《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》第七版課件17免疫耐受

1、第十七章免疫耐受 大綱1掌握 免疫耐受、自身免疫耐受的概念。2熟悉 影響適應(yīng)性免疫耐受形成的因素。 3了解 天然免疫耐受和適應(yīng)性免疫耐受形成的機(jī)制。 本章重點免疫耐受、自身免疫耐受的概念影響適應(yīng)性免疫耐受形成的因素天然免疫耐受現(xiàn)象Owen(1945):異卵雙生胎牛形成的血型嵌合體 胚胎期接觸同種異型抗原所致免疫耐受 皮膚移植互不排斥 耐受具有抗原特異性實驗誘導(dǎo)的獲得性免疫耐受現(xiàn)象Medawar等（1953年） 免疫細(xì)胞早期發(fā)育階段可人工誘導(dǎo)其對“非己”抗原產(chǎn)生耐受 胚胎期可人工誘導(dǎo)免疫耐受Ag T/B 效應(yīng)活化抗原特異性無應(yīng)答狀態(tài) 免疫耐受是一種特殊的免疫應(yīng)答類型 誘導(dǎo)免疫耐受的抗原稱為耐受原

2、免疫耐受概 述一、免疫耐受（Immunological tolerance） 機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。二、免疫抑制 (Immunological Suppression) 機(jī)體在后天外界因素影響下，對所有抗原的免疫應(yīng)答能力下調(diào)或喪失。三、免疫缺陷 (Immunodeficiency) 非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。 一、免疫耐受分類1.先天、后天耐受：自身抗原、人工誘導(dǎo)2.中樞、外周耐受： T、B發(fā)育過程中；成熟T/B二、免疫耐受特點抗原特異性、可誘導(dǎo)性、可轉(zhuǎn)移性、非遺傳 區(qū)別：免疫抑制、免疫缺陷免疫耐受的形成胚胎期新生期 可以誘導(dǎo)免疫耐受產(chǎn)生，并維持終身成年期

3、免疫耐受不容易誘導(dǎo)，且可恢復(fù) 第一節(jié)：免疫耐受的形成機(jī)制（一）中樞免疫耐受機(jī)制自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞克隆在中樞免疫器官內(nèi)被清除而形成自身耐受。 1.T細(xì)胞的中樞耐受：發(fā)生在胸腺 2.B細(xì)胞的中樞耐受：發(fā)生在骨髓“異位基因表達(dá)”示意圖 未成熟B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的凋亡 （二）外周耐受機(jī)制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身抗原形成耐受。 產(chǎn)生機(jī)制： 1.自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的克隆無能； 2.活化誘導(dǎo)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞死亡； 3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用； 4.獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用； 5.淋巴細(xì)胞移行限制。1.自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的克隆無能 T和B細(xì)胞的活化需要多種刺激信號。其中某種活化刺激信號的缺失或無

4、功能，均可導(dǎo)致T、B細(xì)胞不能活化，處于無能狀態(tài)。 （1）T細(xì)胞克隆無能 T細(xì)胞克隆無能 （2）B細(xì)胞克隆無能 在無T細(xì)胞輔助情況下,自身反應(yīng)性B細(xì)胞對外周可溶性自身抗原處于免疫無能狀態(tài)。 B細(xì)胞克隆無能 2.活化誘導(dǎo)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞死亡(activation induced cell death, AICD) 3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用 外周自身反應(yīng)性T，B細(xì)胞的活化受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制，維持自身耐受。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用 4.獨特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用：大量抗id抗體能造成獨特型陽性B細(xì)胞耗盡。獨特型抗體可作用于T、B細(xì)胞上的獨特型抗原決定簇，使T、B細(xì)胞耐受。自身抗id抗體還可與B細(xì)胞上的抗原

5、受體結(jié)合而抑制抗體產(chǎn)生。大量抗id抗體的存在可誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。5. 淋巴細(xì)胞移行限制（1）未活化的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞不能穿過血管壁進(jìn)入外周組織, 很少有機(jī)會接觸外周組織中的自身抗原。（2）與自身抗原接觸的B細(xì)胞失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。 第二節(jié) 影響適應(yīng)性免疫耐受形成的因素一、人工誘導(dǎo)耐受 (一)抗原方面 1.抗原的性質(zhì) (1)結(jié)構(gòu)簡單、分子小、親緣關(guān)系近易誘發(fā)耐受。 (2)非聚合、單體物質(zhì)常為耐受原。 蛋白質(zhì)的聚合體為良好的免疫原：BSA 非聚合、單體物質(zhì)常為耐受原：高速離心后BSA (3)表位不同可為耐受原或免疫原。 雞卵溶菌酶（天然，含N

6、端表位） 誘導(dǎo)Treg活化，致免疫耐受； 雞卵溶菌酶（去除N端3個氨基酸） 誘導(dǎo)免疫應(yīng)答2.抗原的劑量(1)低帶耐受（low zone tolerance） 抗原劑量太低引起的免疫耐受T細(xì)胞： Ag劑量過低，不足以激活T細(xì)胞。(2)高帶耐受（high zone tolerance）抗原劑量太高引起的免疫耐受Ag劑量過高，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或Treg活化抑制免疫應(yīng)答參與細(xì)胞：T、B細(xì)胞 T細(xì)胞比B細(xì)胞更易形成免疫耐受 誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受所需抗原量低，維持時間長 誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受所需抗原量高，維持時間短最小耐受原劑量：B細(xì)胞1-10mgT細(xì)胞10ug 低帶耐受和高帶耐受的主要特征 低帶耐受 高帶耐受誘生抗原

7、小劑量TD抗原 大劑量TD或TI抗原參與細(xì)胞 T細(xì)胞 T和B細(xì)胞產(chǎn)生速度 快，1天 慢，815天持續(xù)時間 長,數(shù)月/數(shù)年 短，數(shù)周 3.抗原注射的途徑 誘導(dǎo)耐受：鼻內(nèi)、口服、靜脈注射 誘導(dǎo)免疫應(yīng)答：皮下/皮內(nèi)/肌肉注射 4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時間 抗原持續(xù)刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐漸消退。 5.佐劑的作用 不加佐劑易致耐受，添加佐劑易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。 （二）機(jī)體方面的因素 1.免疫系統(tǒng)的成熟程度： 免疫系統(tǒng)越成熟越不易誘導(dǎo)耐受。 未成熟階段（胚胎/新生期）易誘導(dǎo)耐受 2.動物的種屬和品系： 不同動物建立耐受的難易度不同。 小鼠、大鼠：誘導(dǎo)耐受敏感；家兔、猴等胚胎期易建立 3.免疫抑制措施的影響： 免疫抑制狀態(tài)有利于耐受的建立。 X線，免疫抑制劑 免疫耐受與臨床的關(guān)系建立免疫耐受 - 抑制免疫應(yīng)答移植：抗移植物排斥反應(yīng)自身免疫性疾病2. 打破耐受- 建立免疫應(yīng)答 腫瘤 感染免疫豁免免疫豁免器官：睪丸、胎盤、晶狀體、大腦少量免疫細(xì)胞、分子，維持低水平的免疫活動意義：保護(hù)重要器官的生理功能生理屏障：血睪、血腦、血胎屏障分泌：TGF-，高表達(dá)：FasL（三）新方法的應(yīng)用 1.使用第二信號阻斷劑 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表達(dá) 4.胸腺內(nèi)移植異種抗原可導(dǎo)致機(jī)體對此抗原的全 身耐受 二、人工終止耐受 （一）意義 治療臨