藥理學課件：第43章 人工合成抗菌藥

1、 第一節(jié) 喹諾酮類藥物第二節(jié) 磺胺類藥物第三節(jié) 其他合成抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類：甲硝唑(滅滴靈)第43章 人工合成抗菌藥 第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 第一代： 1962年-Lesher 發(fā)現(xiàn)萘啶酸（已淘汰 ）第二代： 1973年吡哌酸一、概 述簡史氟喹諾酮類第三代： 20世紀80年代第四代： 20世紀90年代1.抗菌活性較一代強，抗菌譜較一代廣2.口服易吸收，但在血游離濃度低,而尿藥濃度高3.可治尿路及腸道感染(少用)4.不良反應較一代輕【構效關系】F抗菌活性環(huán)丙基抗菌譜甲基哌嗪環(huán)氯或氟脂溶性光敏反應甲基光敏反應中樞神經毒性抗菌作用作用機制耐藥性不良反應氟喹諾酮類多數(shù)需氧G菌1.抗菌譜

2、廣Gb(綠膿b) G球菌金葡菌鏈球菌軍團菌、支原體衣原體、結核b厭氧菌多數(shù)需氧G菌其它環(huán)丙、氧氟、左氧氟、洛美氟羅、司氟沙星第四代第三代環(huán)丙沙星(少數(shù)厭氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星【抗菌作用】（掌握） 環(huán)丙沙星作用最強2、抗菌活性：強效殺菌劑抑制DNA回旋酶： 抗G菌的重要靶點。抑制拓撲異構酶；抗G菌的重要靶點。其它：抑制菌體RNA及蛋白的合成。 誘導DNA錯誤復制。 PAE ?！咀饔脵C制】（熟悉）8抑制DNA回旋酶9A亞單位B亞單位喹諾酮類抗菌機制示意圖喹諾酮類抗菌機制示意圖高度卷緊的DNA松散的DNA染色體實際長度負超螺旋下的長度DNA螺旋酶喹諾酮類2.與拓撲異構酶IV G(+)解環(huán)

3、連 【抗菌作用特點】繁殖期和靜止期細菌均有效PAE較長某些品種對多重耐藥菌有效【體內過程】吸收口服吸收好,且食物一般不影響其吸收，但金屬陽離子(Fe 2 Ca 2 Mg 2)F分布血漿蛋白結合率低，分布廣組織中濃度高(肺腎前列腺組織尿液膽汁)血藥濃度,且組織中濃度內酰胺類及氨基糖苷類腦脊液、骨、關節(jié)、前列腺液中濃度血藥濃度， 但可達有效治療濃度3.消除 培氟沙星-主要經肝代謝，膽汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星-70%以原形腎排泄Company Logo喹諾酮類泌尿生殖道感染【臨床應用】（掌握）淋球菌尿道炎宮頸炎氧氟沙星首選-內酰胺類銅綠假單孢菌尿道炎首選其它Gb急、慢性前列腺炎或復雜性前列

4、腺炎氟喹諾酮類治療或環(huán)丙沙星呼吸系統(tǒng)感染青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染左氧氟沙星或莫西沙星萬古霉素支原體衣原體嗜肺軍團菌軍團病肺炎【臨床應用】氟喹諾酮類（除諾氟沙星）替代大環(huán)內酯類腸道感染與傷寒志賀菌急、慢性菌痢/中毒性菌痢鼠傷寒沙門菌豬霍亂沙門菌腸炎沙門菌胃腸炎（食物中毒）沙門菌傷寒或副傷寒氟喹諾酮類或頭孢曲松 首選首選肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌其它腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治其它抗菌藥物無效的兒童重癥感染【臨床應用】5.骨骼系統(tǒng)感染 Gb桿菌所致骨髓炎和骨關節(jié)感染6.培氟沙星:治療化膿性腦膜炎 【臨床應用】胃腸道反應中樞神經系統(tǒng)毒性光敏反應心臟毒性軟骨損害其它【不良反應】（熟悉）較輕，患

