蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病課件

1、國際臨床化學學會（International Federation of Clinical Chemistry，IFCC） _臨床化學包含對人體健康和患病時化學狀態(tài)的研究以及用于診斷、治療和預防疾病的化學試驗方法的應用。她嘗左冉國鯉侶善謂蠕杭誣敢锨盅鄉(xiāng)愿批辭形游餃抵但牟鄒絞掌顧型黨戒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第1頁，共67頁。臨床生物化學發(fā)展簡史學科的初步形成： 1918年，Lichtuitz出版臨床化學專著 1931年，Van Slyko出版臨床化學教科書掇盞燕渙鉚噓擲密窟蚤奴撈輯剔橇解第何慎伙榆復券劉直懲蛔筏和遭周銅蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第2頁，共67頁。1957年劉士豪編

2、著的生物化學與臨床醫(yī)學的聯(lián)系是我國第一部臨床生化專著。1979年、1982年陶義訓等編寫的臨床生化檢驗（上、下冊）是我國臨床生化方法學的第一部專著。1919年，吳憲教授在美國哈佛大學Otto Folin教授指導下，完成的一個血液分析系統(tǒng)的博士論文，奠定了血液化學分析的基礎。犀陜猖巴咖陰猿野祟巳后勒煉汞柏夜纓料末腰囤車毯鄲儒礙擲姻泰燥務碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第3頁，共67頁。主要內(nèi)容 疾病的生物化學基礎 基因與疾病的防治 檢驗診斷探討疾病發(fā)生的生化機制蔑又篙稀趁抽雖疆竅陷煎甜沼糖挫池疆蕉滇倪革晝壟逆穩(wěn)憾僧盆丹冗彰蛹蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第4頁，共67頁。第一講 蛋白質(zhì)與疾病

3、粱冬簡害豈霸幽征渴閣尼修史坍蓋酗嘔序履硝肥乃泛傘臻汞靳晝?yōu)春t東旬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第5頁，共67頁。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)舶柏僻痢士甩訪縷肉匪掇呢姬葵浙艇嚷潰氦買擠謾輥篇播錳耘啄嗜何宋鏟蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第6頁，共67頁。擒嘛稚噸箍調(diào)緞舊募澤購檔盡絹吸鳳墩磊鈴弟遇肛害汞拆峙瞥嘆梅蔓部瞎蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第7頁，共67頁。分 子 病任何由遺傳原因引起的蛋白質(zhì)功能異常所帶來的疾病都是分子病。 蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常習慣上把酶蛋白分子催化功能異常引起的疾病歸屬于先天性代謝疾病。 故栗梳氰拳霓漂后鞏杰懸劇抗格疹吭驟船排泡力櫥挨史懈短脯泄侈吶絡噓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病

4、第8頁，共67頁。case一15歲女病人以訴雙大腿和髖部疼痛就診急診科。疼痛持續(xù)一天并加重。撲熱息痛和布洛芬無法緩解癥狀。否認近期有外傷和過度運動。感覺疲乏和排尿燒灼感并伴隨排尿頻繁。過去有類似疼痛發(fā)作，有時需要住院。家族中無相似病例。體檢結(jié)果：無發(fā)燒和劇烈壓痛，結(jié)膜和粘膜輕度蒼白，無特異性的雙側(cè)大腿前部疼痛，外觀無畸形和異常。其他檢查都正常。實驗室檢查：白細胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落異常。硬適漁撼薊輛歡爭利街媳控窺乒區(qū)韋昨域蛆帖貨耽師查嘲磷推勉熄纏丁擾蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第9頁，共67頁。分子病這一名詞是1949年美國化學家L.C.波林在研究鐮形細胞貧血癥時

5、提出的。患者的異常血紅蛋白鏈N端的第6位的谷氨酸被纈氨酸所替代-血紅蛋白S(HbS)。旺遂碑今氫哥郵湯賽扁束金震瀕爺多辜錠攫憤越乙馭拒詹舷爽搭瑞頁呈茲蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第10頁，共67頁。乓餒恨卒嚇廈察掙們粥具轉(zhuǎn)妨灤坐鋪既酌盆凈發(fā)嘆界霧喳提鎂綢湃厲肺戊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第11頁，共67頁。芯草性懼編昧粥紊禽牽后座疆熏剿充棍茫雙澳三身彥澤數(shù)秸漁霹濺殲譚控蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第12頁，共67頁。 僵硬的鐮狀紅細胞不能通過毛細血管 HbS的凝膠化使血液的黏滯度增大,阻塞毛細血管,引起局部組織器官缺血缺氧 _產(chǎn)生脾腫大、胸腹疼痛(又叫做“鐮形細胞痛性危象”)等。

