環(huán)孢素與他克莫司對比課件

1、環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別藥學(xué)部 臨床藥學(xué)內(nèi)容提要藥理學(xué)藥代動力學(xué)不良反應(yīng)（腎毒性）血藥濃度監(jiān)測藥理作用環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA）他克莫司/FK506（tacrolimus）環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。環(huán)孢素作用機制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細胞增殖,主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，即抗原識別和克隆增殖階段，對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用?？乖岢?/p>

2、細胞T輔助細胞CD4供體 HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B 細胞B 細胞CD4CD8B 細胞補體激活腎 臟免疫反應(yīng)的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. K

3、idney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞外細胞內(nèi)T細胞細胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506能抑制B細胞（抑制IL-10 、IL-8） CsA FK免疫抑制作用： 抑制強度 IL2抑制作

4、用 對CD4的作用 對CD8的作用 對IL10的作用 - 對TGF的作用: 提高TGF - 抑制TGF受體 - IL-10免疫增強作用*活化IL-2非依賴性T細胞的活性;*提高B細胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+ T細胞和NK細胞的活性。IL-10在急性排異反應(yīng)中的作用*急性排異腎組織中IL-10表達增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應(yīng)，而用IL-10抗體 則能明顯延長移植物的存活時間。IL-10在狼瘡性腎炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌細胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動時，血清中IL-10水平明顯增高;*動物實驗發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/

5、W小鼠給予抗IL-10抗體能預(yù)防SLE的發(fā)生。TGF-在腎臟纖維化中的作用*TGF-增加細胞外基質(zhì)蛋白合成，減少其正常降解。 基底膜成分（型膠原、硫酸肝素） 間質(zhì)基質(zhì)成分（型膠原、纖連蛋白）*TGF-促進ECM積聚通過激活基質(zhì)降解抑制酶(TIMPs、PAI) 抑制基質(zhì)降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-抑制上皮細胞、內(nèi)皮細胞生長。 對腎小球系膜細胞、成纖維細胞，TGF-具有雙重作用， 高濃度是抑制細胞增殖，低濃度時促進細胞增生。*TGF-誘導(dǎo)腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌 成纖維細胞。他克莫斯 vs CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-的產(chǎn)

6、生,FK506抑制TGF-的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)他克莫司/MTX抗II-IVGvHD優(yōu)于CsA/MTX納入研究的質(zhì)量等級均較高藥物代謝動力學(xué)藥代動力學(xué)吸收脂溶性，經(jīng)胃腸道吸收；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達峰值。生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少進食前1小時或進食后2小時服用達到最大吸收。他克莫司脂溶性，其口服生物利用度約為30，可隨治療時間的延長和藥物劑量的增加而增加。口服后達峰時間約為 2.5h。 由于環(huán)孢素對胃部有刺

7、激，不宜空腹服用，最好飯后吃。CsACsA他克莫司分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）;低血細胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高環(huán)孢素在血液中的分布紅細胞41%-58% %粒細胞5-12%29.7%-42.3%血漿中與脂蛋白結(jié)合淋巴細胞4-9%血漿中游離的環(huán)孢素3.3-4.7%他克莫司在血液中的分布紅細胞8595%白細胞血漿蛋白HDLLDLVLDL 及 游離他克莫司各占0.14%

8、分布對他克莫司不良反應(yīng)的影響他克莫司 常見(1/100；1/10) 不良反應(yīng)血液系統(tǒng)常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常；神經(jīng)系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào) 。檢測指標(biāo)異常對血藥濃度的影響 代謝主要為肝臟（細胞色素P450-3A），部分在腸壁。消除半衰期為1027小時左右他克莫司主要在肝臟，部分在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。半衰期個體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h 。成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h；成人腎移植患者：15.6hCsA肝功能不全者需調(diào)整劑量。排 泄 環(huán)孢素 他克莫司 藥物過量

9、時，透析不能清除!不良反應(yīng)CsA與FK506的異同 CsA FK 多毛、齒齦增生 高血壓 高膽固醇血癥 腎毒性 高血糖 神經(jīng)系統(tǒng) 腎毒性無明顯差異兩者腎毒性發(fā)生機制血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化 與CsA增加TGF-表達有關(guān)。 急性腎毒性定義腎小球濾過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因強效收縮入球小動脈激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo)內(nèi)皮素活性增強血管緊張素II水平升

