擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

1、擬膽堿藥和抗膽堿藥2022/7/27擬膽堿藥和抗膽堿藥2膽堿能藥物作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能藥物鎮(zhèn)靜催眠藥阿片類鎮(zhèn)痛藥神經(jīng)退行性疾病局麻藥擬膽堿藥和抗膽堿藥3乙酰膽堿N膽堿受體去甲腎上腺素腎上腺素能受體乙酰膽堿M膽堿受體乙酰膽堿N膽堿受體效應(yīng)器骨骼肌自主神經(jīng)神經(jīng)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無神經(jīng)節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)CNS乙酰膽堿神經(jīng)節(jié)N膽堿受體擬膽堿藥和抗膽堿藥4乙酰膽堿的合成乙酰膽堿儲(chǔ)存于囊泡乙酰膽堿的釋放與受體結(jié)合乙酰膽堿的降解膽堿的再利用擬膽堿藥和抗膽堿藥CH35乙酰膽堿受體Acetylcholine Rec

2、eptor, AChRH3CON乙酰膽堿受體的分類O乙酰膽堿 Acetylcholine (Ach)毒蕈堿受體Muscarinic Receptor,M Receptor煙堿受體Nicotinic Receptor,N Receptor(+)-毒蕈堿 MuscarineNN(+)-煙堿 Nicotine擬膽堿藥和抗膽堿藥6Nicotiana tabacumJean Nicot de Villemain(1530-1600) was a French diplomat and scholar.擬膽堿藥和抗膽堿藥7擬膽堿藥和抗膽堿藥8第一節(jié) 擬膽堿藥Cholinergic Agents一、M膽堿受

3、體激動(dòng)劑Muscarinic receptor Agonists二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors擬膽堿藥和抗膽堿藥9一、 M受體激動(dòng)劑Muscarinic Receptor AgonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動(dòng)劑生物堿類M受體激動(dòng)劑擬膽堿藥和抗膽堿藥10M受體的結(jié)構(gòu)- G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列擬膽堿藥和抗膽堿藥112000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupledRecep

4、tor. Science 2000; 289: 739745.擬膽堿藥和抗膽堿藥NACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。12O124673Asp 1055T189COO-+Y381擬膽堿藥和抗膽堿藥13M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GDPGTPGTP+GDP+GDPGTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivitycAMPphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+ channeleffect

5、orcGPMIPDGCa2+second massengers擬膽堿藥和抗膽堿藥14M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用擬膽堿藥和抗膽堿藥ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。15O乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造OCH3N+(CH3)3擬膽堿藥和抗膽堿藥NO124673Asp 1055T189COO-+Y381M受體激動(dòng)劑的基本藥效團(tuán)模型1：含有帶正電荷的氮原子，可以與受體上羧基陰離子結(jié)合；2：含有一個(gè)氧原子，最好是酯基原子，可與受體形成氫鍵；3：?；┒藷N基與受體發(fā)生

6、疏水作用；4：氮原子與酯氧原子以1,2-亞乙基相連。16擬膽堿藥和抗膽堿藥17ON+以兩個(gè)碳原子長度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降五原子規(guī)則帶正電荷的氮是活性必需的，O氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定擬膽堿藥和抗膽堿藥名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿AcetylcholineO+N (CH )3 3CH 3

7、 O醋甲膽堿MethacholineO CH 3+ -N (CH ) Cl3 3H 3 C O口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿CarbacholO+ -N (CH ) Cl3 3H 2 N O青光眼；縮瞳氯貝膽堿BethanecholO CH3+ -N (CH ) Cl3 3H2N O腹氣脹；尿潴留18膽堿酯類M受體激動(dòng)劑擬膽堿藥和抗膽堿藥膽堿酯類M受體激動(dòng)劑氯貝膽堿 Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride19OOH 2 NN +(CH 3 )3 Cl-CH