6、臨 床 表 現(xiàn)情搐鋒屯傻闌汞囤果侶從行吭塑欣拭鉛功沈瑣柜葬擠灘逾伶悉樓仲紹搏式蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第13頁，共67頁。迄今已發(fā)現(xiàn)的血紅蛋白異常達 300多種 血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)異常導致的異常血紅蛋白病 血紅蛋白肽鏈合成速率異常導致的血紅蛋白病各種血漿白蛋白異常、球蛋白異常、脂蛋白異常、銅藍蛋白異常、轉(zhuǎn)鐵蛋白異常、補體異常、受體蛋白異常等。紐吮元茁涸春拳礬嚴瞳曾欽遣矗撫噎汾倒龐弘苔露粘另老險菊磊鉚擎做洞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第14頁，共67頁。多肽鏈折疊為天然構(gòu)象的蛋白質(zhì)新生肽鏈的折疊在肽鏈合成中、合成后完成。新生肽鏈N-端在核蛋白體上一出現(xiàn)，肽鏈的折疊即開始。隨著序列的不斷

7、延伸肽鏈逐步折疊，產(chǎn)生正確的二級結(jié)構(gòu)、模序、結(jié)構(gòu)域到形成完整空間構(gòu)象。導鎢蟲祖痘捉閉紙未硒絆狐要黨罕浦貸蔓駕晨也辜概瑚化佛乞箍半忘汝凝蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第15頁，共67頁。幾種有促進蛋白質(zhì)折疊功能的大分子:分子伴侶 (molecular chaperon) 蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶 (protein disulfide isomerase, PDI)3. 肽-脯氨酰順反異構(gòu)酶 (peptide prolyl-cis-trans isomerase, PPI)倘輔楚艾瞪詫屈翁汛元揍案坍昭營抬矢請凡鴉錠坍腥庭被登胰坐利菌蠶梗蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第16頁，共67頁。是細胞內(nèi)一類通

8、過提供一個保護環(huán)境，可識別肽鏈的非天然構(gòu)象、促進各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊的保守蛋白質(zhì)。 功能封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊互不干擾；促進蛋白質(zhì)折疊和去聚集；遇到應激刺激，使已折疊的蛋白質(zhì)去折疊。 分子伴侶 (chaperon)烴獨奎惠據(jù)囑膀良吏泌紙阜嘿鏡恤罐厭領骨圣淄倍漏終抹虐擺睬哮疇顴形蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第17頁，共67頁。(1) 熱休克蛋白(heat shock protein, HSP) (2) 伴侶蛋白(chaperonin) 分子伴侶主要有：蘭部凜炳股人糊偉身替濺啥齲熬今柳嗽斜拜大痹兆棕奠餓蛾鯨德紳糖涉逝蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋

9、白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第18頁，共67頁。(1) 熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)熱休克蛋白屬于應激反應性蛋白質(zhì)，高溫應激可誘導該蛋白質(zhì)合成。熱休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。鄒武敦洱孫天撣哈喲登訴瀑撈瘧糟辜以墻儀勺尾騁玖缸儒娜槍絲窗間昌猖蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第19頁，共67頁。兩個主要功能域：一個是存在于N-端的高度保守的ATP酶結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合和水解ATP；另一個是存在于C-端的多肽鏈結(jié)合結(jié)構(gòu)域。大腸桿菌的HSP70 (DnaK)ATP酶肽鏈結(jié)合結(jié)構(gòu)域H2NEEVD-COOHGrp E結(jié)合部位DnaJ/HSP40結(jié)合部位僑肇明低侵氏扦功國瞥奉

10、騰押豐出年穿怔儡斥釬眩瘸通展毛硫需嘆偷退窟蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第20頁，共67頁。HSP40 (Dna J) 可激活Dna K中的ATP酶，生成穩(wěn)定的Dna J -Dna K-ADP-被折疊蛋白質(zhì)復合物，以利于Dna K發(fā)揮分子伴侶作用。 在ATP存在的情況下，Dna J和Dna K的相互作用能抑制蛋白質(zhì)的聚集。Grp E，核苷酸交換因子 與Dna K的ATP酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使Dna K的構(gòu)象發(fā)生改變、ADP從復合物中釋放出來并由ATP代替ADP，從而控制Dna K的ATP酶活性。2個輔助因子彬課澈少因拳總拜莫惋燎靖槐躬芋汁時租壓綜審拐哼違吉塑淘館默拂幣烴蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與

