腫瘤放療及化療心臟毒性

1、腫瘤放療及化療心臟毒性典型病例一位40年前曾接受過(guò)頸胸部斗篷野放療的56歲霍奇金淋巴瘤（HD）女性，突發(fā)呼吸困難和休克 予積極搶救但仍在入院5h后死亡 尸檢報(bào)告顯示：患者有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性心肌梗死合并二尖瓣、主動(dòng)脈瓣病變，同時(shí)伴有肺、甲狀腺、食管、脾等多臟器病變，所有病變特征均符合放射性損傷 尸檢結(jié)果表明：患者最終是死于40年前放療引起的損傷而不是原發(fā)惡性腫瘤 醫(yī)學(xué)，創(chuàng)造了奇跡。但，與風(fēng)險(xiǎn)并存！ 現(xiàn)狀腫瘤和心血管疾病的發(fā)病率都呈現(xiàn)了顯著上升趨勢(shì) 心臟毒性是最威脅患者生命的毒副作用之一 ？如何對(duì)放化療相關(guān)的心臟毒性進(jìn)行早期診斷和治療，并盡可能地降低心臟毒性損傷的風(fēng)險(xiǎn)和程度 腫瘤化療相關(guān)

2、的心臟毒性損傷 烷化劑類(lèi)（環(huán)磷酰胺和順鉑）抗代謝藥（如5-氟尿嘧啶）抗腫瘤抗生素（蒽環(huán)類(lèi)）抗腫瘤植物成分藥（如紫杉類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi)）抗腫瘤激素類(lèi)靶向治療藥物 臨床表現(xiàn)急性、慢性和遲發(fā)性3種臨床主要表現(xiàn)為：心電圖改變、心律失常、非特異性ST-T異常、局部缺血、心力衰竭（心衰）等急性毒性可能是心肌損害或電生理紊亂的結(jié)果，患者可以發(fā)生傳導(dǎo)的障礙（如傳導(dǎo)阻滯）或心律失常（如室性心動(dòng)過(guò)速）急性心肌損傷常以心肌酶升高、局部缺血等心電圖改變?yōu)樘卣?，而慢性毒性則主要表現(xiàn)為心衰的癥狀和體征。蒽環(huán)類(lèi)藥物 多柔比星是最早進(jìn)入臨床應(yīng)用的蒽環(huán)類(lèi)藥物，其心臟的毒性反應(yīng)程度與累積劑量有關(guān)多柔比星劑量為500550mg/m2時(shí)，

3、心臟毒性發(fā)生率為4%36%，劑量超過(guò)550mg/m2時(shí)，心衰的發(fā)生率顯著升高早期的心臟毒性可在給藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生晚期毒性可在給藥后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年后發(fā)生 蒽環(huán)類(lèi)藥物 多柔比星早期的毒性反應(yīng)可逆，通常具有自限性早期毒性常見(jiàn)于老年人，或大劑量應(yīng)用時(shí)表柔比星是多柔比星的衍生物，抗腫瘤活性與多柔比星相似，但對(duì)化療的耐受性更好而心臟的毒性程度則更低 表柔比星累積劑量900mg/m2時(shí)心衰發(fā)病率為3%，900mg/m2被視為最大治療量累積劑量1000mg/m2時(shí)心衰發(fā)病率為10%，劑量越大心衰發(fā)病率就越高 曲妥珠單抗 乳腺癌常用的靶向藥物，心臟毒性發(fā)生率為2%7%，似乎與劑量無(wú)關(guān) 心臟的毒性往往是

4、可逆的，在停止使用曲妥珠單抗和使用抗心衰的藥物后可以恢復(fù)年齡50歲、治療前左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低、有基礎(chǔ)的心血管病史、曾經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療等情況時(shí)心臟毒性增加 曲妥珠單抗 與多柔比星、環(huán)磷酰胺化療同時(shí)應(yīng)用時(shí)心臟毒性上升到27% 主要表現(xiàn)在收縮蛋白（肌原纖維）水平上改變典型的心臟毒性表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、肺水腫、外周水腫和心臟擴(kuò)大 紫杉類(lèi)藥物 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng) 也有14%的心臟毒性報(bào)道 常見(jiàn)的心臟毒性反應(yīng)（76%）是竇性心動(dòng)過(guò)緩，無(wú)癥狀時(shí)僅需要臨床觀察 腫瘤放療相關(guān)的心臟毒性損傷放射誘發(fā)心臟?。╮adiation-induced heart disease，RIHD） 放療誘

5、發(fā)的心臟疾病屬于晚期并發(fā)癥，一般在放療1020年后出現(xiàn) 表現(xiàn)為心包炎、心肌病、心臟瓣膜病、傳導(dǎo)異常和冠狀動(dòng)脈狹窄等 年齡在21歲以前接受放療的腫瘤患者中尤為明顯高危人群 在HD長(zhǎng)期生存患者中，有2%5%的患者最終是死于心臟損傷性疾病而非原發(fā)疾病 心肌梗死則是這些腫瘤治愈后長(zhǎng)期生存患者的主要死亡原因 左側(cè)乳腺癌放療后的心臟損傷要大于右側(cè) 在接受乳腺癌放療后的10年時(shí)統(tǒng)計(jì)，左側(cè)乳腺癌因心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)是右側(cè)的1.10倍，其中缺血性心肌病發(fā)生率達(dá)1.13倍 （n=55000）腫瘤放療相關(guān)的心臟毒性損傷心包病變：急性心包炎、心包滲出及心包縮窄心肌病變：高劑量放療的全心炎、放化療后的心肌病冠狀動(dòng)脈病

