常見疾病病因和治療方法-遺傳性共濟失調(diào)

1、關(guān)于常見疾病病因與治療方法遺傳性共濟失調(diào)第一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性共濟失調(diào)指一組以慢性進行性小腦性共濟失調(diào)為特征的遺傳變性病。臨床癥狀復雜，交錯重疊，具有高度的遺傳異質(zhì)性，分類困難。第二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月部位：遺傳性共濟失調(diào)主要損及小腦及其傳導纖維受累，并常累及脊髓后柱、錐體束、橋腦核、基底節(jié)、腦神經(jīng)核、脊神經(jīng)節(jié)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。 第三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三大特征：世代相接的遺傳背景； 共濟失調(diào)的臨床表現(xiàn)； 小腦損害為主的病理改變。 第四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月傳統(tǒng)分類：根據(jù)主要受累部位分為脊髓型、脊髓小腦

2、型和小腦型。Harding（1993）提出根據(jù)發(fā)病年齡、臨床特征、遺傳方式和生化改變的分類方法已被廣泛接受。近年來常染色體顯性小腦共濟失調(diào)（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）第五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 部分亞型的基因已被克隆和測序弄清了致病基因內(nèi)三核苷酸如（CAG）的拷貝數(shù)逐代增加的突變是致病原因。 因為ADCA的病理改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，故又稱為脊髓小腦性共濟失凋（spinocerebellar ataxia ，SCA），根據(jù)其臨床特點和基因定位可分為SCA1-21種亞型。第六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022

3、年6月病名遺傳方式染色體定位三核苷酸重復起病年齡（歲）早發(fā)性共濟失調(diào)（20歲前發(fā)?。┏Ｈ旧w隱性遺傳Friedreich共濟失調(diào)AR 9qGAA（N42，P651700）13（嬰兒50）腱反射存在的類Friedreich共濟失調(diào) Marinese-Sjgnen綜合征晚發(fā)性共濟失調(diào)常染色體顯性小腦性共濟失調(diào)（ADCA）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征，但無視網(wǎng)膜色素變性（ADCA I）SCA1AD6qCAG（N39，P40）30（660）SCA2AD 12qCAG（N=1432，P35）30（嬰兒67）第七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月SCA3（MJD）AD14qCAG（N42，P61）3

4、0（670）SCA4AD16qSCA8AD13qCTG（N=1637，P80）39（1865）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征和視網(wǎng)膜變性（ADCA II）SCA7AD3pCAG（N36，P37）30（嬰兒60）純ADCA（ADCA ）SCA5AD11cent30（1068）SCA6AD19pCAG（N20，P=2129）48（2475）SCA10AD22p35（1545）第八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮AD12pCAG（N36，P49）30（兒童70）已知生化異常的共濟失調(diào)維生素E缺乏共濟失調(diào)低蛋白血癥線粒體腦肌病母系遺傳線粒體DNA突變氨基酸尿癥肝豆狀核

5、變性AR13q14點突變18（550）植烷酸累積癥（Refsum）共濟失調(diào)毛細血管擴張癥（ataxia telangiectasia）AR11p第九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、Friedreich型共濟失調(diào)（Friedreich ataxia）（一）概述1、概念Friedreich型共濟失調(diào)是小腦性共濟失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich（1863）首先報道。2、發(fā)病特點為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群患病率為2/10萬，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達5.6%28%。第十張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、臨床特征兒童期發(fā)病，肢體進行性共濟失調(diào)，腱反射消失，

6、Babinski征陽性，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害等。第十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）病因及發(fā)病機制Friedreich共濟失調(diào)（FRDA）是由位于9號染色體長臂（9q13-12.1）frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復序列異常擴增所致。95%以上的病人有該基因第18號內(nèi)含子GAA點異常擴增，正常人GAA重復42次以下，病人異常擴增（661700次）形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄。 第十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Friedreich共濟失調(diào)的基因產(chǎn)物frataxin蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線

7、粒體的內(nèi)膜，其缺陷可導致線粒體功能障礙而發(fā)病。第十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）病理肉眼脊髓變細，以胸段為著。鏡下脊髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細胞丟失；周圍神經(jīng)脫髓鞘，膠質(zhì)增生；腦干、小腦和大腦受累較輕；心臟因心肌肥厚而擴大。第十四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）臨床表現(xiàn)1、發(fā)病年齡通常415歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者。2、主要癥狀（1）進展性步態(tài)共濟失調(diào)，行走不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；（2）2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙、取物不準和意向性震顫；第十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（

8、3）在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱發(fā)射可保存。（4）雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺通常不受累。第十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（5）雙下肢無力發(fā)生較晚，可為上或下運動神經(jīng)元損害，或二者兼有。（6）患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾。第十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、體格檢查可見水平眼震，垂直性和旋轉(zhuǎn)性眼震較少，雙下肢肌無力，肌張力低，跟膝脛試驗和閉目難立征陽性，下肢音叉振動覺和關(guān)節(jié)位置覺減退是早期體征；后期可有Babinski征、肌萎縮，偶有

9、括約肌功能障礙。約25%患者有視神經(jīng)萎縮，50%有弓形足，75%有上胸段脊柱畸形， 85%有心律紊亂、心臟雜音，10%20%伴有糖尿病。第十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、輔助檢查（1）骨骼X片：骨骼畸形；CT或MRI：脊髓變細，小腦和腦干受累較少；（2）心電圖：常有T波倒置、心律失常和傳導阻滯；超聲心動圖：心室肥大、梗阻；視覺誘發(fā)電位波幅下降；（3）DNA分析：FRDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復。第十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）診斷及鑒別診斷1.診斷（1）兒童或少年期起病，逐漸從下肢向上肢發(fā)展的進行性共濟失調(diào)，深感覺障礙如下肢振動覺、位置覺消失

