2015年1月31日《藥物化學(xué)》簡答題

1、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性??？答：環(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設(shè)計出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷酰基，降低了氮原子的親核性，因此在體外對腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)B-消除（逆Michael加成反應(yīng)）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類藥物小。2.6-APA發(fā)現(xiàn)的意義？磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)的意義？磺胺類

2、藥物及抗菌增效劑的作用機(jī)制？簡述代謝拮抗原理（抗代謝作用）。答：所謂代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長。例如：尿嘧啶是體內(nèi)正常的嘧啶堿基，其摻入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氫原子，得到氟尿嘧啶。由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，在代謝過程中能在分子水6平.什代替么正是常先代導(dǎo)謝化物合尿物嘧？啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，從而干擾了DNA的合成，

3、導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。答：先導(dǎo)化合物（LeadCompound）是指有獨特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物。即可以用來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。亦稱模型化合物。簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起7始.什點。么先是導(dǎo)藥化物合的物化的學(xué)發(fā)結(jié)現(xiàn)有構(gòu)多改種造途？徑什和么方是法。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾？答：化學(xué)結(jié)構(gòu)改造利用各種化學(xué)原理，將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)加以衍化或顯著改變，以尋求新藥的方法。8化.藥學(xué)結(jié)物構(gòu)化修學(xué)飾結(jié)構(gòu)修保飾持的藥物目的的基（本前結(jié)藥構(gòu)作，用僅在）某是些什功么能？基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變答：改善藥物的吸收性、

4、延長藥物的作用時間、提高藥物的選擇性、提高藥物的穩(wěn)定性、提何謂物的體水藥溶性？何謂母藥藥的刺激性、消除藥物的的不良味覺、發(fā)揮藥物的配伍作用答:如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物簡稱前藥。又稱為藥物潛伏化。1包0括.簡載述體前前藥藥原和生理物。前體答：藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物常無生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用以轉(zhuǎn)化為原來的化合物：某些在體外無活性或活性較低的藥物，在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用。該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作

5、用的形式，采用這種方法來改進(jìn)藥物缺點以獲得更好藥效的理論何謂硬藥、軟藥？答：硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，以增加藥物的活性。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除。軟藥是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。何謂生物電子等排體？答：（1）經(jīng)典的生物電子等排體：具有相同總數(shù)“外層電子”（同價）原子或原子團(tuán)。是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互

6、為電子等排體。一價電子等排體：鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、0、S二價電子等排體：R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R三價電子等排體：-N=、-CH=四價電子等排體：=C=、=N=、=P=（2）非經(jīng)典的生物電子等排體：體積、電負(fù)性和立體化學(xué)等相近似的原子或原子團(tuán)。一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)：-CH=CH-、-S-、-0-、-NH-、-CH2-（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代：苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃、羧基、磺酸基、磺酰胺基等名詞解釋：構(gòu)效關(guān)系(structure-acti

7、vityrelationship,SAR)：在同一基本結(jié)構(gòu)的一系列藥物中，藥物結(jié)構(gòu)的變化，引起藥物活性的變化的規(guī)律稱該類藥物的構(gòu)效關(guān)系。其研究對揭示該類藥物的作用機(jī)制、尋找新藥等有重要意義。生物電子等排體(bioisosteres)：是指外層電子數(shù)目相等或排列相似，且具有類似物理化學(xué)性質(zhì)，因而能夠產(chǎn)生相似或相反生物活性的一組原子或基團(tuán)。先導(dǎo)化合物(leadcompound)：簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點。前體藥物(prodrug)：將一個藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)

8、酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡稱前藥。拼合原理(principleofhybridization)：把兩個具有生物活性的化合物利用共價鍵連接起來，待進(jìn)入體內(nèi)后緩慢水解成原來的兩個化合物，以協(xié)同加強(qiáng)藥效，降低毒副作用。分類簡答題：生物烷化劑(biologicalalkylatingagent)的分類及代表藥?答：1、氮芥類鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、氨基酸氮芥；2、乙撐亞胺類塞替派；3、亞硝基脲類卡莫司丁4、甲磺酸酯及多元醇類白消安；5、金屬鉑類配合物順鉑。非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型及其代表藥?答：1、吡唑酮類2、吲哚乙酸類3、鄰氨基苯甲酸類4、1,2-苯并噻