5、者可耐受2.中樞神經系統(tǒng)毒性氟喹諾酮類抑制GABA與GABAA受體 激動NMDA-R原因表現(xiàn):失眠、頭昏、頭痛嚴重者：精神異常、抽搐、驚厥發(fā)生率1.5%9%,呈劑量依賴性氟羅沙星最為嚴重, 左氧氟沙星最輕【不良反應】中樞興奮注意：劑量不宜過大。 有精神病或癲癇病史者不宜。 避免與茶堿或NSAID合用。(N-甲基-D-天冬氨酸)光敏反應紫外線激發(fā)氧化藥物皮膚炎癥原因表現(xiàn):瘙癢性紅斑、皮膚糜爛、脫落司帕沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見。注意：用藥時應盡量避免日照【不良反應】蛋白激酶C酪氨酸激酶活性氧激活正常皮膚4.心臟毒性:罕見，但后果嚴重 司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星5.軟骨損害：多

6、見兒童。Mg2+局部Mg2+缺乏軟骨損害沉積于關節(jié)軟骨【不良反應】6.其它肝功能異常跟腱炎替馬沙星綜合癥過敏反應等。培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、 諾氟沙星、氧氟沙星同服用甾體類藥物的患者 更易發(fā)生。【不良反應】1991年7月，美國上市的抗感染藥替馬沙星(temafloxacin) ，可致溶血型貧血、腎功能損害、肝中毒、低血糖(替馬沙星綜合征)，相隔3個月，即從市場撤出。 替馬沙星綜合癥有報道，替馬沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星可出現(xiàn)多系統(tǒng)綜合征(包括溶血并常伴隨腎功能障礙、凝血病和肝機能障礙等)，即所謂的“替馬沙星綜合征”。其發(fā)生率分別為1/3500、1/17000、1/2

7、5000和1/33000，故應用氟喹諾酮類藥物治療腎功能不全的老年患者，應特別注意替馬沙星綜合征的問題。但大多數(shù)情況下，“替馬沙星綜合征” 在停藥數(shù)天至數(shù)周內逐漸消失，也不會留下后遺癥。 【禁忌證及藥物相互作用】 不宜避免兒童常規(guī)用藥孕婦或哺乳期婦女肝功能不良者對此類藥物過敏者有精神病或癲癇病史者與茶堿或NSAID合用在日照條件下保存、應用 環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星與a和類抗心律失常藥和延長QT間期藥物合用常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個用于臨床的氟喹諾酮類抗菌作用易受食物影響（空腹應用F餐后F )主要用尿路感染及腸道感染可致跟腱炎效果較好大多數(shù)

8、厭氧菌-耐藥軍團菌、支原體、衣原體、結核桿菌 -無效G菌G+菌環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸）抗菌作用其它：軍團菌G菌銅綠假單胞菌流感嗜血b大腸埃希菌淋球菌本類多數(shù)藥物G+菌腸球菌肺炎鏈球菌金葡菌對氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌株仍敏感。但對多數(shù)厭氧菌無效。Gb菌目前作用最強G球菌可誘發(fā)跟腱炎或跟腱斷裂，老年人及運動員慎用。中樞神經系統(tǒng)毒性心臟毒性替馬沙星綜合征應用對其它抗菌藥耐藥的Gb所致呼吸、泌尿、消化道、骨、關節(jié)及皮膚軟組織感染不良反應環(huán)丙沙星氧氟沙星(ofloxacin) 主要用于敏感菌感染。與其它抗結核藥無交叉耐藥，可作為第二線抗結核藥抗菌譜較環(huán)丙沙星廣應用與環(huán)