10、高內(nèi)皮合成、分泌NO的減少Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S慢性腎毒性血流動力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴性不可逆可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF由下列細胞因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)血小板生長因子(PDGF)成纖維細胞生長因子(FGF)腫瘤壞死因子(TNF-)Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation P

11、roceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S減輕腎毒性的各種藥物（1） 鈣拮抗劑（CA）：通過擴張入球小動脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過壓，使GFR升高。具有防護CsA-NT的CA有三類：（1）二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺類，異搏定。（3）苯硫氮卓類，地爾硫卓。二氫吡啶類不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮和傳導(dǎo)等副作用小，為首選。減輕腎毒性的各種藥物（2）乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，能改善血流流變學(xué)、降低血小板因子的活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素。 鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮

12、抗劑，有擴血管和維持細胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性。適當(dāng)補鎂對防治CsA-NT有一定意義。 減輕腎毒性的各種藥物（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）L-精氨酸（L-Arg）：是合成NO的基本原料，可明顯加快NO的化學(xué)合成?？寡趸瘎喝缇S生素E等心鈉素（ANF）：ANF為一種強的利鈉利尿因子，能擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加GFR。ANF還能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。 按照腎功能監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量（以腎功能異常時為例）肌酐水平較基礎(chǔ)值升高30%（兩次檢查，間隔一周） 減量2

13、5-50 %肌酐升高值 30%繼續(xù)治療肌酐升高值30%，或者肌酐值大于200umol/L一個月內(nèi)停藥肌酐升高值15%重新考慮是否繼續(xù)治療血藥濃度監(jiān)測及劑量調(diào)整環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測谷濃度峰濃度谷濃度峰濃度C0與移植排斥和藥物中毒相關(guān)性較差，不能有效減少發(fā)生藥物中毒的可能性提高藥物療效，降低毒性反應(yīng)和不良反應(yīng)有重要的臨床意義。 C2與AUC相關(guān)性高于C0，在預(yù)測、判斷是否發(fā)生排斥反應(yīng)、尤其是有無肝腎毒性的發(fā)生明顯優(yōu)于C0 100g/L-400g/L600g/L-1000g/L他克莫司治療不同疾病血藥濃度不同疾病名稱起始劑量(mg/kg/D)目標(biāo)濃度(ng/ml)移植7530020腎小球疾病5080/

14、1002.164.2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1.53mg/D炎性腸病10重癥肌無力10078*Pharmacology 2013;91:259-266*Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8*J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9不同的血藥濃度會出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25受累系統(tǒng)血藥濃度ng/mL常見的臨床表現(xiàn)總的不良反應(yīng)發(fā)生的血藥濃度：7 7.9 ng/mL神經(jīng)系統(tǒng)58震顫，頭痛，感覺異常，失眠心血管系統(tǒng)高血壓消化系統(tǒng)惡心，腹瀉泌尿系統(tǒng)811腎功能受損（血肌酐升高）內(nèi)

15、分泌系統(tǒng)無相關(guān)性糖尿病血液系統(tǒng)相關(guān)貧血，白細胞減少癥和血小板減少癥水電解質(zhì)平衡高鉀血癥脂質(zhì)代謝相關(guān)高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥Ann Transplant. 2014;19:494-8Dig Dis Sci. 2012;57(1):204-9參考文獻Martindale The Complete Drug Reference 36th editionAmerican Journal of Transplantation 2015; XX: 113Pharmacology 2013;91:259-266Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25Ann Tr

16、ansplant. 2014;19:494-8王超，腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測及其影響因素J.中國組織工程研究，2012,16（18）:3387-3390.環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識J.中華腎臟病雜志，2005，21（9）：556-557.徐定平，環(huán)孢素A超說明書適應(yīng)證使用情況分析J.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（2）：210-213.王艷，同時監(jiān)測腎移植患者的環(huán)孢素A峰谷血藥峰濃度（C0/C2）的意義J.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（2）：210-213.Cambaceres CG, Rojas L, Fernandez MC, et al.Monitoring cyclosporine microemulsion at two hours post dosing in pediatric maintenance liver transplant recipients. Transplant Proc. 2010; 42(1):361-362.Rodrigo E, Ru