9、嗪類5、苯乙酸類6、芳基丙酸類羥布宗；吲哚美辛；甲芬那酸；吡羅昔康；雙氯芬酸鈉；布洛芬、萘普生。組胺H受體拮抗劑分類及其代表藥物?答：1、乙二胺類曲吡那敏；2、哌嗪類鹽酸西替利嗪；3、氨基醚類苯海拉明；4、丙胺類馬來酸氯苯那敏5、哌啶類阿司咪唑；6、三環(huán)類鹽酸賽庚啶。26、為什么說“藥物化學(xué)”是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科？答：“藥物化學(xué)”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，他的研究內(nèi)容既包括著化學(xué)，又涉及生命學(xué)科，它既要研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀，同時又要了解藥物進(jìn)入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥物進(jìn)入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化等化學(xué)-生物學(xué)內(nèi)容。最重要的是，“藥物化學(xué)”是藥學(xué)及其它學(xué)科的物

10、質(zhì)基礎(chǔ)，只有藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)或發(fā)明了新的具有生物活性的物質(zhì)，才能進(jìn)行藥理、藥動學(xué)及藥劑學(xué)等的研究。所以說，藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域中的帶頭學(xué)科。27、藥物的化學(xué)命名能否把英文化學(xué)名直譯過來？為什么？答：不能。因為英語基團(tuán)的排列次序是按字母順序排列的，而中文化學(xué)名母核前的基團(tuán)次序應(yīng)按立體化學(xué)中的次序規(guī)則進(jìn)行命名，小的原子或基團(tuán)在先，大的在后。28、為什么說抗生素的發(fā)現(xiàn)是個劃時代的成就？答：抗生素的價值是不可估量的，尤其是把這種全新的發(fā)現(xiàn)逐漸發(fā)展成為一種能夠大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品，能具有實用價值并開拓出抗生素類藥物一套完善的體系研究生產(chǎn)方法,確實是一個劃時代的成就。29、簡述現(xiàn)代新藥開發(fā)與研究的內(nèi)容。答：從分子水

11、平上揭示藥物及具有生理活性物質(zhì)的作用機(jī)制，闡明藥物與受體的相互作用，探討藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系，研究藥物及生理活性物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運、分布及代謝過程。30、簡述藥物的分類。答：藥物可分為天然藥物、半合成藥物、合成藥物及基因工程藥物四大類，其中，天然藥物又可分為植物藥、抗生素和生化藥物。31、“優(yōu)降糖”作為藥物的商品名是否合宜？答：“優(yōu)降糖”是藥物格列本脲的俗名。但該名稱暗示了藥物的降血糖療效，會導(dǎo)致醫(yī)生和患者的聯(lián)想，不符合相關(guān)法規(guī)，故是不合宜的。46、巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，一般應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？答：當(dāng)引入的

12、兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因為，當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。47、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。水解性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分

13、子中含有-C0NHC0NHC0-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。48、為什么巴比妥C5位次甲基上的兩個氫原子必須全被取代，才有鎮(zhèn)靜催眠作用？答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個基團(tuán)，生成的5,5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。49、如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？答：利用兩者還原性的差的差別可區(qū)別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，

14、析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾乎呈黑色?？纱驘o此反應(yīng)。50、合成類鎮(zhèn)痛藥的按結(jié)構(gòu)可以分成幾類？這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用？答：合成類鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)可分為：哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們雖然無嗎啡的五環(huán)的結(jié)構(gòu)，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)，即:(1)分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。(2)有一個堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。(3)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。故合成類鎮(zhèn)痛藥能具有類似嗎啡的作用。51、根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，