8、 3擬膽堿藥和抗膽堿藥20Bethanechol的手性: S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體.CH 3OHOCH 2N +(CH 3)3NH 2HOH 3COCH 2N +(CH 3)3NH 2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol擬膽堿藥和抗膽堿藥名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿MuscarineHO+N (CH )3 3H C3 O毛果蕓香堿PilocarpineOONH C3NCH3縮瞳、青光眼檳榔堿ArecolineOCH3ONCH3驅(qū)絳蟲藥，瀉藥21生物堿類M受體激動(dòng)劑生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動(dòng)物）中的一類含氮的堿性有

9、機(jī)化合物，有似堿的性質(zhì)大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。擬膽堿藥和抗膽堿藥叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。不穩(wěn)定。22生物堿類M受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿 PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONH3COONa OHNNOH3CCH3OHNCH3毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿1/6 1/20蕓香科植物擬膽堿藥和抗膽堿藥23NNH 3COORORPilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性CH 3氨甲酸酯類似物 ：長效NOH3CNNCH3O擬膽堿藥和抗膽堿藥選擇性

10、M受體亞型激動(dòng)劑西維美林 Cevimeline（M1/M3 ）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林 Xanomeline（M1 ）阿爾茨海默病NOSCH 3NSNOCH3NCH324擬膽堿藥和抗膽堿藥25黑寡婦蜘蛛釋放的毒液可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全部的乙酰膽堿。痙攣性疼痛和肌肉強(qiáng)直；煩躁、焦慮、出汗、頭痛、眩暈、眼瞼下垂和水腫、皮膚出疹、瘙癢，嚴(yán)重的有呼吸困難、惡心、嘔吐、流涎增加和體弱無力、傷口周圍皮膚溫度升高。擬膽堿藥和抗膽堿藥26二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難

11、）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑擬膽堿藥和抗膽堿藥27乙酰膽堿的合成乙酰膽堿儲(chǔ)存于囊泡乙酰膽堿的釋放與受體結(jié)合乙酰膽堿的降解膽堿的再利用ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取擬膽堿藥和抗膽堿藥28乙酰膽堿的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOHNH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine

12、擬膽堿藥和抗膽堿藥29乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)擬膽堿藥和抗膽堿藥30乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域擬膽堿藥和抗膽堿藥OO31乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制N+OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3C

13、OHNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆復(fù)合物His乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶擬膽堿藥和抗膽堿藥AChE Ser OH + (CH3)3N32乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HO O Ser AChEA+OCH3OO Ser AChEOBH3C+AChE Ser OH+OOHH3C擬膽堿藥和抗膽堿藥可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類天然資源有限，合成困難；水溶液不穩(wěn)定；毒性大；作用特異性差；成癮性。33擬膽堿藥和抗膽堿藥34OOHNH 3 CCH 3N NCH 3

14、CH 3毒扁豆堿P h y s o s tig m in e用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子，增強(qiáng)與酶的結(jié)合，降低中樞作用二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定水解成酚失去酶抑制活性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr無活性有一定活性活性增強(qiáng)更穩(wěn)定溴新斯的明擬膽堿藥和抗膽堿藥溴新斯的明 Neostigmine BromideN + (CH 3)3 Br -OO主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對(duì)其他部位很少作用，臨床上用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。35H 3CCH 3N可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥和抗膽堿藥Neostigmine Bromide的代謝主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯

15、基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性。N+(CH3)3 Br -HON+(CH3)3 Br -OO36H3CCH3N水解擬膽堿藥和抗膽堿藥Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程OH37ON+(CH3)3 Br -HOO(CH3)2NOCSer AChEN+(CH3)3 Br -O(CH3)2NOAChE-Ser-OH + (CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH+擬膽堿藥和抗膽堿藥38Neostigmine的合成擬膽堿藥和抗膽堿藥Neostigmine Bromide同型藥物N+(CH3)3 Br -OOH3CCH3NBr -OON(CH3)2CH3OON(C

