第篇內(nèi)源性活性物質(zhì)和藥物

1、第篇內(nèi)源性活性物質(zhì)和藥物生命的含義生命:以化學(xué)家的眼光來看，是在構(gòu)成生命活體的分子之間發(fā)生的無數(shù)相互作用(化學(xué)反應(yīng))，它們按一定方式組合成一個極其復(fù)雜但有序的系統(tǒng)。如果這樣的相互作用完全停止了，生命也就結(jié)束了。如果某一些，或某一種相互作用發(fā)生了改變，不按規(guī)則進行了，變得過強或過弱，或走了旁門歪道，這就發(fā)生了我們不愿見到的事情疾病。 內(nèi)源性物質(zhì)的含義參與體內(nèi)正常的生理和生化過程相互作用，并表現(xiàn)某種生理活性的分子，在廣義上均可稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)。內(nèi)源性物質(zhì)是體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的活性物質(zhì)及終產(chǎn)物,比如NH3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)等都可以稱為內(nèi)源性物質(zhì)。大量研究結(jié)果證實，許多疾病和內(nèi)源性性物質(zhì)的異

2、常改變密切相關(guān)，因而，從研究內(nèi)源性活性物質(zhì)入手來尋找治療疾病的藥物，成為新藥研究最主要的途徑之一，而且確實取得了豐碩的成果。 源于內(nèi)源性活性物質(zhì)的藥物分類以內(nèi)源性活性物質(zhì)本身作為藥物。胰島素 對內(nèi)源性活性物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)進行改造和優(yōu)化。性激素類、皮質(zhì)激素類、前列腺素類 針對由于某種內(nèi)源性活性物質(zhì)過量釋放引起的疾病，設(shè)計和研究可減少其過量釋放或抑制其生理作用的藥物，著名的例子如抗組胺藥臨床上用于治療過敏和消化道潰瘍。研究與某種疾病有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)的受體(或相關(guān)的酶)，以它們?yōu)榘悬c設(shè)計藥物。如降壓藥、抗過敏藥、抗?jié)兯幍取?上述內(nèi)容總結(jié)人體是由無數(shù)種有機分子構(gòu)成的；生命過程是體內(nèi)各種分子間

3、相互作用的結(jié)果；參與此種相互作用的體內(nèi)有機小分子稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)；內(nèi)源性活性物質(zhì)的失衡導(dǎo)致了體內(nèi)正常生理過程的改變，是產(chǎn)生疾病的重要原因；可以而且應(yīng)該從研究內(nèi)源性活性物質(zhì)人手，尋找治療相應(yīng)疾病的有效藥物。 6.1 缺什么補什么 胰島素治療糖尿病 胰島素由胰臟的-細(xì)胞合成及分泌，通過血流轉(zhuǎn)運到身體各部位的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞膜表面的胰島素受體特異結(jié)合形成胰島素-受體復(fù)合物，從而激活靶細(xì)胞，影響體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，是重要的體內(nèi)活性多肽。 胰島素的重要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平，它通過加速葡萄糖的利用和減少肝臟釋出葡萄糖，從而降低血糖水平。 6.1 缺什么補什么 胰島素治療糖尿病以高血糖為特征的代

4、謝內(nèi)分泌疾病糖尿病，是由于體內(nèi)胰島素不足引起的。胰島素依賴型糖尿病人體內(nèi)胰島素分泌細(xì)胞受損，使血液中胰島素水平低于正常。給糖尿病患者補充胰島素就成為最明顯和直接的治療手段。 6.1 缺什么補什么 胰島素治療糖尿病20世紀(jì)20年代 注射動物胰腺的活性提取物從豬和牛的胰腺中提取得到了純度和穩(wěn)定性相當(dāng)好的豬、牛胰島素，并廣泛用于臨床治療。l960年首次闡明了它們的氨基酸組成和聯(lián)結(jié)順序(氨基酸序列)。 1965年，我國科學(xué)家首先成功合成了有生物活性的牛胰島素，得到了結(jié)晶，并測定了分子品體結(jié)構(gòu)。6.1 缺什么補什么 胰島素治療糖尿病應(yīng)用DNA重組技術(shù)，將人的胰島素基因引入大腸桿菌，所得到的基因工程大腸桿