15、以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？答：從結(jié)構(gòu)可以看出：嗎啡分子中存在酚羥基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因為酚可與中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。2-52、試說明異戊巴比妥的化學(xué)命名。答：異戊巴比妥的化學(xué)命名采用芳雜環(huán)嘧啶作母體。按照命名規(guī)則，應(yīng)把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團(tuán)酮基放在母體上。為了表示酮基(=0)的結(jié)構(gòu)，在環(huán)上碳2,4,6均應(yīng)有連接兩個鍵的位置，故采用添加氫(AddedHydrogen)的表示方法。所謂添加氫，實際上是在原母核上增加一對

16、氫(即減少一個雙鍵)，表示方法是在結(jié)構(gòu)特征位置的鄰位用帶括號的H表示。本例的結(jié)構(gòu)特征為酮基，因有三個，即表示為2,4,6-(lH,3H,5H)嘧啶三酮。2,4,6是三個酮基的位置，1,3,5是酮基的鄰位。該環(huán)的編號依雜環(huán)的編號，使雜原子最小，則第五位為兩個取代基的位置，取代基從小排到大，故命名為5-乙基-5(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮。2-53、試說明地西泮的化學(xué)命名。答：含稠環(huán)的化合物，在命名時應(yīng)選具有最多累計雙鍵的環(huán)系作母體，再把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團(tuán)放在母體上。地西泮的母體為苯并二氮雜卓，計有5個雙鍵，環(huán)上還有一個飽和位置。應(yīng)用額外氫(IndicatedHy

17、drogen指示氫)表示飽和位置，以避免出現(xiàn)歧義。表示的方法為位置上加H,這樣來區(qū)別可能的異構(gòu)體。此外地西泮的母環(huán)上只有4個雙鍵，除用額外氫表示的一個外，還有兩個飽和位置采用加氫碳原子來表示。根據(jù)命名原則，優(yōu)先用額外氫表示結(jié)構(gòu)特征的位置，在本例中為2位酮基的位置，其余兩個飽和位置1、3位用氫(化)表示。2-54、試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類藥物問世后，使用開始減少。苯并氮革類藥物比巴比妥類的選擇性高、安全范圍大，對呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類似

18、苯并氮卓，但可選擇性的與苯并氮卓31型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問世后使用人群迅速增大。2-55、請敘述說鹵加比(pragabide)作為前藥的意義。答：鹵加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成Y氨基丁酰胺，成GABA(y一氨基丁酸)受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)有良好的治療效果。由于Y氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此作成希夫堿前藥，使極性減小，可以進(jìn)入血腦屏。56、試分析選擇性的5-HT重攝取抑制劑類藥物并無相似結(jié)構(gòu)的原因。答：一般與特定的受體結(jié)合

19、或與酶結(jié)合的藥物，因需與受體和酶在空間上適應(yīng)，在典型效應(yīng)上互補，同類藥物大都有一些共同的結(jié)構(gòu)。但重攝取抑制劑不需與受體或酶結(jié)合，有多個作用環(huán)節(jié)的可能：如阻礙吸收的路徑，或與5-羥色胺復(fù)合，影響吸收這在藥物結(jié)構(gòu)上無特異性要求。故該類藥無相似性要求。71、合成M受體激動劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點？答：相同點：合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分；這兩部分相隔2個碳的長度為最好。不同點：在這個乙基橋上，激動劑可有甲基取代，拮抗劑通常無取代；酯基的?；糠?，激動劑應(yīng)為較小的乙?；虬奔柞；?，而拮抗劑則為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)；氨基部分，激動劑為

20、季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺；大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基，激動劑沒有；一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-0-代替或去掉，激動劑不行。總之，合成M膽堿受體激動劑的結(jié)構(gòu)專屬性要大大高于拮抗劑。72、敘述從生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，尋找毒性較低的異喹啉類N受體拮抗劑的設(shè)計思路。答：生物堿類肌松藥具有非去極化型肌松藥的結(jié)構(gòu)特點，即雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔1012個原子，季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)，另外多數(shù)還都含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)。以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)人們從加速藥物代謝的角度，設(shè)計合成了苯磺阿曲庫銨(AtracuriumBesylate)為代表的一系列異喹啉類

