納洛酮治療急性重型顱腦損傷的量效關系

1、納洛酮治療急性重型顱腦損傷的量效關系發(fā)表時間：2009-5-25 15:10:06 來源：中國創(chuàng)新醫(yī)學網(wǎng)推薦作者:漆松濤，張永明，邱炳輝作者單位：南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州510515 ;中國人民解放軍第105醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 合肥230031【摘要】目的觀察鹽酸納洛酮治療急性重型顱腦損傷病人的劑量療效關系。方法將120例急性重型顱腦損傷病人隨機分為6組（空白對照組以及0.1、0.2、0.4、0.6、0.8 mg kg-1 d 1納洛酮組），分別給予生理鹽水及相應分組劑量納洛酮，觀察 GCS、血壓、脈搏、 呼吸等生命體征，測定血漿3內啡肽 （3-EP）和C-反應蛋白（CRP

2、 ）含量。隨訪3個月，觀察GOS、肢體和語言功能評分。結果GCS、伊EP、CRP在小劑量納洛酮組（0.1 mg kg-1 d-1）與對照組間差異無統(tǒng)計學意義；大劑量納洛酮組各組間（曲.4 mg kg-1 d-1）差異無統(tǒng)計學意義，但與空白對照組、小劑量組、中劑量組（0.2 mg kg 1 d 1）間差異有統(tǒng)計學意義。血壓、脈搏、呼吸在納洛酮各組間差異無統(tǒng)計學意義，但與對照組間差異有統(tǒng)計學意義。隨訪3個月，GOS、肢體功能及語言功能評分在大劑量組與對照組、小劑量組、中劑量組之間的差異有統(tǒng)計學意義，且小劑量組恢復最差（P 0.05）;但大劑量各組之間的差異無統(tǒng)計學意義 結論 鹽酸納洛酮（用.2 m

3、g kg-1 d-1）對急性重型顱腦損傷有顯著的治療作用，能促進神經(jīng)功能的恢復；小劑量鹽酸納絡酮（4.1 mg kg-1 d-1）對顱腦損傷后的神經(jīng)功能保護無意義，臨床不提倡使用；鹽酸納絡酮劑量0.40.6 mg kg 1 d1為最佳臨床推薦劑量?！娟P鍵詞】納洛酮腦損傷劑量效應關系藥物The dose-dependent effect of naloxone on the clinical outcome of acute and severe traumatic brain injuryQI Songtao, ZHANG Yongming, QIU Binhui, et alDepartme

4、nt of Neurosurgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; Department of Neurosurgery, the 105th Hospital of PLA, Hefei 230031, ChinaAbstract: Objective To investigate the dose-dependent effect of naloxone on the outcome of acute and severe traumatic brain injury. Me

5、thodsOne hundred and twentypatients with traumatic brain injury were randomly divided into 6 groups (the control group and 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 mg kg 1 d 1 naloxone groups). The saline and 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 mg kg 1 d 1 of naloxone were respectively injected intravenously. The GCS, blood pre

6、ssure, pulse and breath were observed, and the endorphin ( 3-EP) and c-reaction protein (CRP) were tested. As well as the GOS, language function and extremity function were scored after 3 months. Results The differences in GCS,&EP and CRPbetween the control group and low dose group (0.1mg kg 1 d 1),

7、 and between the high dose (力.4 mg kg 1 d 1) groups showed no statistical significance. The GCS,aEP andCRP of high dose ( 刃.4 mg kg 1 d 1) groups were significantly different form the control group, low dose ( 0.1mg kg 1 d 1) group and moderate dose (0.2 mg kg 1 d 1) group (P0.05). The blood pressur

8、e, pulse and breath in naloxone groups were significantly different from those in the control group and there were no statistically significant differences between the naloxone groups. The GOS, language function and extremity function scores showed statistically significant differences in the large-

9、dosegroups, moderate-dose group, low-dose group compared with the control group, and no statistical significance between the large-dose groups after follow-up for 3 months. Theoutcome of the low dose group was the worst. Conclusions The naloxone ( 刃.2 mg kg 1 d 1) is the most effective for treating

10、TBI and recovering neurological function. The low dose of naloxone (小劑量（0.1 mg kg-1 d-1） 組和對照組；CRP ：大劑量組中等劑量組小劑量組和對照組。各組間差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）,且變量間兩兩比較顯示：對照組與小劑量納洛酮組差異無統(tǒng)計學意義，大劑量各組間差異無統(tǒng)計學意義， 但中等劑量組與大、小劑量組間差異有統(tǒng)計學意義（P 0.05）o血漿3-EP （表2）實驗開始（第1天）各組間測定值差異無統(tǒng)計學意義；第3、10天對照組與小劑量 （0.1 mg kg-1 d-1）組差異無統(tǒng)計學意義，大劑量（涮.4 m

11、g kg -1 d-1）各組間差異無統(tǒng)計學意義，但中等劑量（0.2 mg kg-1 d-1）組與大、小劑量組之間差異有統(tǒng)計學意義（P 0.05）,測定值均數(shù)顯示：對照組與小劑量組中等劑量組大劑量組(P0.05)。血壓、呼吸、心率(脈搏)及瞳孔等生命體征出現(xiàn)以下一項即為異常改變：心率 高00 次/min 或 60次/min ;血壓 /30/90 mmHg 或 中等劑量組對照組小劑量組；肢體、語言功能評分：大劑量組中等劑量組對照組小劑量組 (P0.05)。大劑量組間差異無統(tǒng)計學意義，但與對照組、小劑量組、中劑量組間差異有統(tǒng)計學意義(圖1)。討論研究證明顱腦損傷后腦組織及血漿中內源性阿片肽含量異常增

