流行病學(xué)研究方法進展53張幻燈片

1、流行病學(xué)研究方法進展山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院School of Public HealthShandong University流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)研究所 姜寶法 博士 教授 Tel: 88382141 Email: 要 點常見的流行病學(xué)研究設(shè)計現(xiàn)況研究設(shè)計進展病例對照研究設(shè)計進展 隊列研究設(shè)計進展實驗性研究設(shè)計進展常用的流行病學(xué)研究設(shè)計 觀察法observationmethod實驗法experimentmethod理論與方法研究描述流行病學(xué)Descriptive epi. 分析流行病學(xué)Analytical epi. 現(xiàn)況研究 (Prevalence) 病例對照研究(ca

2、se control) 隊列研究 (cohort study) 臨床試驗(clinical trial )理論流行病學(xué)theoretical epi. 流行病學(xué)方法Methodology study 縱向研究 (Longitudinal) 現(xiàn)場試驗(field trial )社區(qū)試驗(community trial )類試驗(quasi-experiment )現(xiàn)場研究方法普查(census) 抽樣調(diào)查 篩檢(census) 過去將來現(xiàn)在實例 1972年7月下旬，上海市郊縣廣大地區(qū)，突然發(fā)生大量的皮炎病例，形成爆發(fā)流行，各縣流行輕重不等，市區(qū)內(nèi)同時有散發(fā)病例。病例總數(shù)難以完全統(tǒng)計，受害者以10

3、萬計，流行過程約為3個月。像這樣大規(guī)模的皮炎流行，在醫(yī)學(xué)史上從未見過。 研究設(shè)計調(diào)查對象：既要調(diào)查患皮炎的人，又要調(diào)查未患皮炎的人。調(diào)查范圍：皮炎流行涉及范圍大，受害者以十萬計，不可能也沒必要用普查的方法來調(diào)查全部人群，所以，當(dāng)時調(diào)查組決定在小范圍內(nèi)，即選擇某些人群，調(diào)查不同人群的皮炎罹患率。調(diào)查地點和人群：選擇皮炎流行情況較為嚴重的滬東造船廠為調(diào)查點。選擇的理由是該廠皮炎罹患率高，在罹患率高的地方進行調(diào)查，比較容易描述疾病在不同人群中的分布，容易發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，即易于發(fā)現(xiàn)病因。 研究對象：滬東造船廠有一萬多名工人，采用系統(tǒng)抽樣調(diào)查，按車間隨機抽樣，每車間抽1/10工人（ 1209人）。 不同工

4、種男工皮炎罹患情況工種 患者非患者 合計各工種男工 426 380 806電焊、氣割男工 29 57 86合計 455 437 8922=11.38，P0.001不同工種女工皮炎罹患情況工種 患者 非患者 合計各工種女工 130 152 282電焊、氣割女工 9 29 38合計 139 181 3202=6.85 p0.05 結(jié)論：工廠廢氣與該病無關(guān)。1972年是桑毛蟲大發(fā)年，可能與此有關(guān)。醫(yī)務(wù)人員與病人皮炎罹患情況 地區(qū) 患者 非患者 合計醫(yī)務(wù)人員 158 273 431精神病人 44 360 404合計 202 633 835 2= 75.5，P0.01在發(fā)生皮炎的居民點及其附近的樹上，必

5、須有桑毛蟲寄生。上海市精神病防治院病房周圍，有桑毛蟲寄生的樹木很多。調(diào)查組調(diào)查了該院醫(yī)工人員和病人的皮炎罹患情況。精神病人不能外出，且病房門窗設(shè)備特殊，與桑毛蟲毒毛接觸機會少，皮炎罹患率低。醫(yī)務(wù)人員隨意走動，接觸機會多，罹患率高。 生態(tài)研究(聚集研究或描述研究)：群體生態(tài)比較研究（ecological comparison study）：比較不同人群中某病發(fā)病、死亡頻率或健康狀態(tài)之間的差別，提出形成這種差異的原因線索。 例：美國使用摩托車頭盔與騎手死亡率的比較生態(tài)趨勢研究（ecological trend study）：連續(xù)觀察同一或不同人群的疾病頻率或健康狀態(tài)的變化，了解其變動趨勢，提出引起