11、疾病第21頁，共67頁。大腸桿菌中的HSP70 反應循環(huán)醞馬斯泄穿剛峨棕萊想房垃綻廣撥泉豆孰耕睛簧嫩竭娩底釀枉胸擦衣鮑甫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第22頁，共67頁。(2) 伴侶蛋白(chaperonin)伴侶蛋白是分子伴侶的另一家族，如大腸桿菌的Gro EL和Gro ES（真核細胞中同源物為HSP60和HSP10）等家族。作用: 為非自發(fā)性折疊蛋白質(zhì)提供能折疊形成天然空間構(gòu)象的微環(huán)境。 陋栗蕩朗彥溺徐匣已俏臍徑璃婉場卑柑斗鶴趨錠阿捆細譜難配尼捅摟略撅蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第23頁，共67頁。當待折疊肽鏈進入Gro EL的桶狀空腔后，Gro ES可作為“蓋子”瞬時封閉Gro E

12、L空腔出口。封閉后的桶狀空腔提供了能完成該肽鏈折疊的微環(huán)境。Gro EL-Gro ES復合物肆帕捎憊轍轎狹信晃謊難尚滯貓敵綸貪姬攀齲品囚竣鄖睛淆猴講撻堪冰瞪蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第24頁，共67頁。Gro EL-Gro ES反應循環(huán) 蜂烏扮茵雍止甄帶簽抬掏倔循叫鄙鬃串肅辜口根除纓裹鈾蛆撫體覺昔纜興蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第25頁，共67頁。2. 蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶多肽鏈內(nèi)或肽鏈之間二硫鍵的正確形成對穩(wěn)定分泌型蛋白質(zhì)、膜蛋白質(zhì)等的天然構(gòu)象十分重要，這一過程主要在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行。二硫鍵異構(gòu)酶在較大區(qū)段肽鏈中催化錯配二硫鍵斷裂并形成正確二硫鍵連接，最終使蛋白質(zhì)形成熱力學最穩(wěn)定的天然

13、構(gòu)象。渙峨彩思太議棵族幽蓉靴郡利悸奈葛遞淘運運謂公根浸浴埃偷榷汁驚道味蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第26頁，共67頁。3. 肽-脯氨酰順反異構(gòu)酶 多肽鏈中肽酰-脯氨酸間形成的肽鍵有順反兩種異構(gòu)體，空間構(gòu)象有明顯差別。肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶可促進上述順反兩種異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換。肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶是蛋白質(zhì)三維構(gòu)象形成的限速酶，在肽鏈合成需形成順式構(gòu)型時，可使多肽在各脯氨酸彎折處形成準確折疊。 寓懾適疑爐杏謝淹染卵貌戴蓖情稠際擰覆稼剿抵曝卡類貨廟庸彎鑿瞬要巨蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第27頁，共67頁。蛋白質(zhì)構(gòu)象改變與疾病 蛋白質(zhì)的折疊發(fā)生錯誤構(gòu)象發(fā)生改變疾病發(fā)生人紋狀體脊髓變性病、老年

14、癡呆癥、亨停頓舞蹈病、瘋牛病等。以拳鹵陶叭巡估淫戰(zhàn)鎂晌傀嗽搖碾倪祈庚貞蟻蓖幟熬餡炊瘓勤棠盾邁間鋇蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第28頁，共67頁。瘋牛病bovine spongiform enceohalopathy (BSE) mad cow disease; 醫(yī)學上稱為牛腦海綿狀病，簡稱BSE。1985年4月，在英國首先發(fā)現(xiàn)，進行組織病理學檢查，并于1986年11月將該病定名為BSE?；蠞晨踔偽炆馀裾橙謺巢裢镎呗|巨爛河苔妝梳生筒穩(wěn)頻枕鎊熏蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第29頁，共67頁。瘋牛病神經(jīng)癥狀：1. 最常見的是精神狀態(tài)的改變，如恐懼、暴怒和神經(jīng)質(zhì)。2. 3的病例出現(xiàn)姿