21、神經(jīng)肌肉阻斷劑。AtracuriumBesilate具有分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的B位上有吸電子基團(tuán)取代，使其在體內(nèi)生理條件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)，迅速代謝為無活性的代謝物，避免了對肝、腎酶催化代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷一一蓄積中毒問題。在體內(nèi)生理條件下Hofmann消除反應(yīng)可簡示如下：X=H：pH12-14,100C*HhO+XCH=CH2+NRs或冥二吸電孑基團(tuán):pH7.4,37-CHofiiiann消除:反應(yīng)機(jī)理73、結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的不良反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換成異

22、丙基，又將如何？答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對a受體和B受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r，即腎上腺素，對a受體和B受體均有激動作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素具有興奮心臟，使心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反應(yīng)一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性B受體激動劑，對a受體幾無作用，對心臟的B1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的B2受體均有激動作用。臨床用于支氣管

23、哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等。74、苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的碳是手性碳原子，其R構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于S構(gòu)型體，試解釋之。答：苯乙醇胺類與腎上腺素受體相互結(jié)合時，通過其分子中的氨基、苯環(huán)及其上酚羥基、B羥基三個部分與受體發(fā)生三點結(jié)合。這三個部分的空間相對位置能否與受體匹配，對藥物作用強(qiáng)度影響很大。只有B碳是R構(gòu)型的異構(gòu)體可滿足受體的空間要求，實現(xiàn)上述三點結(jié)合，而其S構(gòu)型異構(gòu)體因其B羥基的位置發(fā)生改變，與受體只能有兩點結(jié)合，即氨基、苯環(huán)及其上酚羥基，因而對受體的激動作用較弱。75、經(jīng)典叫受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代叫受體拮抗劑如

24、何克服這一缺點？答：經(jīng)典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為這些藥物易通過血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如AcriVastine和Cetirizine就是通過引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Mizolastine、Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。76、經(jīng)典受體拮抗

25、劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。答：若以ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)，則其ArCH2(Ar)N部分用Ar(Ar)CH0代替就成為氨基醚類；用Ar(Ar)CH代替就成為丙胺類，或?qū)被杨愔械囊?去掉，也成為丙胺類；將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類各自結(jié)構(gòu)中同原子上的兩個芳環(huán)Ar(Ar)的鄰位通過一個硫原子或兩個碳原子相互連接，即構(gòu)成三環(huán)類;用Ar(ArCHN代替乙二胺類的ArCH2(ArN一，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類。3-77、從procaine的結(jié)構(gòu)分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說明配制注射液時

26、的注意事項及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢査的原因。答：Procaine的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范圍3.55.0，低溫滅菌(100C,30min)通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國藥典規(guī)定要檢查對氨基苯甲酸的含量。3-78、簡述atropine的立體化學(xué)。答：阿托品(Atropine)為托品(Tropine,莨菪醇)與

27、消旋托品酸的酯。托品為3a-羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構(gòu)象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構(gòu)象，通常采用能量較低的椅式構(gòu)象表達(dá)。托品結(jié)構(gòu)中CT、C-3、C-5為手性碳原子，但由于內(nèi)消旋，故無旋光性。托品酸(Tropicacid)為a-羥甲基苯乙酸，具有一個手性碳原子，天然的-Tropicacid具有S構(gòu)型，其與托品形成的酯為(-)-莨菪堿。Atropine為(-)-莨菪堿的外消旋體，無旋光活性。第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物第四章：以propranolol為例分析芳氧丙醇類B-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點及構(gòu)效關(guān)系。Propranolol是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性B受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個氨

28、基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1.芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6同