10、，腱反射消失等；（2）構(gòu)音障礙，脊柱側(cè)凸，弓形足，MRI顯示脊髓萎縮，心臟損害及FRDA基因GAA異常擴增。第二十張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.鑒別診斷不典型病例需與以下疾病鑒別：（1）腓骨肌萎縮癥：遺傳性周圍神經(jīng)病，可出現(xiàn)弓形足；（2）多發(fā)性硬化：緩解復發(fā)病史和CNS多數(shù)病變的體征；（3）維生素E缺乏：可引起共濟失調(diào)，應查血清維生素E水平；第二十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（4）共濟失調(diào)毛細血管擴張癥：兒童期起病小腦性共濟失調(diào)，特征性結(jié)合膜毛細血管擴張。第二十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）治療無特效治療，輕癥給予支持療法和功能鍛煉，矯形手術(shù)

11、如肌腱切斷術(shù)可糾正足部畸形。較常見的死因為心肌病變。在出現(xiàn)癥狀5年內(nèi)不能獨立行走，1020年內(nèi)臥床不起，平均患病期約為25年，平均死亡年齡約為35歲。第二十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、脊髓小腦性共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxia, SCA）（一）概述1、概念脊髓小腦性共濟失調(diào)是遺傳性共濟失調(diào)的主要類型。包括SCA1-21。第二十四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、特點成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳和共濟失調(diào)，并以連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）為表現(xiàn)。第二十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、分類Harding根據(jù)有無眼

12、肌麻痹、錐體外系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性歸納為三組十個亞型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。這為臨床病人及家系的基因診斷提供了線索，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)，SCA1-2在意大利、英國多見，中國、德國和葡萄牙以SCA3最常見。第二十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）病因及發(fā)病機制常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具特征性的基因缺陷是擴增的CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白（ataxins）和神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道1A亞單位上；第二十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月其他類型突變包括CTG三核苷酸

13、（SCA8）和 ATTCT五核苷酸（SCA10）重復序列擴增，這種擴增片斷的大小與疾病嚴重性有關(guān)。第二十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 SCA是由相應的基因外顯子CAG拷貝數(shù)異常擴增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致（SCA8除外）。每一SCA亞型的基因位于不同的染色體，其基因大小及突變部位均不相同。第二十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月SCA有共同的突變機制造成SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同。然而，SCA1各亞型的臨床表現(xiàn)仍有差異，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有視網(wǎng)膜色素變性，提示除多聚谷氨酰胺毒性作用之外，還有其它因素參與發(fā)病。第三十張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）病

14、理SCA共同的病理改變是小腦、腦干和脊髓變性和萎縮，但各亞型各有特點，如SCA1主要是小腦、腦干的神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓前角細胞；SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦損害為重；SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束；SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性。第三十一張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）臨床表現(xiàn)SCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型的癥狀相似，交替重疊。SCA典型表現(xiàn)是遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，表現(xiàn)為同一家系發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。第三十二張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.共同臨床表現(xiàn)（1）發(fā)病年齡3040歲，也有兒童期及70歲起病者。（2）病

15、程隱襲起病，緩慢進展。（3）主要癥狀首發(fā)癥狀多為下肢共濟失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而雙手笨拙及意向性震顫，可見眼震、眼慢掃視運動陽性、癡呆和遠端肌萎縮第三十三張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（4）體格檢查肌張力障礙、腱反射亢進、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和震顫覺、本體感覺喪失。（5）后期表現(xiàn)起病后1020年患者不能行走。第三十四張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.各亞型表現(xiàn)除上述共同癥狀和體征外，各亞型各自的特點構(gòu)成不同的疾病。（1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上視不能較突出；（2）SCA2的上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運動較明顯；（3）SCA3的肌萎縮、面肌及舌肌纖

16、顫、眼險退縮形成凸眼；第三十五張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（4）SCA8常有發(fā)音困難；（5）SCA5病情進展非常緩慢，癥狀也較輕；（6）SCA6的早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、復視和位置性眩暈；（7）SCAl0的純小腦征和顏癇發(fā)作；（8）SCA7的視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害較突出。第三十六張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）輔助檢查1、CT或MRI：小腦和腦干萎縮，尤其是小腦萎縮明顯，有時腦干萎縮；2、腦干誘發(fā)電位：可異常，肌電圖：周圍神經(jīng)損害；3、腦脊液：正常； 4、確診及區(qū)分亞型可用外周血白細胞進行PCR分析，檢測相應基因CAG擴增情況,證明SCA的基因缺陷。第三十七張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）診斷及鑒別診斷1.診斷 根據(jù)典型的共性癥狀，結(jié)合MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其它累及小腦和腦干的變性病即可確診。雖然各亞型具有特征性癥狀，但臨床上僅根據(jù)癥狀體征確診為某一亞型仍不準確（SCA7除外），均應進行基因診斷，用PCR方法可準確判斷其亞型及CAG擴增次數(shù)。第三十八張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.鑒別診斷 與多發(fā)性硬化、CJD及感染引起的共濟失調(diào)鑒別。第三十九張，PPT共四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（七）治療 尚無特