呼吸及其他-碳青霉烯治療多重耐藥非發(fā)酵細菌感染的策略

1、碳青霉烯治療多重耐藥非發(fā)酵細菌感染(gnrn)的策略 共六十四頁主要(zhyo)內(nèi)容背景不動桿菌我們(w men)有哪些對策？綠膿桿菌我們有哪些對策？防止耐藥的策略共六十四頁共六十四頁NO ESKAPE屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難(jinnn)梭菌鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬共六十四頁KPCNDM1Rogers BA, et al. Clin Infect Dis 2011;53:49.共六十四頁多重耐藥菌最常見銅綠(tngl)和克雷伯菌屬最近不動桿菌屬變得越來越常見共六十四頁抗生素耐藥的后果(hugu)何在?發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費用(fi yong)上升有效抗生

2、素減少共六十四頁耐藥和非耐藥感染(gnrn)：病死率的對比Roberts RR et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1175-84耐藥菌感染(gnrn)死亡率更高。共六十四頁革蘭陰性菌耐藥的費用(fi yong)SICU中604 例革蘭陰性菌感染(gnrn)，467 敏感菌和137 耐藥* *Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes: aminoglycosides, cephalosporins, carbapenems, and fluor

3、oquinolones. P0.0001P0.0001P0.0001131291305101520253035住ICU時間 (Days)住院時間(Days)耐藥G感染敏感G感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000醫(yī)院費用Evans HL et al. Crit Care Med. 2007;35:89-95.耐藥菌感染醫(yī)療費用更高共六十四頁我們(w men)是否束手就擒?共六十四頁抗生素管理(gunl)的目標(biāo)Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:

4、434-438. 對抗不斷涌現(xiàn)的耐藥控制費用改善臨床預(yù)后抗生素管理共六十四頁抗生素過度使用 抗生素選擇欠合理 療程過長不能降階梯到更合適(hsh)的藥物向口服治療轉(zhuǎn)換延緩避免不遵循(zn xn)抗生素管理的原則共六十四頁感染控制(kngzh)是有效的!共六十四頁主要(zhyo)內(nèi)容背景不動桿菌我們有哪些(nxi)對策？綠膿桿菌我們有哪些對策？防止耐藥的策略共六十四頁不動桿菌我們(w men)有哪些對策?共六十四頁鮑曼不動桿菌具有快速(kui s)產(chǎn)生耐藥的能力。 這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標(biāo)志物的無與倫比的速度， 這種情形常見于ICUsFournier et

5、 al PLoS Genetics 2006:2:e7 共六十四頁WORLD WIDE NOW GREECEPOLAND共六十四頁對環(huán)境表面和手進行脫污染的方法去除不動桿菌(gnjn)有效控制流行 如果能發(fā)現(xiàn)問題，就可能解決問題不動桿菌(gnjn)生物學(xué)共六十四頁共六十四頁危險(wixin)因素基礎(chǔ)(jch)疾病長時間住ICU高APACHE II先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣共六十四頁感 染鮑曼不動桿菌主要導(dǎo)致肺部， 泌尿道， 血流或外科傷口感染.最近， 報告腦膜炎， 腹膜炎和罕見心內(nèi)膜炎主要危險因素包括侵襲性操作(cozu)， 如機械通氣， 中心靜脈或泌尿道導(dǎo)管， 和廣譜抗生素。

6、Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9共六十四頁后 果Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動桿菌感染相關(guān)， 提示這種細菌的存在(cnzi)一定量的毒力因子近來研究表明(biomng)，MDR不動桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:125

7、4-63共六十四頁Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.多方面干預(yù)(gny)以減少ICU中鮑曼不動桿菌的感染在教學(xué)醫(yī)院的3個ICU第1階段: 預(yù)干預(yù) 第2階段: 干預(yù)第3階段: 隨訪干預(yù)措施手衛(wèi)生接觸預(yù)防監(jiān)測定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒(xio d)感染率: 第2階段下降66%，第3階段下降76%共六十四頁Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例數(shù)/1000患者(hun

8、zh)日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1階段(jidun)第2階段第3階段用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液開始干預(yù)多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動桿菌的感染共六十四頁抗生素治療(zhlio)依據(jù)敏感性針對革蘭陰性 “主打產(chǎn)品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基(nj)糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯未作測試大劑量碳青霉烯 (+利福平+/- 粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素 (?)共六十四頁中國美羅培南監(jiān)測(jin c)研究(CMSS) 2003-2008

9、Wang H et al. IJAA 2010;35:227-34P. aeruginosa n= 548 : A. baumannii n=486共六十四頁針對鮑曼不動桿菌(gnjn)的聯(lián)合治療Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109共六十四頁美羅培南和舒巴坦對臨床分離鮑曼不動桿菌體外協(xié)同(xitng)實驗Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22共六十四頁時間-殺菌 評估(pn ): PB + 美羅培南協(xié)同Time-kill assay (mean colony

10、 counts of all isolates) Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.共六十四頁不動桿菌(gnjn)腦膜炎我們回顧(hug)了這種難治狀況 (注意耐藥菌報告的偏倚)我們建議:延長碳青霉烯輸注時間氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV 室內(nèi)給藥 (reviewed by Falagas)考慮加用利福平不使用替加環(huán)素Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55， VAP情況與此甚是相似共六十四頁碳青霉烯應(yīng)用(yngyng)(MICs上升)連續(xù)注射與延