6、變化的原因線索 例：1975-85年對某核工廠周圍69個地區(qū)基礎(chǔ)射線與兒童 癌癥發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究現(xiàn)況研究設(shè)計進展(1)現(xiàn)況研究設(shè)計進展(2)比例研究(proportion study): 只對病例進行觀察，收集其患病和發(fā)病因素的資料，而不對非病例的有關(guān)研究因素進行觀察或非病例的情況不明。收集某人群中死亡病例和某研究因素的資料，比較不同疾病患者暴露于該研究因素的水平，是不完全設(shè)計的橫斷面調(diào)查；收集某人群中死亡病例和某研究因素的資料，比較總死亡中死于所研究的疾病患者該研究因素的水平，是不完全設(shè)計的病例對照研究。現(xiàn)況研究設(shè)計進展(3)空間、時間集研究（space-time cluster study)

7、：僅收集患病資料，不直接觀察研究因素的水平，有時研究者并不清楚疾病的危險因素。疾病在不同時間、不同空間的不均勻分布，可提示疾病的傳染關(guān)系或致病因素乳腺癌的發(fā)病率、死亡率和患病率國際間比較胃癌發(fā)病率、死亡率和患病率的地區(qū)間比較現(xiàn)況研究設(shè)計進展(4)重復(fù)調(diào)查(repeated survey)：在同一個動態(tài)人群中，間隔一定時間重復(fù)進行兩次或多次橫斷面調(diào)查，每次均獲得個體的研究因素的暴露水平及現(xiàn)患病情況。（橫斷面研究的擴展）其特點是隨訪只是隨訪人群，而不是隨訪個人?，F(xiàn)況研究設(shè)計進展(5)隨訪患病率研究(follow-up prevalence study)：以前瞻性隊列研究開始，對一固定隊列取得有關(guān)研

8、究因素的資料，然后隨訪，但疾病發(fā)病情況需要下次檢查才知道。因此，分析的只是現(xiàn)患病例，且只限于繼續(xù)參加研究的該隊列成員。分析現(xiàn)患病例與從研究開始時就存在的因素之間的聯(lián)系結(jié)合了隊列研究和橫斷面研究的特點，但二者的基本設(shè)計均不完全（不完全交叉設(shè)計）病例對照研究設(shè)計 比較 人數(shù) 暴露 a/(a+c) a c b/(b+d) b d病例對照過去現(xiàn)在2019年9月19日晚上4點報告，重慶市B縣發(fā)現(xiàn)疑似霍亂病人，至20日疫情控制，共30人發(fā)病。臨床和實驗室診斷，為O139霍亂弧菌感染引起的霍亂病人。為霍亂爆發(fā)疫情。發(fā)病時間分別為9月18、19日。9月17日中午，病人均參加了J女士在該鎮(zhèn)X餐館舉辦的生日午宴。

9、 68桌客人，862名就餐者。生日宴有26種菜，4種瓶裝飲料、2種瓶裝白酒（飲料、酒未發(fā)現(xiàn)病原體）。由于對涉及8個區(qū)縣的800多人進行全查，工作量巨大，因此，采用病例-對照研究，找出可能的致病因素。 調(diào)查宴會舉辦地B縣的部分霍亂病人，以1：2的比例選擇對照。采用統(tǒng)一的調(diào)查表，調(diào)查了14例病人和31例非感染者參加午宴的情況。背景2019年重慶市B縣正興鎮(zhèn)J某生日宴病例和對照組食用食物的情況 菜名 病例 對照 菜名 病例 對照 吃 未吃 吃 未吃 吃 未吃 吃 未吃 羅板鴨 10 4 18 13 甲魚鵪鶉蛋 14 0 17 14 牛毛肚 11 3 18 13 燒白 7 7 15 16 百砍兔 7

10、7 17 14 水果拼盤 5 9 14 17心舌 10 4 22 9 香蕉湯圓 10 4 18 13 泡椒豬鳳爪 9 5 19 12 清蒸鱔魚 10 4 18 13 涼拌三絲 10 4 19 12 白灼蝦 8 6 17 14 藕丁 6 8 17 14 炒鴨郡 5 9 21 10豇豆 10 4 18 13 白油肚條 9 5 17 14 酸蘿卜鴨子湯 13 1 27 4 魷魚 9 5 20 11 風(fēng)味雞 10 4 19 12 家常鱔魚 9 5 19 12 酥肉片 12 2 25 6 清湯羊肉 7 7 20 11海帶排骨 6 8 21 10 韭黃肉絲 6 8 22 9魚香踢膀 6 8 22 9 豆瓣