9、丙沙星相似(略)但對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效3.不良反應：可引起跟腱炎左氧氟沙星 (levofloxacin)抗菌譜環(huán)丙沙星,但左氧沙星對幽門螺桿菌有效抗菌活性 不良反應輕（第四代以外最輕）。MRSA/MRSE、鏈球菌、腸球菌厭氧菌、支原體、衣原體體外抗菌活性環(huán)丙沙星洛美沙星(lomefloxacin)對多數(shù)厭氧菌的作用氧氟沙星，其它與之相似。誘發(fā)光敏反應及跟腱炎頻率高，可使裸鼠皮膚發(fā)生 癌變，在應用時應注意避光強。具有廣譜、高效、長效的特點。誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物 與布洛芬合用可能誘發(fā)痙攣誘發(fā)光敏反應的頻率較高氟羅沙星(fleroxacin)司氟沙星（ spar

10、floxacin,司帕沙星）對G菌和軍團菌與氧氟沙星相似易致光敏反應、心臟毒性及中樞神經系統(tǒng)毒性臨床嚴格限制使用環(huán)丙沙星 氧氟沙星G+菌、厭氧菌結核分枝b衣原體、支原體藥名 時間 抗菌譜莫西沙星 加替沙星 1999年 1999年 廣 廣G+菌厭氧菌支原體衣原體結核bG菌諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星不良反應第四代氟喹諾酮類抗菌活性 胃腸反應 血糖紊亂及心臟毒性 已退出美國市場G+菌厭氧菌支原體衣原體結核bG菌莫西沙星莫西沙星加雷沙星 garenoxacin2007年上市。是一種新型廣譜6位去氟的喹諾酮類，主要用于治療呼吸道及耳鼻喉科感染，并對多重耐藥的肺炎鏈球菌有較強活性，且活性高

11、于環(huán)丙沙星和曲伐沙星。喹諾酮母核6位去除氟不但可以改善活性，而且可降低藥物毒性。小 結易致光敏反應、心臟毒性及中樞毒性-司帕沙星對結核桿菌有效-司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治療TBb感染前景最好的藥物-司帕沙星第三代氟喹諾酮類中不良反應最輕-左氧氟沙星誘發(fā)光敏反應及跟腱炎頻率高，并可使裸鼠皮膚 發(fā)生癌變-洛美沙星具有廣譜、高效、長效的特點，誘發(fā)中樞神經系 統(tǒng)毒性頻率高于其它本類藥物-氟羅沙星對銅綠假單孢菌作用最強的藥物-環(huán)丙沙星對幽門螺桿菌有效-左氧沙星第二節(jié) 磺胺類抗菌藥一、概述 最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 優(yōu)點：抗菌譜較廣；某些感染有顯效：流腦（SD）、傷寒（SMZ+TMP）；使用方便（口服制

12、劑），穩(wěn)定性強 缺點：不良反應較多：腎損害，過敏抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性Company Logo【化學及分類】對氨基苯磺酰胺1）用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/224h ）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7dCompany Logo2）用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3）外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag）其它： 沙眼衣原體、瘧疾蟲、卡氏肺孢子蟲、 弓形蟲滋養(yǎng)體等； SMZ對傷寒桿菌效果較好 SML、SD-Ag對銅綠假單孢菌亦有效。對立克次體、支原體、螺旋體無效。 還可能促進立克次體生長1.抗菌譜（廣譜）抗菌活性：慢

13、效抑菌 G菌 G菌A群鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌屬【抗菌作用】+谷氨酸二氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核酸二氫蝶啶+PABA二氫蝶酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸還原酶 TMP磺胺NH2COOHSO2NH2NH2【抗菌機制】影響葉酸代謝 磺胺類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸合成影響核酸合成而抗菌。注意: PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較 磺胺強數(shù)千倍。 膿液及壞死組織中含大量PABA 普魯卡因的代謝產物亦含有大量PABA提示什么？【抗菌機制】1、血漿蛋白結合率低者易透過血腦屏障，如SD。2、磺胺藥及其代謝產物乙?；镌趬A性尿液中溶解 度高，在酸性尿中易結晶析