29、時取代時活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3.C2為S構(gòu)型，活性強(qiáng)，R構(gòu)型活性降低或消失。4.N取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N雙取代活性下降。簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類。鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選擇性鈣通道阻滯劑，包括：1苯烷胺類，如Verapam訂。2二氫吡啶類，如Nifedipine。3苯并硫氮卓類，如D訂tiazem。二、非選擇性鈣通

30、道阻滯劑，包括：4氟桂利嗪類，如Cinnarizine。5普尼拉明類，如Prenylamine。從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途。鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存;其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機(jī)溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水中好;結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣;結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4一二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用

31、，半衰期長達(dá)9.3344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑，但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對a、B受體也有非競爭性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常。以captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服captopril的缺點及對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性、，使血管緊張素I(Angl)不能轉(zhuǎn)化為血管

32、緊張素II(Angll),導(dǎo)致血漿中Angll數(shù)量下降，無法發(fā)揮其收縮血管的作用及促進(jìn)醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結(jié)果均使血壓下降?？ㄍ衅绽?Captopril)是根據(jù)ACE的結(jié)構(gòu)設(shè)計出來的第一個上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個有甲基和巰基取代的丙?；鶄?cè)鏈，使Captopril具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、嗜酸性粒細(xì)胞增高、味覺喪失和蛋白尿的副作用，味覺喪失可能與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，考慮到脯氨酸的吡咯環(huán)及環(huán)上的羧基陰離子對結(jié)合酶部位起到重要的作用，故在盡可能保留該部分結(jié)構(gòu)特點的同時，用a羧基苯丙胺代替巰基如依那普利(Enal

33、april),或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利(Fosinpril)，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類長效的ACEI,上述不良反應(yīng)也減少。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶有L型氨基酸結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)或雙環(huán)等，再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一類長效的ACEI。寫出以愈創(chuàng)木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。VerapamilHydrochloride的合成是以愈創(chuàng)木酚為原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4一二甲氧基苯乙腈，再與溴代異丙烷進(jìn)行烴化反應(yīng)，烴化位置在芐位，得a一異丙基一3,4一二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后與3，4二甲氧基苯乙胺縮合，用甲

34、醛、甲酸甲基化，最后與鹽酸生成VerapamilHydrochloride。簡述NOdonordrug擴(kuò)血管的作用機(jī)制。N0DonorDrug的作用機(jī)制：NOdonordrug首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化合物，進(jìn)而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變許多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對心肌凝蛋白輕鏈(thelightchainofmyosin)的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴(kuò)張。Lo

35、vartatin為何稱為前藥？說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點.Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的B羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的B羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的B一羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲

36、基、羧基等，3一羥基衍生物、3一亞甲基衍生物、3一羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3羥基衍生物進(jìn)一步重排為6羥基衍生物，則失去了活性。第五章消化系統(tǒng)藥物1、為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？胃酸分泌的過程有三步。第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞底一邊膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加；第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞；第三步，在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵一H/KATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜

37、轉(zhuǎn)運至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的主要成分)分泌。質(zhì)子泵抑制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵抑制劑是以共價鍵的方式與酶結(jié)合，故抑制胃酸分泌的作用很強(qiáng)。而且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細(xì)胞表面，質(zhì)子泵抑制劑如Omeprazole在口服后，經(jīng)十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中，在壁細(xì)胞中可存留24小時，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵抑制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。2、請簡述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制。止吐藥物可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達(dá)到止吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多

38、巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現(xiàn)以其作用靶點和作用機(jī)制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一HT3受體的5一HT3受體拮抗劑。3、試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。作為促動力藥物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系統(tǒng)的多巴胺D2受體，如促進(jìn)胃腸道的蠕動等起作用。但這兩個藥物都能進(jìn)入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的副作用。從結(jié)構(gòu)上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多的極性基團(tuán)，極性較甲氧氯普胺大，不易透過血腦屏障。即相比之下，進(jìn)人中樞的多潘立酮的量較少，故多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。4、以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)