11、長輸注時間結(jié)果沒有(mi yu)差別， 但是延長輸注時間簡單易行雙重(革蘭陰性) 覆蓋和協(xié)同可能有助共六十四頁可能(knng)的新型化合物Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70共六十四頁主要(zhyo)內(nèi)容背景不動桿菌我們有哪些對策？綠膿桿菌我們有哪些對策？防止(fngzh)耐藥的策略共六十四頁銅綠假單孢菌我們有哪些(nxi)對策?共六十四頁發(fā)病(f bng)和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生(fshng)感染 EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaC

12、NS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint infectionsUTIsGI infectionsSSTIs, including wound infections, pyoderma and dermatitis疾病共六十四頁IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-1

13、3IMP8Epidemiology of IMP-type MBLs共六十四頁VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1 VIM-2 VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9 VIM-10 VIM-11bEpidemiology of VIM-type MBLsMost common共六十四頁大量(dling)研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時機也是重要因素。臨床(ln chun)治療的不足：治療時機共六十四頁早期經(jīng)驗覆蓋銅綠假單胞菌所致(su zh)感染可有效降低死亡率Kaplan-Me

14、ier 死亡率(%)Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物(yow)治療與目標(biāo)性抗菌藥物(yow)治療的差異16/11529/98經(jīng)驗性抗銅綠假單胞菌治療目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療共六十四頁延遲治療銅綠(tngl)假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升 確診后72小時(xiosh)開始治療的患者死亡率高達44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51

15、(10)3510-530-天死亡率(%) 72小時 共六十四頁MDR綠膿桿菌感染(gnrn)藥物治療經(jīng)驗性選擇有效抗菌藥物聯(lián)合治療、老藥新用粘菌素洗手接觸時需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人(bngrn)傳播共六十四頁中華醫(yī)學(xué)會社區(qū)獲得性肺炎診斷(zhndun)和治療指南 對于有銅綠(tngl)假單胞菌感染危險的需入住ICU的CAP重癥患者，應(yīng)選用具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類抗生素（如美平） 靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類（必要時同時聯(lián)用氨基糖苷類） 或 注射喹諾酮類共六十四頁ATS 20

16、05年 醫(yī)院(yyun)獲得性肺炎治療指南Am J Respir Crit Care. 2005, 17I(4)：388-416. 有多重耐藥菌（MDR）感染危險(wixin)因素或晚發(fā)的不同嚴重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等 )，聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物 共六十四頁Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A 共六十四頁碳青霉烯類耐藥機制(jzh)通透性下降(xijing)泵出亢進產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的變異共六十四頁藥物濃度越低，越容易(rngy)發(fā)生突變，引

17、起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低共六十四頁Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants (10 strains)Selective concn. Geom. Mean of MIC multiples used in selection exptsIsolation frequency (mutants/cell/generation)美羅培南9.24.1210-8亞胺培南3.51.3110-8Sakyo et al., J Antibiotics (Tokyo) 2006;59:220; Author opinion

18、Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must be extremely low - since these require two mutation events, incident rate is 1014共六十四頁碳青霉烯類耐藥機制(jzh)One step OprD的缺失(qu sh) （亞胺培南）Multiple steps （美羅培南）泵的上調(diào) （Upregulated efflux）OprD的缺失 （Loss of OprD）B

19、eta-lactamase hyperproductionD通道缺失和泵出亢進的突變發(fā)生率為:美平發(fā)生耐藥的幾率極低需要兩步突變，突變發(fā)生率為1014Sumita Y. et al.; Chemotherapy 1996;42:47-56共六十四頁CID 2002,34(5):634640, 2002 MDR綠膿桿菌(l nn n jn)耐藥機制共六十四頁不考慮細菌接種量的因素，過表達MexA-MexB-OprM外排泵均不會造成所試驗抗生素失效；也不會導(dǎo)致耐藥選擇增加。外排機制(jzh)對-內(nèi)酰胺抗生素在體作用還需要進一步的研究。Diagnostic Microbiology and Infe

20、ctious Disease 57 (2007) 153-161共六十四頁共六十四頁Eriguchi，et al. Ringhou to Biseiboutu,35:95-102, 2008500 mg、30分靜注美平與亞胺培南對綠膿桿菌的防突變(tbin)濃度比較美平PK/PD參數(shù)亞胺培南5.14 hrTMIC4.59 hr1.96 hrTMPC0.52 hr38.1%TMPC/TMIC11.4%3.18 hrTMSW4.06 hr4.8g/ml23g/ml該研究顯示(xinsh)美平與亞胺培南的耐藥可能性是有區(qū)別的。美平的耐藥性更低。共六十四頁23家美國(mi u)醫(yī)院的652株銅綠假單胞

21、菌對兩種碳青霉烯藥物的MIC值分布Nicolau DP. 2008，Data on file.美平的峰值(fn zh)亞胺培南的峰值對綠膿桿菌，美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南共六十四頁碳青霉烯類抗生素的對綠膿桿菌(l nn n jn)的抗菌活性對于(duy)綠膿桿菌，美平的抗菌活性最高J Infect Chemother, 2005,11:64-703233株共六十四頁CHINET: 綠膿桿菌(l nn n jn)耐藥率變遷共六十四頁主要(zhyo)內(nèi)容背景不動桿菌我們有哪些對策？綠膿桿菌(l nn n jn)我們有哪些對策？防止耐藥的策略共六十四頁防止(fngzh)耐藥的策略多種抗生素的使用 Antibiotic heterogeneity降階梯(jit) Deescalation短抗生素療程 Short antibiotic cour