6、變瓣膜病及傳導(dǎo)異常 腫瘤放療相關(guān)的心臟毒性損傷放射相關(guān)的心臟毒性損傷可分為3期：急性期：心包、心外膜、心肌、心內(nèi)膜在放療后648 h可見(jiàn)白細(xì)胞浸潤(rùn)潛伏期：在放療后247 d，顯微鏡下改變不明顯，但在電鏡下可見(jiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)不規(guī)則突起，或形成大皰，毛細(xì)血管被破壞，血小板形成血栓，內(nèi)腔明顯狹窄甚至閉塞，20 d后毛細(xì)血管數(shù)目明顯減少，供應(yīng)心肌的血流減少晚期：在放療70 d以后心肌細(xì)胞間膠原纖維明顯增加，心肌及心包出現(xiàn)明顯纖維化，心包可增厚為正常人的10倍 腫瘤放療相關(guān)的心臟毒性損傷危險(xiǎn)因素：年輕時(shí)接受放療、大分割（提高每次放療劑量同時(shí)減少次數(shù)的放療）或高劑量放療（每次放療劑量高于常規(guī)200

7、cGy的放療）心臟受照射的體積大合并應(yīng)用心臟毒性藥物合并動(dòng)脈粥樣硬化心臟的照射劑量、照射體積和放療技術(shù)是直接的相關(guān)因素 腫瘤心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 家族史（冠心病和慢性心衰家族史）個(gè)人史年齡和性別年輕患者尤其是21歲接受縱隔放療患者，心臟毒性損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高腫瘤患者的心臟毒性隨著年齡的增長(zhǎng)會(huì)逐漸增加腫瘤心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)人群：年齡在15歲以下和70歲以上的人群惡性腫瘤侵犯心包及胸部放療患者合用其他心臟毒性藥物如曲妥珠單抗、紫杉類(lèi)藥物伴隨存在高血壓、心肌缺血、心肌和心瓣膜疾病、藥物高敏性、糖尿病、肥胖、肺疾病、內(nèi)分泌疾病、電解質(zhì)代謝混亂、感染等疾病患者。腫瘤心臟毒性的監(jiān)測(cè)心電圖及心肌酶檢測(cè)L

8、VEF可區(qū)分危險(xiǎn)人群，但對(duì)早期亞臨床心臟疾病并不敏感心肌肌鈣蛋白和B型利鈉肽心內(nèi)膜心肌活檢腫瘤心臟毒性的隨診 終生隨診一方面可以監(jiān)測(cè)腫瘤退縮情況一方面可以監(jiān)測(cè)治療引起的并發(fā)癥以便早期干預(yù)目前尚無(wú)有關(guān)隨訪頻率和檢查項(xiàng)目的指南。對(duì)高?；颊哌M(jìn)行個(gè)體化的監(jiān)測(cè)與干預(yù)除常規(guī)檢查項(xiàng)目外可適當(dāng)增加一些超聲心動(dòng)圖和心肌灌注顯像等項(xiàng)目可適當(dāng)增加隨診頻率。腫瘤化療中的心臟保護(hù) 化療藥物的劑量限制 這是一種妥協(xié)，化療劑量的降低很可能會(huì)明顯影響抗腫瘤療效 修正和調(diào)整給藥方案多柔比星每周劑量方案3周劑量方案，多柔比星連續(xù)輸注、96 h給藥紫杉醇與阿霉素用藥間隔腫瘤化療中的心臟保護(hù)研制毒性較低的同類(lèi)藥 蒽環(huán)類(lèi)藥物脂質(zhì)體是保護(hù)心臟最新方法之一 化療藥物心臟保護(hù)劑 右丙亞胺是目前惟一獲批的蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性保護(hù)劑美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)及國(guó)內(nèi)外其他多種指南推薦廣泛應(yīng)用于蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的預(yù)防和治療在蒽環(huán)類(lèi)藥物使用開(kāi)始即加入右丙亞胺是合理的選擇腫瘤放療中的心臟保護(hù)胸部放療中的心臟防護(hù)主要是預(yù)防 精確定位：盡可能準(zhǔn)確地畫(huà)出腫瘤的體積、位置、范圍盡可能采用多野技術(shù)，避免在心臟上出現(xiàn)高劑量熱點(diǎn)精確治療，在包括腫瘤治療體積的情況下盡可能地減少心臟照射體積，必要時(shí)可采用鉛擋塊盡量不要超過(guò)心臟耐受劑量劑量分布要均勻，使每日分次劑量分布均勻適當(dāng)調(diào)整