39、為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥物(中藥)中發(fā)現(xiàn)新藥？從臨床實踐中的傳統(tǒng)藥物中，分離提取有效成分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定；將這一有效的成分作為藥物，或以此為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到可以使用的較優(yōu)的藥物，是用現(xiàn)代藥物化學(xué)方法研究、開發(fā)新藥的經(jīng)典方法，傳統(tǒng)藥物是現(xiàn)代藥物的一個來源。本例是因為分離得到的活性成分量太少，不足以進(jìn)行臨床研究，轉(zhuǎn)而用有效成分全合成研究中得到的中間體進(jìn)行研究?？紤]到制備容易，又符合藥用的要求，而成功地開發(fā)出肝病治療輔助藥物聯(lián)苯雙酯。第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥1、根據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點，如何能更好的設(shè)計出理想的非甾體抗炎藥物？依據(jù)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)，選擇具有與塞利西布類似的分

40、子結(jié)構(gòu)，即其分子由三部分組成，五元環(huán)以及由五元環(huán)所連接的兩個芳核。分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺?；〈钚宰顝?qiáng)，若其他取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強(qiáng)。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當(dāng)在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強(qiáng)，尤其是三氟甲基。2、為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰，而保留了對乙酰氨基酚？為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。3、為什么臨床上使用

41、的布洛芬為消旋體？布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，所以布洛芬使用外消旋體。4、從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？阿司匹林的作用靶點為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。5、從雙氯芬酸鈉合成工藝的研究結(jié)果，分析藥物合成工藝的進(jìn)展應(yīng)向哪個方向發(fā)展？雙氯酚酸鈉的合成有多種路線，但本書的方法為最簡潔，具有較高的使用價值。從雙氯酚酸鈉的合成路線改進(jìn)看，取得合成工藝的突破在于合成路線的巧妙設(shè)計和新試劑、新反應(yīng)的使用及對反應(yīng)機(jī)制的深刻理解。6、從保泰松的代謝過程的研究中，說明如何從藥物代

42、謝過程發(fā)現(xiàn)新藥？在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。第七章抗腫瘤藥2抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計出來的？試舉一例藥物說明?？勾x抗腫瘤藥物是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計出來的，其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝物很相似，多是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替0、NH2或SH代替0H等。試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半徑和

43、H原子半徑相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等，而且CF鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤細(xì)胞死亡。試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。順鉑為金屬配合物抗腫瘤藥物，順式有效，反式無效，通常以靜脈注射給藥。其水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，而低聚物在0.9氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，因此在順鉑的注射劑中加入氯化鈉，臨床上不會導(dǎo)致中毒危險。氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡述各部分的主要作用。氮芥類抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子

44、氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過的一種毒氣，實際上是一種烷化劑。后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有一定的治療作用，但由于其毒性太大，不能直接作為藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。氮芥類藥物分子是由兩部分組成：烷基化部分及載體部分。烷基化部分（雙-B-氯乙氨基）是抗腫瘤活性的功能基，載體部分主要影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，也會影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性。第八章抗生素1天然青霉素G有哪些缺點？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。1）天然青霉素G的缺點為對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好；細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)

45、鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向B內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。2試述紅霉素對酸的不穩(wěn)定性，舉例說明半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。2）由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺

46、和克拉定糖而失活。-近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，開發(fā)出一系列藥物。（1）將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素；（2）將C-9上的肟還原后，再和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；（3）將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；（4）在9位羰基的a位即8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟原子，即得氟紅霉素；（5）將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。奧格門汀是由克拉維酸和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過抑制細(xì)菌細(xì)

47、胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會被細(xì)菌所產(chǎn)生的B-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸是有效的B-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多數(shù)B-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，可使阿莫西林免受B-內(nèi)酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服。通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用。但其鈉鹽或鉀鹽水溶液的堿性較強(qiáng)，B-內(nèi)酰胺環(huán)會開環(huán)，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。氯霉素的結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學(xué)異構(gòu)體？在全合成過程中如何得到該光學(xué)異構(gòu)體？3）氯霉素的結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2