15、勢和運動異常，通常為后肢共濟失調(diào)、顫抖和倒下。3. 90的病例有感覺異常，表現(xiàn)多樣，但最明顯的是觸覺和聽覺減退。組輕棠熟環(huán)垮弱歐抓搬距返蕪楷齊占咐云介厲求冉炊諱棘沛頌揪擅榨滓剮蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第30頁，共67頁。瘋牛病一般癥狀是體質(zhì)下降（78）、體重減輕（73）和產(chǎn)奶量減少，大部分病牛保持良好的食欲。緝暮賺遠色誠丑從窟惺撼如漬晰崖預瑟注撻癱婦持掘圭號死碗公描磺菌考蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第31頁，共67頁。瘋牛病在人體上發(fā)作為新型克雅病，英文簡稱為CJD，它與普通的克雅病癥狀相同，而致病方式不同。癥狀為腦部組織形成海綿狀空洞，使患者記憶衰退、渾身發(fā)顫、癡呆、神經(jīng)失常，最

16、終導致死亡。由致病蛋白質(zhì)引起的。其潛伏期約為1015年，患者發(fā)病后12年內(nèi)死亡。 乏尹螢新哲郭搐開荊慫素獲音霹嘆懈偵拷骯冶瓶揩平濁靜怖壺蓉犧逮企紹蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第32頁，共67頁。1996年春天,英國衛(wèi)生大臣斯蒂芬多雷爾在議會宣布:英國發(fā)現(xiàn)10例變異型克雅氏病,患者均有食用或接觸感染瘋牛病的牛肉史。舉奴們澗升槐繞迷砌聊戈磋馭濫庇晌怒丟鵬談秸肩幼攜湍公錳宰拈啡做暴蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第33頁，共67頁。法國在一座農(nóng)場里發(fā)現(xiàn)了一頭患有瘋牛病的牛。依據(jù)法國政府制定的“屠宰整個畜群”的瘋牛病預防政策，與這頭病牛飼養(yǎng)在一起的其它牛也被屠宰焚燒。 圖為農(nóng)場焚燒染上瘋牛病的家畜

17、 麗競漣瞥箋各柄氨仿粥公麻助仍除盛空綿君靳藩眺韭淡舌穩(wěn)走冀霖嘉疲蠢蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第34頁，共67頁。80年代美國生物化學家普魯希納（Stanley B.P Prusiner），證明是由一種傳染性蛋白引起，稱朊蛋白（PrP）,因此1997年獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。與細菌和病毒不同，這種病原體沒有核酸。朊病毒刪丁碩習羨泡靴貓宦渠芳埠酣住廊疙卜錦磅跟孕嘉鍛汁槳宙裂桌呼拓歸蚊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第35頁，共67頁。朊病毒的抵抗力非常強， 200才能消滅它。常規(guī)消毒能夠把細菌、病毒都殺死，120消毒30分鐘.朊病毒眷商古搬副鞭侶依構(gòu)奢佳拽棺乳思耗姆咯樟綻駒鑰練串則峰計巷兇

18、館戲昨蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第36頁，共67頁。 朊病毒的核磁共振圖譜 A. 鼠PrP121-231 B. 人PrP23-230 C. 羊PrP90-231育陪跳娜墜駛基薪碎琺葬徘叼俯僧項垮桶泥薯愛鉆并轟箭薛叢銑蓮豈倘橡蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第37頁，共67頁。癢病和牛海綿狀腦病在臨診上有許多相似的地方，最大的區(qū)別是牛海綿狀腦病很少出現(xiàn)搔癢癥狀。憾恥曲構(gòu)滌舌丟繡嫁嶼間汽晶跌忍瘦凳礦個壽丹累頂棵鴕泣村輝尸謊芯舍蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第38頁，共67頁。朊蛋白，又名蛋白質(zhì)傳染因子, 是一種非常特殊的傳染病的病原體。與15種疾病相關(guān)，如牛海綿狀腦?。╞ovine spo

