(dá)到治療目標(biāo)乙肝是一種病毒介導(dǎo)地免疫性疾病.大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，載量與肝硬化、肝癌（）地 發(fā)生率密切相關(guān).年發(fā)表地研究是一項(xiàng)關(guān)于乙肝自然史地大規(guī)模長(zhǎng)期研究.結(jié)果顯示，載量是 乙肝病毒感染者發(fā)生肝硬化、地獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，不論狀態(tài)，不論正常與否，也不論入組時(shí)患者是否有肝硬化，越高，患者和（或）肝硬化地發(fā)生危險(xiǎn)就越大.不論是國內(nèi)、亞太，還是歐美地乙肝臨床治療

5、指南都明確提出：通過抗病毒治療，持續(xù) 抑制或清除病毒，控制肝臟纖維化及炎性改變，阻止或延緩肝硬化、肝癌等進(jìn)程，以期提高 患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期.現(xiàn)有地抗病毒治療方法或藥物還未能使廣大地慢性乙肝患者徹 底清除病毒，因此，如果能使病毒降到越低地水平，對(duì)于疾病進(jìn)展地緩解越好高基因屏障藥物有助于治療目標(biāo)地實(shí)現(xiàn)需要強(qiáng)調(diào)地是，強(qiáng)效與持久地病毒抑制是組織學(xué)改善地重要前提.應(yīng)用核苷類藥物進(jìn)行抗 病毒治療，短期內(nèi)病毒下降之后均能觀察到組織學(xué)（包括炎癥和纖維化）地改變.但是經(jīng)過 更加長(zhǎng)期地治療，耐藥地發(fā)生則成為此類藥物成功抗病毒治療地關(guān)鍵所在，耐藥情況一旦發(fā) 生，如不及時(shí)處理，不僅抵消了以往抗病毒受益，而且會(huì)誘

6、發(fā)患者病情地惡化.所以臨床醫(yī) 生也非常關(guān)注耐藥地預(yù)防和管理，對(duì)一些耐藥發(fā)生率較高地藥物，希望通過優(yōu)化策略降低病 毒耐藥地發(fā)生，提高療效.在目前中國上市地核苷類藥物中，恩替卡韋耐藥發(fā)生率最低年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（）年 會(huì)上公布地年耐藥研究結(jié)果顯示，恩替卡韋治療核苷初治患者年，累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率維 持在較低水平（），第年沒有患者被檢測(cè)出對(duì)恩替卡韋發(fā)生耐藥.恩替卡韋低耐藥發(fā)生率歸因于其兼具強(qiáng)效抗病毒能力以及高耐藥基因屏障.當(dāng)病毒被強(qiáng) 效抑制時(shí)，一方面敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突變株產(chǎn)生地可能性就很小了. 另外，對(duì)恩替卡韋產(chǎn)生耐藥需要個(gè)基因位點(diǎn)突變，其中包括個(gè)拉米夫定（）耐藥突變位點(diǎn) 因此

7、，恩替卡韋耐藥置換僅出現(xiàn)在含有耐藥置換地病毒株中，治療既能選擇出耐藥突變，也 能選擇出恩替卡韋耐藥突變.近期研究結(jié)果也證明，低耐藥保證下地持續(xù)抑制復(fù)制，確實(shí)可使肝臟組織學(xué)持續(xù)得以改 善.今年年會(huì)上公布地日本臨床研究結(jié)果顯示，采用恩替卡韋治療核苷初治患者，與基線水 平相比，治療周和治療周時(shí)，恩替卡韋可顯著改善肝臟壞死性炎癥及纖維化程度筆者認(rèn)為， 如果延長(zhǎng)該研究地隨訪時(shí)間，恩替卡韋改善肝組織學(xué)地效果無疑將更加顯著此外，恩替卡韋全球注冊(cè)研究中位值長(zhǎng)達(dá)年地隨訪結(jié)果也顯示，經(jīng)恩替卡韋治療達(dá)到 地患者中，獲得組織學(xué)改善地比例達(dá)，伊沙克（）纖維化評(píng)分下降為地患者比例達(dá)到（圖）， 提示組織學(xué)改善地獲益來自低耐

8、藥保證下地 持久抑制.筆者在所參與地長(zhǎng)達(dá)年地臨床多中心研究中也觀察到，對(duì)恩替卡韋治療應(yīng)答良好地患 者，肝功能可持續(xù)穩(wěn)定在正常水平，維持低水平狀態(tài)，肝臟組織學(xué)得到明顯改善，同時(shí)乙 肝相關(guān)終點(diǎn)事件發(fā)生數(shù)量明顯減少.漸進(jìn)地治療終點(diǎn)與臨床意義年指南提出地慢性乙型肝炎地治療終點(diǎn)是分層次地，這也符合臨床地實(shí)際情況.即降低至 盡可能低地水平是成功抗病毒地第一層次治療終點(diǎn)降低至盡可能低地水平，病毒被抑制地 程度應(yīng)確保達(dá)到肝功能生化指標(biāo)恢復(fù)正常，此時(shí)肝臟組織學(xué)得到改善，并發(fā)癥得以預(yù)防降低到理想水平后，對(duì)于陽性患者，通過抗病毒治療達(dá)到清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)相對(duì) 容易達(dá)標(biāo)地治療終點(diǎn).當(dāng)陽性患者出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)，再經(jīng)過一段時(shí)間地鞏固治療，醫(yī)師可 根據(jù)患者病情酌情考慮停藥.但停藥后應(yīng)密切觀察，一旦有病情復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮再治療.對(duì)于陰性患者，由于其停藥后復(fù)發(fā)率高于陽性患者，對(duì)于這類患者地治療終點(diǎn)要求更高 歐美乙肝臨床治療指南指出，清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是陰性患者停止藥物治療地指征.因此，臨 床醫(yī)師在治療此類患者時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)延長(zhǎng)抗病毒地療程，并與接受初始抗病毒治療地陰 性患者在治療前做好充分地溝通.清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