48、R（-）即D（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到（）蘇阿糖型-1-對-硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），再采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得到D（-）-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構(gòu)型為lR，2R（-）即D（-）蘇阿糖型。4試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點，并舉例。4）耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等。5為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等

49、富含金屬離子的食物一起使用？5）四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此，四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。第九章化學(xué)治療藥1喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？喹諾酮3位的羧基和4位的羰基可與金屬離子形成絡(luò)合物，影響鈣離子的吸收，因而造成對骨骼生長的影響。所以此類藥物的說明書注明，16歲以下兒童不宜服用喹諾酮類抗菌藥物。2、怎樣才能解決喹諾酮類藥物對中樞的毒副作用？喹諾酮類抗菌藥物的中樞毒性主要是由哌嗪基團(tuán)與GABA受體結(jié)合所

50、致，因此應(yīng)對此部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使極性增大，藥物不能進(jìn)入血腦屏障。3、查找諾氟沙星的合成路線與環(huán)丙沙星比較，能得出那些有意義思考？諾氟沙星與環(huán)丙沙星在結(jié)構(gòu)上區(qū)別僅是1位上的取代基不同，但卻完全是采用不同的合成路線，其原因硫酸二乙酯可提供乙基正離子，但卻難以得到環(huán)丙基正離子，所以采用不同的合成路線。若以溴代環(huán)丙烷作為親電試劑，則由于在SN2親核反應(yīng)中形成的過渡狀態(tài)不穩(wěn)定導(dǎo)致環(huán)丙烷開環(huán)。4、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制的研究為藥物化學(xué)的發(fā)展起到何種貢獻(xiàn)磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制的研究，建立抗代謝學(xué)說，為化學(xué)治療藥物的發(fā)展奠定堅實的基礎(chǔ)，創(chuàng)建藥物化學(xué)的基礎(chǔ)理論，其代謝學(xué)說至今仍是藥物設(shè)計的重要理論之一。5

51、、試以抗瘧藥物的研究概況，闡述從天然藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到新藥途徑與方法抗瘧藥物源于天然產(chǎn)物奎寧，通過對其研究改造得到一系列抗瘧藥物，特別是從其發(fā)現(xiàn)起易代謝部位，對此部位進(jìn)行封閉得到更好的抗瘧藥物。此外，簡化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)也得到較好抗瘧藥物，如青6、為何在化學(xué)治療藥物中，對細(xì)菌及真菌的藥物研究領(lǐng)先于對病毒藥物的研究，如何進(jìn)一步提高抗病毒藥物研究的速度抗菌藥物和抗真菌藥物的作用靶點都選擇細(xì)菌與人體細(xì)胞代謝的不同之處，因此對人體的毒性相對較小。而病毒是利用人體的宿主細(xì)胞，自身沒有其代謝復(fù)制途徑。因而發(fā)展速度較慢。抗病毒藥物的發(fā)展依賴于找到病毒與人體細(xì)胞的差異。7、從抗代謝角度敘述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性

52、的關(guān)系？磺胺類藥物作為抗代謝物替代對氨基苯甲酸參與細(xì)菌的四氫葉酸的合成，磺胺類藥物在結(jié)構(gòu)和電性與對氨基苯甲酸相似。如果改變其相似性則抗菌活性降低，反之保持其相似性則保持抗菌活性。第十章利尿藥及合成降血糖藥物比較第一代和第二代磺酰脲類口服降糖藥的體內(nèi)代謝過程磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。這些取代基導(dǎo)致藥物的體內(nèi)代謝過程不同。如第一代磺酰脲類的苯環(huán)對位多帶有甲基、氯、乙?；然鶊F(tuán)，主要代謝方式是這些基團(tuán)的氧化。Tolbutamide分子中的對位甲基，易氧化失活，持續(xù)作用時間為612小時，屬短效磺酰脲類降糖藥。Tolazamide也是二步氧化成羧酸