11、魚 8 6 23 82019年重慶市B縣正興鎮(zhèn)J某生日宴病例和對照組食用食物的情況c2分析 菜名 OR 可信限 菜名 OR 可信限 甲魚鵪鶉蛋 10.7 1.292.2 燒白 1.1 0.33.8 牛毛肚 2.7 0.611.4 白灼蝦 1.1 0.33.9 酸蘿卜鴨子湯 1.9 0.219.0 家常鱔魚 1.1 0.34.2 羅板鴨 1.8 0.57.1 心舌 1.0 0.24.1 豇豆 1.8 0.57.1 魷魚 1.0 0.33.7 香蕉湯圓 1.8 0.57.1 百砍兔 0.8 0.22.9 清蒸鱔魚 1.8 0.57.1 水果拼盤 0.7 0.22.5 涼拌三絲 1.6 0.46.2

12、 藕丁 0.6 0.22.2 風(fēng)味雞 1.6 0.46.2 清湯羊肉 0.6 0.22.0 白油肚條 1.5 0.45.5 豆瓣魚 0.5 0.11.8 酥肉片 1.4 0.38.2 海帶排骨 0.4 0.11.3 炒鴨郡 1.2 0.34.4 魚香蹄膀 0.3 0.11.1 泡椒豬鳳爪 1.1 0.34.2 韭黃肉絲 0.3 0.11.1 2019年重慶市B縣正興鎮(zhèn)霍亂爆發(fā)病例和對照組食用食物量的差異分析 涼菜 病例吃食物的量 對照吃食物的量 X2值 多 一般 少 未吃 多 一般 少 未吃 X2 P 甲魚鵪鶉蛋 6 6 2 0 3 3 11 14 16.08 .000 從前表可見甲魚鵪鶉蛋是

13、危險因素。同時還調(diào)查了吃的量的差異：吃得多、吃的一般、吃得少，有量的方向趨勢，存在等級的方向性，可用趨勢檢驗（Cochran Armitage trend test）進行分析。病例組吃甲魚的人比對照組多，而且吃甲魚的量也比對照組多，吃其他菜病例組和對照組沒有差異，結(jié)論：甲魚鵪鶉蛋是此次疫情爆發(fā)的危險因素。驗證方法：追蹤甲魚的來源、制作等過程（對銷售剩下的甲魚隨機抽取2只采樣檢測，發(fā)現(xiàn)O139霍亂弧菌）病例對照研究設(shè)計進展（1）單純病例研究（case only study）；（病例系列研究case series study）；（ 病例病例研究 case-only studies）：僅用病例來探討

14、不同臨床類型、或具有某方面標志的病例與危險因素之間的關(guān)系和相互作用。按病例對照研究的方式處理資料，以探討不同臨床類型之間危險因素的差異或某生物學(xué)標志與疾病之間的關(guān)系；由于研究對象均為病例，不另設(shè)未患病的對照組，可直接對患病的兩個亞組進行比較如：擬評估所研究的環(huán)境因素與易感基因型的相互作用。其設(shè)計原理是以是否暴露于環(huán)境致病因素和易感基因型為標準將資料整理成22表 計算公式為： ORca=(A11A00)/(A10A01) * 1：暴露 0：非暴露 A：病例例數(shù)環(huán)境危險因素 易感基因型 病例 0 0 A00 0 1 A01 1 0 A10 1 1 A11無對照病例研究資料整理表病例對照研究設(shè)計進展

15、（2）病例交叉研究(case-crossover study)：日常生活中，一些突發(fā)事件后常會伴發(fā)某種結(jié)果，該結(jié)果是該事件引起還是機會原因？所有的研究對象均為該病病例，以自身作比較，將病例在疾病發(fā)生前短時期內(nèi)（如1h內(nèi)）的暴露與即往（一周前或一年前）對同一因素的暴露（也可能無暴露）進行比較?？捎糜诠烙嬆撤N暴露因素（如喝咖啡）對其隨后的效應(yīng)期內(nèi)發(fā)生的短時效應(yīng)。因無需對照，可提高研究效率，自身對照可控制潛在混雜因素，但如果暴露因素存在時間效應(yīng)，則可能會出現(xiàn)偏倚病例出現(xiàn)短時暴露即往暴露過去將來病例對照研究設(shè)計進展（3）巢式病例對照研究（Nested case control study）:是病例對照

