糖尿病腎病理論與實(shí)踐課件

1、糖尿病腎病理論與實(shí)踐復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科 林善錟DN病程的特奌功能障礙很早己有臨床表現(xiàn)時(shí)病變己重早期腎臟損標(biāo)記不被一般人重視 (MA)心血管併發(fā)癥在腎損的同時(shí)存在DN時(shí)的高灌注出現(xiàn)很早 特別是I DN病生基礎(chǔ)是腎小球入球小動(dòng)脈阻力下降在合并高血壓背景下或正常血壓偏高時(shí)腎小球內(nèi)跨毛細(xì)血管壓力即可過(guò)高DN高灌注原因血管活性物質(zhì)對(duì)入球小動(dòng)脈擴(kuò)張作用 ANP PG IGF 生長(zhǎng)激素等致密斑負(fù)反饋機(jī)制失常腎間質(zhì)壓力改變影響壓力排鈉關(guān)系腎小球內(nèi)跨毛細(xì)血管壓力過(guò)高的后果毛細(xì)血管內(nèi)膜壓力引導(dǎo)性損害系膜細(xì)胞上皮足突細(xì)胞內(nèi)AngII表達(dá)過(guò)多作用於腎小球內(nèi)各組織導(dǎo)致病理后果上皮足突細(xì)胞上AngII受體上調(diào)致使

2、足突細(xì)胞脫落、旦白尿形成壓力刺激可以使系膜細(xì)胞產(chǎn)生AngII局部產(chǎn)生的血管緊張素可以直接對(duì)腎小球內(nèi)各成份直接作用腎小球 腎小球細(xì)胞內(nèi)皮素 細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶 巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子 纖維細(xì)胞 腎小球毛細(xì)血管 單核細(xì)胞 血管緊張素IAng II血管緊張素II Kidney International 65(1),30-39.壓力刺激可以使AT1R在足突細(xì)胞上表達(dá)過(guò)多AII 通過(guò)NFkB對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等作用促使它們朝動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展G血管緊張素可以使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞胞漿骨架結(jié)構(gòu)異常從而影響選擇濾過(guò)功能旦白尿旦白尿小管重吸收誘致小管間質(zhì)病變腎病進(jìn)展腎衰旦白在腎小管重吸收所啟動(dòng)的基因NFB相關(guān)基

3、因 ET MCP RANTESGMF相關(guān)基因 CD100, OP OXRE相關(guān)生長(zhǎng)因子相關(guān) EGF BMP VEGF旦白在腎小管重吸收所致后果補(bǔ)體活化啟動(dòng)局部RAS糖代謝障礙醛糖還元酶通路激活已醣胺生成過(guò)多OGT活躍導(dǎo)致PAI-I TGF過(guò)多PKC活化AGE形成ROSPKC生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子趨炎性物質(zhì)單核細(xì)胞吸附MCP-1活化CD 11b/18表達(dá)造血內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙單核細(xì)胞黏附ICAM-1 VCAM-1凋亡生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子VSMC收縮增生移動(dòng)凋亡細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子基質(zhì)金屬蛋白酶脂質(zhì)氧化ox-LDLLox-1表達(dá)凝血PAI-1tPAAT1受體氧化應(yīng)激斑塊形成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙斑塊破裂血栓高

4、糖DAGPKCeNOSET-1VEGFTGF-PAI-INFk-BNAD(P)H氧化酶血流異常血管新生通透性改變ECM血管阻塞趨炎性基因表達(dá)多種后果膠元FN纖溶ROSRAS系統(tǒng)激活在DN發(fā)病中起重要作用早期腎臟異常血流動(dòng)力學(xué)ROS生成PKC興奮AGE的促氧化作用高糖本身對(duì)RAS的興奮作用RAS興奮與PKC的激活A(yù)T1PLCPIP2DAGPKCPKC糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制RAS 的激活高血糖多元醇通路非酶糖基化脂質(zhì)代謝紊亂DN氧化應(yīng)激損傷DAG-PKC通路Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004高糖可以興奮RAS Ang與高糖協(xié)同作用可能機(jī)