53、失活，但其代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用時間較Tolbutamide長，為618小時。Chlorpropamide的對位氯原子不易代謝失活，半衰期較長，持效時間可達(dá)2460小時。Acetohexamide的代謝方式有所不同，其對位羰基首先在肝臟被還原成仲醇，使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時間也較Tolbutamide長。而大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上磺酰基的對位引入了較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥物的體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不同，其主要方式是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。以Glibenclamide為例，其主

54、要代謝產(chǎn)物是仍具有15活性的反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲。反式-4-羥基格列本脲格列本脲順式-3-羥基格列本脲根據(jù)磺酰脲類口服降糖藥的結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計簡便方法對tolbutamide(mp.126C130C)和chlorpropamide(mp.126C129C)進(jìn)行鑒別2）將樣品與無水碳酸鈉強(qiáng)火加熱后，Chlorpropamide可生成氯化鈉，顯氯化物反應(yīng)。從spironolactone的結(jié)構(gòu)出發(fā),簡述其理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝特點和副作用3）Spironolactone的結(jié)構(gòu)是以孕甾為母核，7a-位為乙酰巰基，21-位甲酸與17-B0H形成內(nèi)酯而產(chǎn)生螺環(huán)結(jié)構(gòu)。Spironolac

55、tone為略黃白色結(jié)晶粉末，有少許硫醇?xì)馕?，難溶于水，易溶于氯仿、乙醇；有旋光性。在空氣中穩(wěn)定。Spironolactone可被濃硫酸氧化，呈現(xiàn)紅色，并產(chǎn)生特臭氣體（H2S）。在甲酸中和鹽酸羥胺、三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物（與乙酰巰基結(jié)構(gòu)有關(guān)）。Spironolactone口服后，大約有70%立即被吸收，但在肝臟易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮為活性代謝物，而坎利酮酸為坎利酮的內(nèi)酯水解產(chǎn)物，無活性，但易酯化為坎利酮。Spironolactone為醛固酮的完全拮抗劑，有抑制排鉀和鈉離子重吸收的作用。因為其抑制排鉀，長期使用易產(chǎn)生高血鉀癥（可與Hydrochlorothiazi

56、de合用）；并具有抗雄激素作用和微弱的孕激素作用。寫出以間氯苯胺為原料合成氫氯噻嗪的合成路線4）間氯苯胺與過量的氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，生成4-氯-6-氨基-間苯二磺酰氯，然后在氯化銨水溶液中，通入氨氣，至pH89左右，制得4-氯-6-氨基-間苯二磺酰胺，再與等克分子的甲醛縮合，即制備得到Hydrochlorothiazide。第二章2-1.巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的a氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？并用化學(xué)反應(yīng)式寫出異戊巴比妥的合成路線。答：當(dāng)引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因為

57、，當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2-2、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：1，呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3，與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4，與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合

58、物，可供鑒別。2-3、為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個基團(tuán)，生成的5,5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。（一般來說,未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5位上引入一個烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團(tuán),生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過

59、血屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當(dāng)巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取代時,才有作用,單一取代無療效）2-5、巴比妥藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其催眠作用持續(xù)時間有何關(guān)系?答：巴比妥藥物作用時間長短與5,5雙取代基在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，如為烯烴、環(huán)烯烴,可能在體內(nèi)易被氧化破壞,從而構(gòu)成作用時間短的催眠藥;如取代基為較難氧化的飽和直鏈烷烴或芳烴,一般為作用時間長的催眠藥。2-6、試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯

60、并氮卓類藥物問世后，使用開始減少。苯并氮卓類藥物比巴比妥類藥物的選擇性高、安全范圍大，對呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類似苯并摟卓，但可選擇性的與苯并氮卓31型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒有肌肉松馳和抗驚厥作用，不會引起反跳和戒斷綜合征，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問世后使用人群迅速增大。第三章3-71、結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的不良反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換NHCH3答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對a受體和B受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r，即腎上腺素對a受體和B受體均有激動作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時，其他作用就可能成為輔