16、研究與隊列研究的結(jié)合。即在隊列進行隨訪研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)新病例，比較新病例與同人群的非病例及其研究因素的水平。前瞻性巢式病例對照研究回顧性巢式病例對照研究病例和對照均從明確的人群中產(chǎn)生,減少了選擇偏倚Example: designCohort were recruitedBaseline: Characteristic of demologyRisk factorsCasesControls1Followup2case appear345OR of risk factors6病例對照研究設(shè)計進展（4）病例隊列研究(case-cohort study，病例參比式研究case-based refe

17、rence study)： 隊列研究開始時，在隊列中按一定比例隨機抽樣選出一個有代表性的樣本作為對照組，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)的所研究疾病的全部病例作為病例組，與上述隨機對照組進行比較。（交叉、優(yōu)勢互補） 特點： 1）對照是隨機選取的，不與病例進行匹配 2）事先抽中的對照組成員如發(fā)生所研究的疾病，既可作為病例組，也可作為對照組 3）可以研究幾種疾病，但對照組是同一樣本 選擇隊列確定病例組收集資料統(tǒng)計分析用病例對照研究分析方法估計OR、用準似然危險度估計RR、用Cox模型進行多因素分析確定對照組 發(fā)病人數(shù) 子隊列人數(shù) 1發(fā)病率病例對照研究設(shè)計進展（5）病例-時間-對照設(shè)計：在病例交叉設(shè)計中結(jié)合傳

18、統(tǒng)病例對照研究設(shè)計藥物流行病學(xué)研究中，如果已知藥物療效，其實際上是被選擇性地給于特定嚴重程度的患者，故藥物的使用與病情嚴重程度有關(guān)，而病情又與研究結(jié)局有關(guān)，因此會出現(xiàn)指示性混雜（confounding by the indication），后者會對研究結(jié)果產(chǎn)生致命性影響。即疾病嚴重程度在病例和對照不一致。最適合的對照不是既有相同疾病和預(yù)后因素的其他病例（對照），而是病例自身。因此Maclure提出病例交叉設(shè)計，即病例以自身在另一個時間點上的暴露數(shù)據(jù)作為對照。病例交叉設(shè)計僅適用于短期效應(yīng)的研究，因為隨時間的推移，藥物使用可出現(xiàn)“自然增加”現(xiàn)象。這種藥物使用的自然變化趨勢會影響研究結(jié)果。另設(shè)一組對

19、照，對照中的每個研究對象也觀察兩次，可消除“自然增加”現(xiàn)象的影響。病例對照研究設(shè)計進展（6）累積（流行）病例對照研究：某些情況下，在病例對照研究開始時，某種危險已經(jīng)結(jié)束。如某次聚餐后腹瀉病流行的病例對照研究可能在所有的病例都出現(xiàn)后才開始進行，此時研究者是從排出了所有累積病例后剩下的那一部分人中選擇對照的，這稱謂“累積（流行）病例對照研究”。1970年代前病例對照研究的標準概念包括累積（流行）病例對照研究，即累計設(shè)計，現(xiàn)在用以區(qū)分密度設(shè)計病例對照研究設(shè)計進展（7）比例死亡比研究（proportional mortality ratio, PMR）: 暴露人群因某病死亡的比例與非暴露人群相應(yīng)死亡比

20、例的比數(shù)（比例死亡比）。如果控制了年齡等混雜因素，則為標化比例死亡比（SPMR）。以上是隊列研究的設(shè)計。如果病例為源人群中的死亡者，對照不是選自包括存活者的源人群，而是選擇源人群中的其他死亡，且改組人群的暴露分布于源人群類似，可接受該對照系列。但對照系列應(yīng)限于與該暴露無關(guān)的死亡，此時為病例對照研究設(shè)計，即比例死亡比研究。隊列研究設(shè)計 現(xiàn)在 將來 暴露 疾病 人數(shù) 比較 a a/(a+b) b c c/(c+d) d是否暴露無干預(yù)目標人群+-+-+- （歷史性） 研究開始 （前瞻性） 暴露組 -非暴露組 （雙向性隊列研究） 暴露組 非暴露組 過去 現(xiàn)在 將來 追溯收集歷史資料繼續(xù)追蹤收集資料追蹤

