低度惡性淋巴瘤的化療課件

1、惰性淋巴瘤的化療進(jìn)展惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類1893年Dreschfeld和Kundrat分類；1942年Gall和Mallory分類；1949年Jackson和Parker分類；1966年Rappaport分類；1974年Dorfman分類；1974年英國Bennet分類；19741992年Kiel分類；1975、1976年Lukes和Collins分類；1976年WHO分類；1978年英國淋巴瘤分類；1979年日本淋巴瘤分類；1982年工作方案（WF）；1994年修訂的歐美分類（REAL）1998年、2001年WHO分類我國的淋巴瘤分類：1977年鄭州分類1979年洛陽分類1982年上海

2、分類1983年北京分類1985年成都分類1999年遵義分類 WHO 2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點：1、獨立疾病，每一個獨立的淋巴瘤都有其獨自的定義，具有獨特的病理、免疫、遺傳和臨床特征。2、病理特點、免疫表型、遺傳學(xué)特征、臨床特點的綜合3、包括NHL、HL和淋巴細(xì)胞性白血病。4、細(xì)胞起源: B細(xì)胞,T細(xì)胞和NK（自然殺傷）細(xì)胞。5、分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細(xì)胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周圍)細(xì)胞的淋巴瘤。6、發(fā)病機(jī)制和相關(guān)因素NHL各型的細(xì)胞來源骨髓B細(xì)胞T細(xì)胞前B細(xì)胞SLL邊緣區(qū)/套區(qū)生發(fā)中心淋巴結(jié)MZLMCLFLDLBCL前T細(xì)胞胸腺結(jié)外組織外周T細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)ALCL生發(fā)

3、中心SLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MZL：邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤（后生發(fā)中心）MCL：套細(xì)胞淋巴瘤（前生發(fā)中心）FL：濾泡型淋巴瘤 DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤2001年WHO淋巴瘤分類B細(xì)胞淋巴瘤1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴細(xì)胞白血病（B-PLL） 4、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL） 5、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/-絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL） 6、毛細(xì)胞白血?。℉CL） 7、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZ

4、L） 9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/-單核細(xì)胞樣B細(xì)胞（MZL）10、濾泡淋巴瘤（FL）11、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 12、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤3、慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）5、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL）6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）7、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴

5、瘤11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,原發(fā)性皮膚型13、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,原發(fā)性全身型NHL的各亞型比例彌漫大細(xì)胞型31%濾泡性淋巴瘤22%邊緣帶，結(jié)外（MALT）8%周圍性T細(xì)胞型7%小細(xì)胞（B）型7%外套細(xì)胞型6%原發(fā)縱隔大細(xì)胞2%間變性大細(xì)胞淋巴瘤2%Burkitt-like B細(xì)胞2%邊緣帶Nodal2%T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞型2%淋巴漿細(xì)胞型1%Buikitt型15中心母細(xì)胞3a:15中心母細(xì)胞，仍存在

6、3b:中心母細(xì)胞成片浸潤，無中心細(xì)胞彌漫性小裂細(xì)胞型中心細(xì)胞 中心母細(xì)胞， 彌漫型濾泡中心淋巴瘤變異亞型：皮膚濾泡中心淋巴瘤彌漫性大小細(xì)胞混合型彌漫性小細(xì)胞型彌漫濾泡中心淋巴瘤惰性淋巴瘤的治療I-II期的治療占10-20%的病例17個臨床試驗（1066例）表明：放射治療是首選治療，可能治愈加用化療可提高無病生存率，但對總生存期無影響。Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 p

7、p.213-223, 2001III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤多數(shù)患者用IV期患者的化療方法放射治療的5年的FFS約60%是否能治愈有爭論IV期的治療根據(jù)：隨機(jī)試驗 24/3664前瞻性試驗 24/1314 回顧性試驗 6 /1016文獻(xiàn)綜述6 共： 60/5994IV期的治療結(jié)論：1. 多數(shù)患者烷化劑是姑息治療的首選藥物，經(jīng)常復(fù)發(fā)，但再用仍有效。2. 無證據(jù)表明，開始治療用聯(lián)合化療相對于單藥治療能延長生存期。3. 無本病引起的相關(guān)癥狀，治療可以推遲。4. 加用干擾素于初始化療，可增加有效率和延長緩解期，但仍無足夠的證據(jù)證明能延長生存期。5. 烷化劑治療后復(fù)發(fā)或?qū)ζ淠退幱闷渌幬锶杂行?/p>

8、，特別是蒽環(huán)類或嘌呤類。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6. 單克隆抗體（Rituximab）對復(fù)發(fā)患者約50%的患者有效。超大劑量化療19個臨床試驗（1639例）結(jié)果：復(fù)發(fā)的患者，自體和異體骨髓移植可以取得較長期緩解，但延長生存期的證據(jù)仍不足；用于初治階段或復(fù)發(fā)階段，是否能提高無病長期生存率，仍需進(jìn)一步研究。惰性淋巴瘤化療進(jìn)展嘌呤類藥物氟達(dá)拉濱克拉曲濱 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine)噴司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin)新的聯(lián)合化療方

9、案M.D. Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顧SurvivalRegimenPeriodNo. of Pts5 yr (%)10 yr (%)15 yr (%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo-IFN1982-1988131755242ATT-IFN1988-19921368260-ATT-IFN vs. FND-IFN1992-199714282-FND-R vs. FND-R(+IFN)1997-200220090-IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD

10、-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone2003 ASH, Abstract 1446SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204: CHOPS7426、S7713: CHOPS8809: ProMACE-MOPPS9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone)William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated S

11、tages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003SWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧C(jī)HOP(1974) 150 111 73%CHOP(1977) 206 148 62%FM(1995) 78 19 88%ProMACE- 501 176 77%MOPP(1988)051015年0%20%40%60%80%100%病例數(shù) 死亡 4年生存率惰性NHL化療方案比較治療方案CR率 %有效率 %MCP20 - 3085CHOP20 - 3085COP2183氟達(dá)拉賓

12、單藥(9研究,345例)30 - 4060 - 80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)bcl2 易 位原癌基因在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用見于約85 % 的濾泡性淋巴瘤患者未見于正常B細(xì)胞基因敲除伴有疾病無進(jìn)展生存延長PCR 分析精度可達(dá)100,000 到1,000,000分之一各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治復(fù)治病例數(shù)病例數(shù)百分率Dana Farber/1994各種XX21211.5 yearsFND+Rituxan90%Zavelin vs. Rituxan80% vs. 5

13、6%13.9 vs. 11.8FMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難治的低度惡性淋巴瘤入組平均年齡45歲（16-59歲）ECOG評分：0分:4；1分；7；2分:8Ann Arbor分期：均IV期13例有結(jié)外病灶，其中6例有骨髓侵潤病理類型：SLL：6濾泡型：6皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：3T細(xì)胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：1FMD方案氟達(dá)拉濱25 mg/m/d i.v.d 1-3米妥蒽醌10 mg/m i.v.d1地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5 每4周重復(fù)1次平均接受的化療療程：2.5個結(jié)果完全緩解：10例/19例 （52%）部分緩解：5例

14、（26%）總有效率：78%穩(wěn)定和進(jìn)展：4例毒性骨髓抑制：白細(xì)胞最低點：2.45x109/lIII-VI級粒細(xì)胞下降：4例（21%）III級貧血：1例III級發(fā)熱：1例II級出血：2例其它毒性：惡心嘔吐： II級 3例，I級 8例肝毒性：II級 1例，I級 2例心臟毒性：I級 1例結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完全緩解率較高。FMD方案的耐受性較好，主要毒性為骨髓抑制。含氟達(dá)拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約 60 -80%的患者獲得完全緩解 大多數(shù)緩解均可持續(xù)對經(jīng)治患者的完全緩解率約為50-60 % 具有高于任何其它化療方案的完全緩解率有較高的分子緩解率治療易于耐

15、受研究設(shè)計題目：氟達(dá)拉濱、米托蒽醌（FM）與CHOP方案治療初治濾泡型淋巴瘤的配對對照臨床研究 目的：評價FM方案與CHOP方案治療初治濾泡性淋巴瘤的的療效(有效率、中位生存期和中位疾病進(jìn)展時間)和安全性對比治療方案A組：氟達(dá)拉濱(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重復(fù)，共6個療程B組：CTX：750mg/m2 iv day1;ADM：50mg/m2 iv day1;VCR：1.4mg/m2 iv day 1;Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每28天重復(fù)，共6

16、個療程入選標(biāo)準(zhǔn)符合惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病的確診有賴于病理組織學(xué)檢查，包括免疫組化及分子遺傳學(xué)檢查。年齡1665歲。一般狀況可，ECOG評分2分。病理診斷為濾泡型淋巴瘤I-II級Ann Arbor分期II-IV期至少有一個可測量的病灶。GFR或血清肌酐濃度在正常范圍內(nèi)。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯有隨訪條件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)腎功能不全；血清膽紅素升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能級以上。距離較大的手術(shù)28天以內(nèi)。女性患者處于妊娠及哺乳期。合并其他惡性腫瘤（非惡性黑色素瘤的皮膚腫瘤除外）。合并嚴(yán)重感染或代謝性疾病。非惡性淋巴瘤

17、引起的肝功能損傷（膽紅素、AST、rGT在正常1.5倍以上）。骨髓功能損傷 (中性粒細(xì)胞 1.0 x 109/l 或血小板1.5cm者縮小至75%.療前CT掃描脾增大，必須回縮并物理檢查不能捫及。療前其他器官的增大如肝、腎考慮為淋巴瘤侵犯，必須有大小的描述。療前骨髓侵犯，需重復(fù)同樣部位的穿刺和活檢。目前，流式細(xì)胞計數(shù)、分子學(xué)或細(xì)胞遺傳的研究尚不常規(guī)作為疾病存在的依據(jù)。2、CRu包括上述a和c且具有如下1個或2個特征。殘存淋巴結(jié)腫塊1.5cm但與療前比較SPD縮小75%，單個淋巴結(jié)與療前融合腫塊相比SPD縮小75%。不確定的骨髓侵犯。3、部分緩解（PR）6個最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊SPD縮小50%。所選擇的淋巴結(jié)應(yīng)該是：二個垂直徑能準(zhǔn)確測量：盡可能在身體的不同部位，若縱隔、腹膜后受侵，應(yīng)包括這些部位。其他部位淋巴結(jié)、肝、脾不增大脾、肝結(jié)節(jié)SPD縮小50%。除脾、肝結(jié)節(jié)外，其他器官的侵犯考慮為可評價但不能測量的病變。骨髓侵犯作為可評價和不能測量的病變。無新病灶。4、穩(wěn)定（SD）縮小未達(dá)PR但不是進(jìn)展。5、進(jìn)展