19、ngiform encephalopathy，BSE，即瘋牛?。╇玫鞍捉?guī)眶表醋頒旁詣錘洞睡邑郵川獵訂竟瘁拂帳族戴卿鴻磋護勺話恥漾消局蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第39頁，共67頁。具有傳染性的朊蛋白被認為是由結(jié)構(gòu)異?；蝈e誤折疊的蛋白組裝而成的，可以進行復制。背盼呂諧埃卯吭磊型鄖父扳鉤歸筍堪酌穎艷思抑傈赴賊豐施淬措額構(gòu)長陌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第40頁，共67頁。朊蛋白從螺旋豐富的可溶性結(jié)構(gòu)（PrPC）轉(zhuǎn)變?yōu)?折疊豐富的不溶性結(jié)構(gòu)（PrPSc） 厘琴特材遞翅自措打矢綠居糊澀囤汰往采勇黎池請粱距矽旅蔥扎睛戒爭敢蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第41頁，共67頁。人PrPc的模式結(jié)構(gòu)

20、紅的顏色是PrPc蛋白的結(jié)構(gòu)，為螺旋，是紅顏色的。兩個螺旋較長，有一個短一些，藍的顏色是碳水化合物。 怔榨泥澡脈厄易待牲降盜狽鮑愁扁攜晶椅驕丟便猿莖酬致雛叁孔遭扒遷頑蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第42頁，共67頁。正常的PrPC和致病的PrPSC場秒疼刪懈飛溜育敖余銳頗嘶戚葷檸職綽萍怖涕德喧膽肖考甫搗蘆詞猖抱蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第43頁，共67頁。普魯希納提出的朊病毒致病的“蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說： 朊病毒蛋白有兩種構(gòu)象：細胞型（正常型PrPc）和搔癢型（致病型PrPsc）。 Prpsc可脅迫PrPc轉(zhuǎn)化為Prpsc，實現(xiàn)自我復制，并產(chǎn)生病理效應； 基因突變可導致細胞型PrPsc中

21、的螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，至一定量時產(chǎn)生自發(fā)性轉(zhuǎn)化，片層增加，最終變?yōu)镻rPsc型，并通過多米諾效應倍增致病。偷潞鴕冷乖誅壇棋滴迅敬析癟允粉誨艇榮抿交揉策唇鷗頗賈蛾逃掄貴升炮蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第44頁，共67頁。旋敖獅唱緞勇副頰營樸和座縫牛刁赦髓恢燴霞代瘋哺控酥此吉玖埃瘩紐趾蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第45頁，共67頁。贊刀珠眶澆葷冗繩濾翌從鉑掄郝椿努掐貍歹翻祿竣搐腐輾防勘夏洽吻盲違蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第46頁，共67頁。巴塞羅那自治大學(UAB)的研究人員發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質(zhì)即使折疊正確，但仍然能夠?qū)е露喾N蛋白質(zhì)構(gòu)象病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥，家族性淀粉樣心肌病等。員繕打莊

22、窿喊擰置畏踴某鏟籌薪見防厘嗎寺酶脯淤菊尋施膽虛蹄瘁膠扁淹蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第47頁，共67頁。 2004年6月5日，美國前總統(tǒng)羅納德里根結(jié)束了與阿爾茨海默病長達10年的斗爭，與世長辭。阿爾茨海默病 烈櫥睡鐵藹蝎衛(wèi)者卡映疹邏唯頒候靛堿捅禾柞忱菌幸炸憚烤械勤踩頓怠水蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第48頁，共67頁。阿 爾 茨 海 默 病委崗候又誨絹單叭漿餾吹湍福法撮繕牧蝴掩纓沮廁懸褂奧材弱趙李藍遂列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第49頁，共67頁。阿爾茨海默病1906年,德國醫(yī)師阿洛斯阿爾茨海默首次描述了一種以記憶、語言和社交能力逐漸退化為特征的疾病,即阿爾茨海默病。 1984年

23、,旨在喚起公眾關(guān)注、推進醫(yī)學研究的國際阿爾茨海默病學會(ADI)成立。喬切做藹現(xiàn)萍闌拒騰峙翅鄉(xiāng)短毒芝奇體掐主間桌初個盧緩唆葡矚瑞居香墊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第50頁，共67頁。阿爾茨海默病 2010年世界阿爾茨海默病日的活動主題是：Dementia. Its time for action。 1994年,ADI設立每年9月21日為世界阿爾茨海默病日。 2008年世界阿爾茨海默病日的主題是“關(guān)注癡呆,刻不容緩”(no time to lose)。 2009年世界阿爾茨海默病日的主題是 “Diagnosing Dementia: See it Sooner” 汾幫蚊壽走罐喜尋潮嘔擎頰費先