16、H3)2+N+NON(CH3)3N+OBr -CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide地美溴銨 Demecarium Bromide39擬膽堿藥和抗膽堿藥敵敵畏 Dichlorvos, DDVP40OCl有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用不可逆膽堿酯酶抑制劑ClpOOCH 3OCH 3擬膽堿藥和抗膽堿藥41沙林 Sarin神經(jīng)毒劑！擬膽堿藥和抗膽堿藥42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3COH膽堿酯酶復(fù)能藥x擬膽堿藥和

17、抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)能藥對(duì)形成不久的磷?；憠A酯酶有復(fù)能作用，對(duì)老化的磷酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。難透過血腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)的解毒作用效果差。43易透過BBB，兼有阿托品樣作用。擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥小結(jié)擬膽堿藥直接作用乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿44間接作用（可逆）毒扁豆堿溴新斯的明間接作用（不可逆）敵敵畏樂果沙林乙酰膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定雙復(fù)磷擬膽堿藥和抗膽堿藥45非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥神經(jīng)退行性疾病治療藥物NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林 Tacrine多奈哌齊 Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第一個(gè)治療AD的藥物N擬膽

18、堿藥和抗膽堿藥46本節(jié)要求掌握：M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制溴新斯的明名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途熟悉：乙酰膽堿的生物合成及降解過程氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)了解：M受體的結(jié)構(gòu)及功能擬膽堿藥和抗膽堿藥47第二節(jié) 抗膽堿藥Anti-cholinergic Agents擬膽堿藥和抗膽堿藥48臨床膽堿受體拮抗劑：能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 分為M和N膽堿受體拮抗劑擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥小結(jié)擬膽堿藥直接作用乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿49間接作用（可逆）毒扁豆堿溴新斯的明間接作用（不可逆）敵敵畏樂果沙林乙酰膽堿酯酶

19、復(fù)活藥碘解磷定雙復(fù)磷擬膽堿藥和抗膽堿藥OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆堿P h y s o s tig m in e50用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子，增強(qiáng)與酶的結(jié)合，降低中樞作用二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定水解成酚失去酶抑制活性擬膽堿藥和抗膽堿藥51臨床膽堿受體拮抗劑：能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 分為M和N膽堿受體拮抗劑擬膽堿藥和抗膽堿藥52一、 M受體拮抗劑Muscarinic Receptor antagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體。擬膽堿藥和抗膽堿藥53乙酰膽堿N膽堿受體無神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿N膽堿受體去甲腎上腺素腎上

20、腺素能受體乙酰膽堿M膽堿受體乙酰膽堿N膽堿受體效應(yīng)器骨骼肌神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)CNS解痙（松弛平滑?。┥⑼种葡袤w分泌加快心律有機(jī)磷中毒解救臨床用途M受體阻斷藥大多對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無影響：擬膽堿藥和抗膽堿藥54（一）茄科生物堿類M受體拮抗劑（二）合成M受體拮抗劑擬膽堿藥和抗膽堿藥（一）茄科生物堿類M受體拮抗劑NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO阿托品AtropineO東莨菪堿ScopolamineO山莨菪堿AnisodamineNOO樟柳堿AnisodineCH3OHOOH顛茄生物堿是一類從茄科植物如顛茄、莨菪和曼陀羅等提取的生物堿，具有對(duì)M受體阻斷作用。這類生物堿都是由莨菪醇

21、（Tropine）與不同有機(jī)酸所成的酯。55擬膽堿藥和抗膽堿藥曼陀羅花（醉心花）學(xué)名：Datura stramonium英文名: thorn apple原產(chǎn)印度，花名亦系梵語音譯。主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及少量阿托品?！奥榉猩ⅰ?、“蒙汗藥”關(guān)云長“刮骨療傷”、曹操56擬膽堿藥和抗膽堿藥茄科生物堿類的結(jié)構(gòu)特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO(-)-莨菪堿天仙子胺HyoscyamineO東莨菪堿ScopolamineO山莨菪堿AnisodamineNOO樟柳堿Anisodine57CH3OHOOHTropineTropic Acid擬膽堿藥和抗膽堿藥58托品 （莨菪醇） Tro

