藥理學(xué)課件：第40章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

1、 第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素 (Macrolides antibiotics） （16元環(huán)）第一節(jié) 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素 是一類具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 乙酰螺旋霉素 麥迪霉素 吉他霉素 交沙霉素（14元環(huán)）第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 羅他霉素（14元環(huán)）（15元環(huán)） （16元環(huán)）第三代大環(huán)內(nèi)酯類：酮內(nèi)酯類（14元環(huán)）一、抗菌作用及機制 1. 抗菌譜：與青霉素相似而略廣 G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌 某些G-

2、桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌 相似：略廣：2. 抗菌機理 與50S亞基結(jié)合 抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（-） 轉(zhuǎn)肽作用 mRNA位移 （-）蛋白合成二、耐藥機制 特點： （1）細菌對這類藥物易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù) （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi) 酯類仍敏感； 對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代 仍敏感； 對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代 也耐藥；2022/7/286 耐藥機制 1. 改變靶位結(jié)構(gòu)：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少 3. 主動流出增加：細菌通過主動流出

3、系統(tǒng)將 藥物泵出菌體外 4. 產(chǎn)生滅活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶 三、藥代動力學(xué)1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽， 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障， 膽汁中濃度最高 3. 消除：主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄 臨床應(yīng)用 1. 耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素 過敏的患者； 2. 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、 白喉帶菌者首選 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線 菌病、梅毒等的治療 紅霉素（Erythromycin） 不良反應(yīng) 1. 直接刺激反應(yīng)： 口服胃腸道反應(yīng) 主要不良反應(yīng) 靜滴血栓性靜脈炎 2. 肝損害：紅霉素酯化

4、物 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常 3. 偽膜性腸炎： 口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎 紅霉素（Erythromycin） 其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類 乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin） 特點： （與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過程與紅霉素相似； 2. 抗菌譜與紅霉素相似； 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低； 4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者； 5. 不良反應(yīng)較紅霉素輕 第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin

5、） 羅紅霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 羅他霉素（rokitamycin） 特點：（與第 一代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類相比） 1. 對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2. 血藥濃度及組織濃度高； 3. 半衰期延長； 4. 抗菌譜更廣，抗菌活性增強； 5. 有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 7. 不良反應(yīng)較少酮內(nèi)酯類抗生素（ketolides）該類抗生素的抗菌活性具有如下幾方面特點：克服了14元大環(huán)內(nèi)酯類所共有的誘導(dǎo)耐藥性，對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌有較強的抗菌活性；對甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)、多重耐藥肺炎鏈球菌和呼吸

6、道感染細菌有優(yōu)異的抗菌活性；對腸球菌和嗜血桿菌屬亦有顯著活性。酮內(nèi)酯類在保留了對敏感菌的抗菌活性的同時對耐藥菌也有良好的活性，因此被認為是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物化學(xué)研究的新里程碑。第三代大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素（ telithromycin ）：對大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道病原體如肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉菌、金葡菌、流感嗜血菌、釀膿鏈球菌、肺炎支原體等均有很好的活性，可用于治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、急性副鼻竇炎、慢性支氣管炎急性加劇和咽喉炎等，尤其是對耐青霉素和紅霉素的肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染可獲得良好療效。口服生物利用度高，不影響其他藥物的吸收和利用，半衰期長達10.64小時，治療CAP只需一日1

7、次口服給藥。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐，患者一般耐受性好。近期其引起心電圖QT間期延長等不良反應(yīng)陸續(xù)見有報道。喹紅霉素Cethromycin對大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道致病菌有很好的抗菌活性，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌具有更長的抗生素后效應(yīng)，對具有主動外排耐藥機制的肺炎鏈球菌，本品比泰利霉素更為有效，最低抑菌濃度(MIC)為0.0020.0015mg/L。口服吸收良好，食物不影響其吸收，生物利用度高，血藥峰濃度(Cmax)隨劑量增減，半衰期長達3.66.7小時，可一日1次給藥。組織滲透性良好。小 結(jié) 1. 紅霉素在 中濃度最高，主要經(jīng) 排泄 2. 紅霉素抗菌譜的特點： “廣”在對某些

8、G-桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效 3. 紅霉素的抗菌機理： 4. 紅霉素首選用于 5. 紅霉素主要不良反應(yīng)：膽汁膽汁 與青霉素相似而略廣 抑制蛋白質(zhì)的合成 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原 體感染、白喉帶菌者 胃腸道反應(yīng) 2022/7/2817 1. 抗菌譜：較窄 作用強：G+球菌、厭氧菌 敏感： G+桿菌 無效： G-桿菌、腸球菌、難辨梭菌 2. 抗菌機理： （與紅霉素相同） 與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 3. 主要特點是骨組織濃度高 首選用于金葡菌性急、慢性骨髓炎；厭氧菌感染 4. 主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、長期口服發(fā)生偽

9、膜性腸炎第二節(jié)、林可霉素類抗生素 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin） 2022/7/2818第三節(jié) 多肽類抗生素 萬古霉素（vancomycin） 去甲萬古霉素（norvancomycin） 特點： 1. 體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強， 宜靜脈給藥 2. 抗菌譜：對G+菌作用強大，G-菌無效 3. 抗菌機理：抑制細胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑 2022/7/2819 4. 臨床應(yīng)用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴重感染（其 他藥物無效或過敏時）；偽膜性結(jié)腸炎等 5. 毒性大： 耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等 腎毒性：蛋白尿、管型尿等 變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥 +

10、皮質(zhì)激素 血栓性靜脈炎 注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效 利尿藥合用 2022/7/2820二、多粘菌素類多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）1. 僅對G-桿菌作用強大，尤其綠膿桿菌，為窄譜殺菌劑 2. 抗菌機理：陽離子表面活性劑。與細菌細胞膜外脂質(zhì)雙分子層結(jié)合，使細胞膜通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外泄，致細菌死亡。 3. 少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染（局部應(yīng)用）4. 毒性大： 腎毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反應(yīng) 神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱 其他： 如肝毒性 三、桿菌肽 Bacitracin特點:組分較多，全身應(yīng)用可產(chǎn)生嚴重的腎毒性，局部應(yīng)用刺激性小，過敏反應(yīng)少見，耐酶，細菌對其產(chǎn)生耐藥性又較慢，獲得性耐藥菌株極為罕見，另效價不受膿液、痰液、血液、滲出液和壞死組織的影響，故迄今常作為局部抗感染藥?？咕V：金黃色葡萄球菌、耐藥金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、流感嗜血桿菌有強大的抗菌活性，對革蘭陰性球菌、某些放線菌屬、螺旋體、阿米巴原蟲有一定的活性，對革蘭陰性桿菌幾全部耐藥。作用機制：為慢殺菌劑，特異地抑制細菌胞壁合成階段的脫磷酸化作用，影響磷脂的轉(zhuǎn)運和向細胞壁支架輸送黏肽，抑制細菌細胞壁的合成，并損傷細胞膜，導(dǎo)致離子和氨基酸外流而使細菌死亡。臨床用途:用于