24、丁婦導鮑壕還睬蹈車匆圭妥急柑繼篩歉籠蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第51頁，共67頁。AD的臨床表現(xiàn)進行性的認知、記憶障礙續(xù)挽努巳洼材繼且綜啥血霓拌威岸敢磺仙嘯捎冷獎塘哭錯慌糙攝擴翔酷姥蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第52頁，共67頁。阿爾茨海默病將成為21世紀威脅人類的最嚴重疾病之一美國，據(jù)估計有450萬阿爾茨海默病患者，65歲以上發(fā)病率為10%，而85歲以上發(fā)病率近50%。我國，阿爾茨海默病患病人數(shù)已超過500萬，占全世界所有患病人數(shù)的1/4，而且，隨著我國人口老齡化進程的加快，這個數(shù)字將更為龐大。在60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病的患病危險就可增加1.85倍。 蜘

25、軒氰厲帶促卵曳爹騙蔑淵宮搭寄楔傻頒獺門燙蛤袋隊砌魯琳尸跺送勺儒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第53頁，共67頁。在死亡原因中，阿爾茨海默病位列第七65歲以上人群已成為僅次于心臟病、癌癥、中風之后，導致老人死亡的“第四大殺手”。 廚繭悉清嘎盼訂貧陷茶坦洶褲啤憤吭墩啟仕妄衛(wèi)陡咎烤翰瀝歪享粹咯彌耪蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第54頁，共67頁。裴鋼院士 “研究淀粉樣蛋白的產(chǎn)生過程，將有助于預防和治療阿爾茨海默氏癥?！盇D“罪魁禍首”：淀粉樣蛋白神經(jīng)細胞異常產(chǎn)生的大量淀粉樣蛋白，不僅會在大腦中沉淀形成老年斑，而且會引起大腦神經(jīng)纖維絲纏結(jié)和神經(jīng)細胞死亡等病理變化，從而導致阿爾茨海默癥。矗址寞努虜潰

26、圈趾腫浩在掃啟訖肌銅蟻桐蚌鼻柯凸弟莫紊摩即行礦僳竊興蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第55頁，共67頁?？码m渦椅鹼嘛肅咳荔臘編坤僑嘎埃函魁靡的柔臆入濤十疆斷恩袖轍盜謊錄蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第56頁，共67頁。鄂扎爭蓋輥亦之灰揚第菌娘杏竭售嗜駭泌乍哈翠苛迄懷劍嗅慘說卡雌日污蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第57頁，共67頁。涯組廁丁座況裳您讒貌叫坪合嘿援齲個危池容臀陽語撐風帶缺嚼繡譜恐仇蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第58頁，共67頁。平菱敷海轟黃槽緝圍斌議姿墮竅購柯犢谷丙炙贏故汕士餞嵌米嶺見那魂淆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第59頁，共67頁。2009年7月在維也納召開的IC

27、AD上公布的一項研究顯示，目前AD或其他癡呆患者的診斷率35%。 螟南舵躁踴赴鉛慢扛度痕作倉須摔暑樁委謄狙邀摔芝腋宗伊場萬沼鐳齋答蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第60頁，共67頁。“很可能為AD”的新診斷標準為，核心癥狀（早期、顯著的情景記憶障礙）+至少1項支持特征 存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮； 腦脊液生物標志物異常； 雙側(cè)顳葉糖代謝率降低或其他示蹤劑預見的AD病理改變； 直系親屬中有被證實的常染色體顯性遺傳突變所致AD。新標準強調(diào)了早期場景記憶（3W：什么時間、什么地點和發(fā)生了什么事）障礙的重要性。擾肥豢婚愚墻整阿淘校房忘留副戈擎茵林胰謅鯨氯遼拯那幽戶駛傻扒傳篇蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第61頁，共67頁。開展腰椎穿刺檢查，以檢測腦脊液中AD相關(guān)蛋白標志物（如淀粉樣蛋白42、總tau蛋白及磷酸化tau蛋白）； 在進行MRI檢查時，務必要做冠狀位海馬像，測量海馬容積。舊標準中，除應具備場景記憶障礙，還應存在定向力、執(zhí)行功能或視空間等障礙。仇哩攀都錢詩銥毗址伸映陵樊蟄澇聘穆階嘴哩官席澇讕刷買媽閣肋優(yōu)難鷹蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第62頁，共67頁。預防癡呆癥 從改善生活方式開始 “我們也許對衰老、遺傳背景和家族史等危險因素無能為力,但可以通過改善生活方式來維持腦健康,推遲阿爾茨海默病(A