5、制協(xié)同刺激TGF 產(chǎn)生協(xié)同刺激PDGF產(chǎn)生共同刺激PAI-1產(chǎn)生，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白酶共同誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生共同抑制NO合成酶及cGMP產(chǎn)生共同增加細(xì)胞內(nèi)PKC活性共同促進(jìn)近端腎小管GluT1表達(dá)和活性DN診斷中特別注意的一些問(wèn)題腎臟異常血流動(dòng)力學(xué)RPF GFR過(guò)高對(duì)ACEI 或ARB相反反應(yīng)異常反應(yīng)嚴(yán)重程度與腎臟受累與否正相關(guān)Diabetes 51:2025-2028.2002提示：1.RAS已興奮但仍然未能完全克服高RPF 2.過(guò)度興奮的RAS可作用於出球小動(dòng)脈使GFR過(guò) 高、壓力過(guò)高以及通過(guò)非壓力依賴性機(jī)制造成損害MA正常DM中發(fā)展為MA10-30無(wú)蛋白尿20-30MA-蛋白尿23-53必

6、需是單純白旦白尿不僅代表腎損害也合併全身內(nèi)皮障礙合并夜間勺狀血壓特奌消失N Engl J Med, Vol. 347, No. 11September 12, 2002Difference response to High glucose according to different N/DDiabetes 2993 No 4Difference in hemodynamic response to AngII in different N/DDiabetes 2003 ;4. 354尿中足突細(xì)胞排出數(shù)目與微量白旦尿發(fā)生及程度相平行可以作為推測(cè)DN發(fā)生與否以及進(jìn)展予后等重要參考DIABETES

7、, VOL. 51, OCTOBER 2002Podocyte number and AER尿中TGF排泄量可能反映DN活動(dòng)程度生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)DN的影響主要對(duì)I型DN較肯定，最近材料提示對(duì)II型也有關(guān)有關(guān)機(jī)制GH IGH NOEffect of pubercy and DNDN腎穿刺指征I型DN青春發(fā)育前，或無(wú)視網(wǎng)膜病變II型DN有高血壓，但家族史不明顯者尿沉渣顯多形性，并多變者DN合并腎病綜和癥眼底病變不明顯者其他可幇助確診的指標(biāo)高血壓難治且對(duì)鹽敏感較多蛋白尿但GFR相對(duì)下降不夠明顯腎功能減退但腎臟體積相對(duì)縮小較少與同等腎功能降低對(duì)比，貧血出現(xiàn)相對(duì)較早合并較明顯其他代謝綜和癥表現(xiàn)（DN）合并典型

8、神經(jīng)病變，特別是姿位性低血壓DN的治療血糖控制血壓控制干預(yù)發(fā)病機(jī)制PKC受體阻滯抗氧化應(yīng)激ADR阻滯劑AGE干預(yù)劑ACEI+ARB降脂飲食控制血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓MAP(mm Hg)未治療的高血壓IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢復(fù)正常伊貝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.3545403025

9、20151050對(duì)照組(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例 (%)64RENAAL蛋白尿自基線的變化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位數(shù)變化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL35% Overall ReductionData o

10、n file, MSDP (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)RENAAL首要終點(diǎn)終末期腎病終末期腎病或死亡血肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危險(xiǎn)性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件% p=0.006危險(xiǎn)性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%01020307627156103474242424242427517146253756969696969

11、69p=0.002危險(xiǎn)性下降: 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)IDNT進(jìn)展至血肌酐升高一倍的時(shí)間Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.061218243036424854隨訪時(shí)間 (月)60010203040506070伊貝沙坦氨氯地平對(duì)照組RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例(%)LIFE:Losartan significantly reduced Primar

12、y EndpointAtenololLosartan1614121086420Proportion of patients with first event (%)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Time (months)Number at riskLosartanAtenolol46054524446043923412424741894112404738971889 90145884494441443494289420541354066399238211854 876Adjusted risk reduction: 13.0%, p=0.021Unadjusted risk reduction: 14.6%, p=0.00913 %(P = 0.021)隨訪時(shí)間(月)Lewis EJ et al. N