21、收集資料實 例黑龍江省某縣鎮(zhèn)的城西小學(xué)，師生1107人，分五個年級二十一個班。于1971年7月12、13及16日組織了三五年級（十一個班）師生共637人（其中教師為17名）赴該鎮(zhèn)城西大隊的一、四、七小隊的所在地矯家屯進行義務(wù)勞動（其中三年一班僅去勞動一天）。1971年7月15日, 在學(xué)生中發(fā)生一些胃腸炎及少量疑似傷寒病人。7月19日和20日, 則發(fā)生大量疑似傷寒病人。采發(fā)熱期病人血33份作培養(yǎng)，檢出傷寒桿菌6株，陽性率18.2。參加勞動的1107名師生中511名發(fā)病，傷寒罹患率為46.2 。城西小學(xué)下鄉(xiāng)勞動與未下鄉(xiāng)勞動師生發(fā)病情況 人數(shù) 患病數(shù) 罹患率下鄉(xiāng)參加勞動師生 637 511 80.2

22、0未下鄉(xiāng)參加勞動師生 470 3 0.64 c2688 df1 P0.01可見師生發(fā)病與否和是否下鄉(xiāng)參加過勞動有很大關(guān)系，這就說明本次爆發(fā)的感染地點可能在矯家屯。根據(jù)傷寒的傳播途徑的特點, 可能的傳播因子有食物、水、蒼蠅、日常生活接觸。蒼蠅和日常生活接觸不可能引起這樣高發(fā)病率的爆發(fā)。去參加勞動的師生早晚來回步行，午飯自帶，無聚餐史，分別在四、一、七小隊食堂休息吃飯。 各年級就餐地點與發(fā)病之關(guān)系 患病人數(shù) 非患病人數(shù) 合計三年級在四隊食堂 145 29 174（除三年一班外）四年級在一隊食堂 168 38 20五年級在七隊食堂 163 21 184 合 計 476 88 564 c2=3.87

23、df=2P0.1可見各年級發(fā)病與食物及就餐地點無關(guān)。 在勞動中飲用水，用帆布袋裝入矯家屯大井的水，送至田頭。未下鄉(xiāng)勞動的師生中發(fā)病的3人是同年6月份曾去過矯家屯進行文藝演出，當(dāng)時曾飲用過該屯的大井水。故所有病例均是去過矯家屯，并飲過矯家屯大井水者。推測爆發(fā)與飲矯家屯大井水有關(guān)。 城西小學(xué)參加勞動的各班級發(fā)病情況班 級 參加勞動人數(shù) 患病人數(shù) 發(fā)病率(%)三年 1班 56 25 44.6 2班 57 49 85.9 3班 60 51 85.0 4班 57 45 78.9四年1班 51 43 84.3 2班 55 47 85.4 3班 50 37 74.0 4班 50 41 82.0五年1班 62

24、 51 82.3 2班 62 58 93.5 3班 60 54 90.0 同一年級中參加勞動天數(shù)多少與發(fā)病之關(guān)系 年級 患病 未患病 總計 發(fā)病率（） 3.1 25 31 56 44.6 4.3 37 13 50 74.0 合計 62 44 106 c2=9.4df=1P0.001 可見發(fā)病與參加勞動多少有關(guān)（3.1僅去勞動一天），間接說明發(fā)病與飲矯家屯大井水多少有關(guān)。隊列研究設(shè)計進展(1)調(diào)查隨訪研究(survey follow-up study)：其結(jié)合了橫斷面研究和隊列研究的設(shè)計。首先在橫斷面研究的靶人群中抽取一個隨機樣本，然后對該隨機樣本中未患病但仍有發(fā)病風(fēng)險的人做隊列研究?？梢怨烙嬐话腥巳旱幕疾÷始鞍l(fā)病率。隊列研究設(shè)計進展(2)重復(fù)隨訪研究(repeated follow-up study)：亦稱重復(fù)測量研究。是兩個以上的連續(xù)隨訪期的隊列研究設(shè)計。其總隨訪期可分為數(shù)個亞期，在每個亞期中均收集全體參與者有關(guān)研究因素和疾病的資料。其間隔時間根據(jù)研究目的為數(shù)年或數(shù)月?？晒烙嫴煌┞督M在個亞期的發(fā)病率特別適合于研究因素改變與疾病關(guān)系的研究實驗性研究設(shè)計 現(xiàn)在 將來 人數(shù) 比較 a a/(a+b)