12、高會導致繼發(fā)性腦損傷，其增高程度與傷情呈正相關，3-EP含量的動態(tài)變化可反映病人的預后，傷情越重，3-EP含量升高越明顯1-3。因此，納洛酮廣泛應用于急性重型顱腦損傷的救治，非特異性阿片受體拮抗劑鹽酸納洛酮對顱腦損傷有較好的腦保護作用。但目前動物實驗及臨床鹽酸納洛酮的使 用劑量差異很大(0.0130 mg/kg ) 4-6,治療結果亦有差異。本實驗嚴格遵守對照、隨機、重復、平衡和雙盲原則，通過以下措施保證了實驗結論的科學性：嚴格病例的納入和排除標準；病例按照入院時間的先后及隨機數(shù)字的出現(xiàn)分組；各組病人的臨床處理采取統(tǒng)一標準；臨床資料觀察及 3-EP的測定，由同一人完成，重復3次取平均值；各組病

13、例實驗前基礎條件，如年齡、性別等經(jīng)統(tǒng)計學檢驗具有同一性；各組病人的實驗干預均采用雙盲方法，實驗設計完成后，由專職護士完成，實驗結束后揭盲；實驗數(shù)據(jù)處理在專職統(tǒng)計人員的指導下完成。我們發(fā)現(xiàn)：當納洛酮 刃.2 mg kg 1 d1時，各項臨床指標，如GCS、&EP、CRP等均較對照組有明顯療效，且隨著納洛酮治療劑量的增加，各項觀察指標均呈正相同向增高。進一步研究顯示，隨著納洛酮劑量從0.40.8 mg kg1 d 1的增加，GCS評分、旺P含量、CRP、GOS評分以及肢體功能、語言功能評分等各項觀察指標保持一定的穩(wěn)定，未繼續(xù)呈現(xiàn)同向增高。我們知道納洛酮為阿片受體競爭性拮抗劑，其本身無活性，主要通過

14、與受體結合后，阻斷過量的內阿片肽的病理作用而改善腦功能，故需達到一定濃度后才能發(fā)揮作用，但達到受體飽和后，再增加納洛酮的濃度，也不會進一步提高療效。因此我們推斷0.40.6mg kg - 1 d1時，受體可能已達到飽和，為納洛酮治療急性重型顱腦損傷的最佳治療劑量。實驗中我們還發(fā)現(xiàn)納洛酮能夠逆轉重型顱腦損傷后一過性的低血壓，但對正常范圍血壓影響不大，同時對改善呼吸抑制、調整心率等穩(wěn)定生命體征有積極作用。但不同劑量之間無明顯差異，大劑量在此方面并沒有積極優(yōu)勢。此外，GCS評分、3-EP及CRP含量等，小劑量（旬.1 mg kg-1 d-1）鹽酸納絡酮組與對照組無差異；3個月后隨訪GOS評分、肢體及

15、語言功能評分等實驗數(shù)據(jù)，小劑量組甚至較對照組功能恢復遲緩（P 0.01 ）。我們推斷小劑量的鹽酸納洛酮對傷后早期保護神經(jīng)功能無意義，與對照組無差異，甚至可能降低遠期生活質量以及肢體語言功能的恢復（P 0.01）。我們知道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內存在三類受體（巾心領，目前推測 科受體在顱腦損傷后表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護作用，而K受體可導致谷氨酸和天門冬氨酸的過度釋放，產(chǎn)生神經(jīng)毒性彳用7, 8。在正常情況下3-EP主要與科受體結合，但外傷后3-EP明顯升高，3-EP與k受體結合，導致繼發(fā)性顱腦病理性改變。小劑量鹽酸納洛酮主要阻斷&EP和強啡肽等與科受體結合，從而加重腦損傷后神經(jīng)功能障礙。所以小劑量的鹽酸納洛酮

16、對保護神經(jīng)功能無意 義，甚至在一定程度上加重了繼發(fā)性腦損傷?！緟⒖嘉墨I】1朱誠，江基堯，陳長策,等.急性顱腦損傷后各腦區(qū)和血漿中3-ELI含量變化的實驗研究J.中華醫(yī)學雜志，1989, 69(6): 343-344.HALL E D, SPRINGER J E. Neuroprotection and acute spinal cord injury: a reappraisal J. NeuroRx, 2004, 1(1): 80-100.CHANG R C, ROTA C, GLOVER R E, et al. A novel effect of an opioid receptor an

17、tagonist, naloxone, on the production of reactive oxygen species by microglia: a study by electron paramagnetic resonance spectroscopy J. Brain Res, 2000, 854(1-2): 224-229.4湯深，江基堯.金爾倫治療急性顱腦損彳的劑量效應研究J.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2004, 3(5): 428-430.5漆松濤，邱炳輝，徐博昆，等.金爾倫(鹽酸納洛酮)治療急性重型腦外傷的臨床研究J.中華神經(jīng)外科雜志 ，2001, 17(3): 149-151.6陳兵，劉運生.中等劑量納洛酮治療急性中、重型顱腦損傷的隨機雙盲臨床試驗研究J.湖南醫(yī)科大學學報，2002, 27(1): 58-60.HAYES R L, JENKINS L W, LYETH B G. Neurotransmitter-mediated mechanisms of brain injury: acetylcholine and excitatory amino acids J. J Neurotrauma, 1992, 9(Suppl 1):? 173-187.TOWETT P K, KANUI T