5、菌能夠合成出人胰島素。國外在20世紀(jì)80年代開始工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的基因重組人胰島素上市。我國近年也已正式投產(chǎn)，成為世界上少數(shù)幾個能工業(yè)生產(chǎn)基因重組人胰島素的國家之一。 6.2 既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期激素 體內(nèi)特異性內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的，同專一載體結(jié)合后隨血液遍布全身的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合從而產(chǎn)生效應(yīng)。激素的作用是全身性的，而且在血液中滯留時間可達(dá)數(shù)小時，從而引起較持久的反應(yīng)。6.2 既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期體內(nèi)存在的天然性激素有三種：雌激素、孕激素和雄激素，女性體內(nèi)與生殖有關(guān)的激素是雌激素和孕激素。 產(chǎn)生 體內(nèi)性激素 垂體前葉分泌促性腺 反饋通過給予外源性激素或

6、具有相同活性的藥物，影響和改變體內(nèi)性激素水平，治療與性腺功能和生殖有關(guān)以及內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病，或者控制生殖過程的某一環(huán)節(jié)，如抑制排卵，從而達(dá)到避孕的目的。 6.2 既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期內(nèi)源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黃體酮，它們的分子結(jié)構(gòu)分別如下 6.2 既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期婦女服用足夠劑量的外源性孕激素，使體內(nèi)維持高孕激素水平，抑制腦垂體分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，實現(xiàn)避孕的目的。健康、正常的育齡女性體內(nèi)，雌激素和孕激素的相互關(guān)系和各自水平處于一種動態(tài)平衡和嚴(yán)格的周期變化之中，從而產(chǎn)生了女性的月經(jīng)周期，這是正常的生理過程所要求的。 6.2 既正

7、常又不正常 避孕藥造就人工生理周期體內(nèi)孕激素保持高水平，孕激素和雌激素水平的周期變化消失，人體即處于一種非正常狀態(tài)，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和后遺癥。女用避孕藥大多由孕激素和雌激素按適當(dāng)比例配伍組成。 短效避孕藥：炔諾孕酮(孕激素)和炔雌醇(雌激素)配伍的復(fù)方甲炔諾酮甲片，由炔諾酮(孕激素)和炔雌醇配伍的復(fù)方炔諾酮片，1天1片長效口服避孕藥：由炔諾孕酮和炔雌醚配伍而成的復(fù)方甲炔諾酮乙片， 28天口服一片。 6.2 既正常又不正常 避孕藥造就人工生理周期6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn) 嗎啡是一個歷史悠久而且非常有效的鎮(zhèn)痛藥，至今仍用于臨床，特別是用于晚期腫瘤病人的止痛。但嗎啡也是公認(rèn)的最具

8、有代表性的毒品，因有成癮性(藥物依賴性)而嚴(yán)格限制使用。 同樣有鎮(zhèn)痛作用，甚至活性比嗎啡本身還強的化合物，如埃托啡、美沙酮等，它們均已成為臨床使用的鎮(zhèn)痛藥，但仍然有不同程度的成癮性。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)嗎啡類的作用有高度的選擇性和立體特異性，還發(fā)現(xiàn)有特異的拮抗劑，說明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過與體內(nèi)特異受體相互作用而發(fā)生效應(yīng)的，從而推測體內(nèi)一定存在能和嗎啡特異結(jié)合的生物大分子嗎啡受體。20世紀(jì)70年代最終證明，體內(nèi)確實存在嗎啡受體，稱為阿片受體。阿片受體有不同的亞型，它們能與嗎啡類藥物發(fā)生特異性結(jié)合，這種結(jié)合是嗎啡類藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效

9、應(yīng)的第一步。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)阿片受體作用的嗎啡不是體內(nèi)固有的內(nèi)源性物質(zhì)體內(nèi)一定本來就存在某種內(nèi)源性物質(zhì)，它們能夠與阿片受體特異結(jié)合，而且應(yīng)該具有和嗎啡一樣的鎮(zhèn)痛作用。這一阿片受體存在內(nèi)源性配體的假說在1975年被證實。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)以阿片受體為靶標(biāo)，設(shè)計和人工合成了許多嗎啡的類似物、簡化物，其中一些顯示出對阿片受體有激動作用，具鎮(zhèn)痛作用，成癮性比嗎啡小得多，此類藥物現(xiàn)已在臨床使用，如哌替啶(度冷丁)、曲馬多等。但它們都還沒有完全解決成癮性問題。鎮(zhèn)痛藥的研究依然任重道遠(yuǎn)。 6.3 要鎮(zhèn)痛，不要成癮 鎮(zhèn)痛藥研究任重道遠(yuǎn)從研究內(nèi)源性活性物質(zhì)入手，一直是新藥研究的主要途徑之一，并已取得了輝煌的成就，無疑在藥物發(fā)