22、pine 的立體化學(xué)1234578N6NHOHOH椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）和托品：各有2個(gè)手性碳原子C-1和C-5，由于內(nèi)消旋無旋光性。HN擬膽堿藥和抗膽堿藥59（1）硫酸阿托品 Atropine Sulphate有機(jī)磷酸酯的中毒的解救（why ？ ）。（莨菪堿的外消旋體）天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化（why）左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)850倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是已知最強(qiáng)的解痙藥）。散瞳（阻斷眼部所有膽堿能作用）。擬膽堿藥和抗膽堿藥R = -CH360Atr

23、opine的半合成類似物N+H3CRNCH3. Br-OHOHOO溴甲阿托品Atropine Methobromide，胃腸道R = -CH(CH3)2 異丙托溴銨Ipratropium Bromide，支氣管季銨，中樞作用弱。OO后馬托品Homatropine眼科散瞳，不抑制腺體分泌。擬膽堿藥和抗膽堿藥61NCH3O（2）東莨菪堿及其衍生物NCH3OOOHOO氧化東莨菪堿是東莨菪堿的N-氧化產(chǎn)物，進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闁|莨菪堿其作用，可看為前藥。OHOO東莨菪堿A. 與阿托品相比，結(jié)構(gòu)多了一個(gè)氧橋；B. 藥理作用類似阿托品，但中樞作用更強(qiáng)，半衰期更長；（1）本品和阿托品可能是目前最強(qiáng)的解痙藥；（2）

24、是目前最有效地抗暈動(dòng)癥藥物（如何使用？）；（3）阻斷短期記憶。擬膽堿藥和抗膽堿藥62東莨菪堿的半合成類似物R = -CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine MethobromideR = -C2H5 氧托溴銨 Oxitropium BromideR = -C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide. Br-N+OOHOH3CORN+OOCH3H3COSSOH. Br -支氣管胃腸道噻托溴銨Tiotropium BromideM1，M3，長效吸入劑季銨，中樞作用弱。擬膽堿藥和抗膽堿藥NCH3OHHONCH3OHOOHOO山莨菪堿Anisodamine藥理作用與

25、阿托品類似，具有明顯的外周抗膽堿作用，中樞作用較弱（why）。63OO樟柳堿Anisodine藥理作用與山莨菪堿類似，中樞作用強(qiáng)于山莨菪堿。（3）山莨菪堿和樟柳堿擬膽堿藥和抗膽堿藥64茄科生物堿類的中樞作用：氧橋，羥基NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿AnisodamineNOCH 3OHOOOH樟柳堿Anisodine擬膽堿藥和抗膽堿藥NACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr38

26、1位于第六跨膜區(qū)。65O124673Asp 1055T189COO-+Y381擬膽堿藥和抗膽堿藥阿托品乙酰膽堿24157T189Y38163Asp 105COO-阿托品與M受體相互作用模式俯視圖66擬膽堿藥和抗膽堿藥322321245n23藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能67合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式乙酰膽堿阿托品（二）合成M受體拮抗劑顛茄生物堿雖是強(qiáng)效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng)用時(shí)常導(dǎo)致如口干、心悸。視力模糊等副作用的產(chǎn)生。擬膽堿藥和抗膽堿藥68力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)

27、活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-1阿托品R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性氨基乙醇酯類X貝那替秦X丙胺太林?jǐn)M膽堿藥和抗膽堿藥69合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。N苯海索二環(huán)丙醇胺類中樞：PDX OOOH貝那替秦氨基乙醇酯類擬膽堿藥和抗膽堿藥X是酯鍵-COO-X是-O-將X去掉且R3為OH氨基醇酯類氨基醚類氨基醇類將X去掉且R3為H，R1