14、出，尤其是乙?；?。 【體內過程】【不良反應】1、泌尿系統(tǒng)損害SD及SMZ易發(fā)生,其中SD 發(fā)生率更高其代謝產物乙?；锬蛑幸孜龀鼋Y晶，尤其是在酸性尿中易結晶析出血尿、結晶尿、疼痛、尿閉原因表現(xiàn)預防大量飲水堿化尿液服藥1周者，應定期查尿液2、過敏反應3、血液系統(tǒng)損害-發(fā)生率低，但危害性大 - WBC、PL減少，再障。 注意：定期查血象4、特異質反應 G -6- P脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血藥疹、皮疹;多形性紅斑;剝脫性皮炎5、神經系統(tǒng)：少數(shù)患者頭暈、頭痛、乏力、失眠等。6、其它胃腸道反應肝損害新生兒或早產兒：黃疸或核黃疸?！静涣挤磻俊境Ｓ没前奉愃帯慷绦Щ前樊悙哼?SIZ) 尿路感染長效磺胺甲

15、氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染(不受膿液及壞死組織影響)磺胺醋酰(SA) 無刺激性、穿透力強，治療眼疾柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結腸炎1.全身性感染2.腸道感染3.外用藥血漿蛋白結合率低易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高，可達血藥濃度 的80%。臨用：首選用于預防或治療流行性腦脊髓膜炎。 諾卡(放線)菌屬引起的肺部感染、腦膜 炎和腦膿腫(？) 與乙胺嘧啶聯(lián)合用藥治療弓形蟲病。 可與TMP合用，組成雙嘧啶片。SD血漿蛋白結合率較SD高，腦脊液中濃度低

16、于SD。 可用于預防流行性腦脊髓膜炎，但主要與TMP合 用治療敏感菌感染。SMZSML對銅綠假單孢菌、金葡菌、破傷風桿菌有效?？咕钚圆皇苣撘杭皦乃澜M織中PAPB的影響。藥物可迅速滲入創(chuàng)面及焦痂，并能提高植皮成活率。適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷的創(chuàng)面感染多用醋酸鹽。對銅綠假單孢菌抗菌活性強于SML?？咕饔靡嗖皇苣撘杭皦乃澜M織的影響。具有較好的收斂作用。臨床用于預防和治療度、度燒傷或燙傷的創(chuàng) 面感染。SA刺激性小、穿透力強。適用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和結膜炎SD-Ag第三節(jié) 其他合成類抗菌藥TMP抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性SMZ機制：抑制二氫葉酸還原酶 單用易耐藥 TMP +SMZSMZ

17、CO雙重阻斷葉酸合成抗菌作用增強增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至抑菌殺菌減少耐藥菌株產生減少不良反應 TMP +某些抗生素（四環(huán)素、慶大）抗菌活性硝基呋喃類藥 廣譜抗菌藥，對常見G+、G菌有效，抗綠膿、變形桿菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特靈） 口服吸收少，腸內濃度高，治療腸炎、菌?。豢褂拈T螺桿菌治療消化性潰瘍呋喃妥因（呋喃坦啶） 不適于全身感染，治療尿路感染。臨床耐藥菌株形成緩慢葡萄糖-6-磷酸酶缺陷和腎衰者禁用硝基咪唑類甲硝唑(滅滴靈)藥理作用及應用1、抗厭氧菌作用厭氧菌感染常用藥對四環(huán)素耐藥的難辨梭菌所致假膜性腸炎2、抗阿米巴原蟲-治療阿米巴病的首選藥3、抗滴蟲作用（常用藥）4、抗賈第鞭毛蟲作用（目前最有效藥物）5、幽門螺桿菌所致消化性潰瘍替硝唑小結（抗菌藥物）1.對銅綠假單孢菌有效的藥物羧芐西林、派拉西林頭孢第三、四代慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星氟喹諾酮類SML 、 SD-Ag2.對軍團菌、支原體、衣原體效果較好的抗菌藥大環(huán)內酯類、氟喹諾酮類（除諾氟沙星）3.對立克次體所致斑疹傷寒及