28、為酚苯基氨基酚類X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類70OH合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-3ONO貝那替秦苯海索擬膽堿藥和抗膽堿藥71OCH3N+CH3OOHBr -ONCH3NOHOHH 3CHNCH 3H 3CH 3CNOOH CH3N+H3CCH3CH3 . I-OH3C格隆溴銨CH3 CH3奧芬那君CH 3丙環(huán)定托特羅定N托吡卡胺NH2 CH3異丙碘銨擬膽堿藥和抗膽堿藥72N上取代基也可形成雜環(huán)。苯海索合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-4丙胺太林氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-5環(huán)取代基到

29、氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。731245n23擬膽堿藥和抗膽堿藥溴丙胺太林Br -O中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。74OH 3COPropantheline BromideCH 3 CH 3CH 3CH 3+N擬膽堿藥和抗膽堿藥75Br -OOH3COCH3 CH3CH3CH3+NOSynthesis of Propantheline BromideOOHOCOOHClC6H5OHCOOHOH2SO4Zn,

30、 NaOHCNOCOOHOHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOONH3COCH3 CH3CH3NaOH, Cu醚化反應(yīng)親核取代傅克?；€原反應(yīng)NaCNCH2COOH親核取代1) NaOH2) HCl氰基水解酯化反應(yīng)成鹽：季銨化擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解）NNOHNOONHNOSCH 3NNCH 3哌侖西平 PirenzepineNNCH 3替侖西平 TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎76擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑（了解）M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯77HNOONNCH 3CH 3奧騰折帕 Otenzep

31、adONOCH 3H 3C NH 3C喜巴辛 Himbacine擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解）索非那新 Solifenacin達(dá)非那新 DarifenacinM3 ，尿頻、尿失禁78NOONNOH2NO擬膽堿藥和抗膽堿藥79二、 N受體拮抗劑Nicotinic Receptor Antagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的N受體。擬膽堿藥和抗膽堿藥80N受體的分布和N受體拮抗劑的作用N1受體分布：神經(jīng)節(jié)N1受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要藥理作用：治療高血壓N2受體分布：神經(jīng)骨骼肌N2受體拮抗劑神經(jīng)肌肉阻斷藥主要藥理作用：松弛骨骼肌擬膽堿藥和抗膽堿藥81配體門控

32、受體家族，本身既是受體，又是離子通道。N受體的結(jié)構(gòu)：5個(gè)亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)擬膽堿藥和抗膽堿藥82N受體的結(jié)構(gòu)配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體亞型。由五個(gè)亞基圍成一個(gè)百合花瓣?duì)畹闹胁枯^細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同五個(gè)亞基的類型和數(shù)目有所不同。每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。擬膽堿藥和抗膽堿藥83乙酰膽堿激動(dòng)N受體打開離子通道的機(jī)制在每個(gè)亞基上各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na、Ca2內(nèi)流，K外流，使細(xì)胞膜去極

33、化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。擬膽堿藥和抗膽堿藥84N受體拮抗劑的分類Nicotinic Receptor Antagonists在自主神經(jīng)系統(tǒng)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑（N2受體拮抗劑）與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，因此又稱為骨骼肌松弛藥。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1受體拮抗劑） 本節(jié)不詳述擬膽堿藥和抗膽堿藥85神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2受體拮抗劑)Neuromuscular Blocking Agents非去極化型（nondepolarizing）肌松

34、藥：和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，通過阻斷乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。去極化型（depolarizing）肌松藥：與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床應(yīng)用較少，本節(jié)不詳述。擬膽堿藥和抗膽堿藥86非去極化型肌松藥Nondepolarizing Neuromuscular Blocking Agents四氫異喹啉類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿 (天然生物堿)苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑馬洛易亭(天然生物堿)泮庫溴銨擬膽堿藥和抗膽堿藥NH3C +87箭毒木，?？品兰?，防己科右

35、旋氯筒箭毒堿d-Tubocurarine Chloride臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+. 2Cl- . 5H2O擬膽堿藥和抗膽堿藥88毒標(biāo)槍蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)擬膽堿藥和抗膽堿藥89HN異喹啉四氫異喹啉芐基NO右旋氯筒箭毒堿的結(jié)構(gòu)分析芐基異喹啉類NHH3COHOCH3CH3OHNOOCH3H3CHHH擬膽堿藥和抗膽堿藥90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2 Cl- 5 H2OAB右旋氯筒箭毒堿d-Tubocurarine ChlorideH3COOCH3芐基異喹啉是基本藥效

36、團(tuán)骨架。雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強(qiáng)。兩季銨氮原子間隔912個(gè)碳原子是活性必需。有兩個(gè)手性中心（A & B): R & S.NOH3COCH3CH3OCH3NH3CH3CHHO2 Cl- 5 H2OOCH3BA氯甲左箭毒堿l-Tubocurarine MethochlorideH3CO我國藥學(xué)工作者從防己科植物海南輪環(huán)藤中分離得到左旋箭毒堿，季銨化得氯甲左箭毒堿，具相似肌松作用。體內(nèi)不易代謝，易蓄積中毒。擬膽堿藥和抗膽堿藥NN a目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩季銨氮原子間相隔912個(gè)原子軟藥原理，加速藥物代謝OOCH3H3COHOHH3C +H+OH

37、CH3CH3. 2Cl- . 5H2OH bO生物堿類N受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化右旋氯筒箭毒堿d-Tubocurarine Chloride軟藥(Soft Drug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計(jì)可預(yù)料和可控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。硬藥(Hard Drug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)很難代謝和排除體外。前藥(Prodrug)：體外無活性或活性小，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。91擬膽堿藥和抗膽堿藥NN a92OOCH3H3COHOHH3C +H+OHCH3CH3. 2Cl- . 5H2OH bOd-Tubocurarine Chloride生物堿類N受體拮抗

38、劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化右旋氯筒箭毒堿目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩季銨氮原子間相隔912個(gè)原子軟藥原理，加速藥物代謝NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOn擬膽堿藥和抗膽堿藥93Hofmann消除反應(yīng)X = 吸電子基團(tuán)：pH = 7.4, 37 CX = H 或 C ：pH = 1014, 100 C擬膽堿藥和抗膽堿藥94四氫異喹啉類N受體拮抗劑的主要代謝方式H3COHONCH3OCH3H3COOOOCH3OHNCH3OCH3OCH3OOHOOOCH3HNH3COCHOHOCH3OOaH3COHONCH3OHOH3C

39、OOCH3H3COHONCH3H3COOCH3OOOHbH3CONCH3OCH3HOH3COOHOHOOHba: Hofmann消除b: 酯水解擬膽堿藥和抗膽堿藥Atracurium Besylate苯磺阿曲庫銨H3COH3COOCH3H3COOON +OOOCH3OCH3OCH3OCH3+N CH3H3CSOOO-.2其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為右旋氯筒箭毒堿的1.5倍（活性增強(qiáng)）不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題（毒性降低）。臨床上廣泛用作全身麻醉輔助藥。95擬膽堿藥和抗膽堿藥96Atracurium的同型藥物CH3OC

40、H3OCH3HOOH3COH3COOOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OHH3COH3COH3COH3C +N+N2Cl-2Cl-H3COH3CO+NHOCH3OCH3HOH3COH3COOCH3OCH3OCH3OCH3Doxacurium ChlorideOOMivacurium Chloride多庫氯銨OCH3米庫氯銨長效 ？H3C +N短效？思考題：米庫氯銨的體內(nèi)主要代謝途徑？擬膽堿藥和抗膽堿藥97(Malouetine)雙吡咯烷鎓氨基甾體類非去極化型肌松藥N馬洛易亭NNN(Dipyrrolidinium)Malouetis bequaertiana具有較強(qiáng)的肌松作用，但是作用時(shí)間太短。結(jié)構(gòu)改造時(shí)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)應(yīng)有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)必須是季銨；氮原子的鄰