《藥學(xué)導(dǎo)論》3藥動(dòng)學(xué)-zhuliang課件(PPT 112頁)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics朱亮上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第1頁，共112頁。Why do me need to know PK? - Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much (3) How often (4) For how long第2頁，共112頁。Definition藥物體內(nèi)處置 (Disposition)吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代謝 (Metabolism) 排泄 (Excretion)體內(nèi)藥物濃度

2、隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律第3頁，共112頁。PK discusses how a drug is: absorbed (taken into the body) distributed (moved into various tissues) metabolized (changed into form that can be excreted) excreted (removed from the body)第4頁，共112頁。Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of Dist

3、ributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrug must have necessary properties to be transported from its site of administration to its site of action.Dru

4、g should be inactivated or excreted from the body at a reasonable rate so its actions will be of appropriate duration.第5頁，共112頁。Example: Penetration of Antimicrobial Agents into Anatomic CompartmentsLevofloxacin achieves skin tissue/plasma peak concentration ratio of 1.4, epithelial lining fluid to

5、plasma ratio of 2.8, and urine to plasma ratios of 67. The failure rate of therapy was 0% in patients with urinary tract infections, 3% in patients with pulmonary infections, and 16% in patients with skin and soft tissue infections TissuePeak concentration ratio to plasma Therapy failure rate (%)Ski

6、n1.416Epithelial lining fluid2.83Urine670To be effective, each antibiotic has to get to where the pathogen is, to penetrate into the infected compartment第6頁，共112頁。penicillin G, are actively transported out of the cerebrospinal fluid (CSF) and achieve CSF concentrations of only 0.5-5% of that achieve

7、d in plasma第7頁，共112頁。第8頁，共112頁。Drug at action siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線% of dose第9頁，共112頁。第 一 節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)Drug Transport 第10頁，共112頁。一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散第11頁，共112頁。水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道受流體靜壓或滲透壓的影響腸粘膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48, 僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過, 分子量100者即不能通過腎

8、小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過 濾過(Filtration)水溶性擴(kuò)散第12頁，共112頁。第13頁，共112頁。 絕大多數(shù)藥物采用此方式 擴(kuò)散速度與脂溶性正相關(guān) 藥物還需同時(shí)具有水溶性 受藥物理化性質(zhì)和pH影響 分子量小 脂溶性高 非解離型 極性小的 容易透過 存在離子障(ion trapping)現(xiàn)象簡單擴(kuò)散脂溶性擴(kuò)散第14頁，共112頁。The non-ionized molecules usually are more lipid soluble and can diffuse readily across the cell membrane. In co

9、ntrast, the ionized molecules usually are less able to penetrate the lipid membrane because of their low lipid solubility, and passage will depend on the leakiness of the membrane related to the membranes electrical resistance.第15頁，共112頁。Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性藥 ：堿性藥：pH和pKa

10、決定藥物分子解離多少pKa-pHHendersonHasselbalch equation第16頁，共112頁。 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa = 2= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102第17頁，共112頁。弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜第18頁，共112頁。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active trans

11、port)逆濃度梯度，耗能需要載體載體對(duì)藥物有選擇性飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性第19頁，共112頁。易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 需特異性載體順濃度梯度，不耗能第20頁，共112頁。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis/pinocytosis）胞飲（pinocytosis）藥物通過膜內(nèi)陷小泡進(jìn)入細(xì)胞胞吐（exocytosis）藥物通過胞裂外排由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外This mechanism is important for the transp

12、ort of some macromolecules (e.g. insulin, which crosses the blood-brain barrier by this process), but not for small molecules. 第21頁，共112頁。第22頁，共112頁。二 藥物在體內(nèi)的存在形式游離型（free）結(jié)合型（bound）Transmembrane movement of drug generally is limited to unbound drug; thus drug-protein complexes constitute an inactive

13、reservoir of drug that can influence both therapeutic as well as unwanted drug effects.第23頁，共112頁。第 二 節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第24頁，共112頁。吸收藥物由給藥部位進(jìn)入全身血循環(huán)的過程存在于除靜脈給藥方式外的所有其它給藥途徑途徑：oral, sub-lingual, injection, inhalation, rectal, intra-vaginal, intra-nasal. topical

14、 ?吸收快慢次序：血管內(nèi)吸入舌下直腸肌肉內(nèi)皮下口服皮膚第25頁，共112頁。第26頁，共112頁。口服 The oral route (PO) is usually preferred.AdvantagesThe safest, most convenient, and most economicalDisadvantages Limited absorption of some drugsIrritation to the GI mucosaDestruction of some drugs by digestive enzymes or low gastric pHIrregulariti

15、es in absorption or propulsion in the presence of food or other drugsThe need for cooperation on the part of the patientFirst pass elimination.First pass metabolism of a drug can be avoided by sublingual administration and partially avoided by rectal administration.第27頁，共112頁。小腸吸收消化道吸收最主要部位吸收面積大血流量豐

16、富，毛細(xì)血管壁通透性強(qiáng)藥物與之接觸時(shí)間長小腸既存在弱酸性環(huán)境，也存在弱堿性環(huán)境胃腸道各部位吸收面積(m2) 口腔 0.5-l .0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07第28頁，共112頁。pH of Selective Body Fluids第29頁，共112頁。血液循環(huán)示意圖第30頁，共112頁。首過消除(Presystemic/First-pass eliminaiton)藥物由用藥部位到達(dá)全身血循環(huán)前被組織器官代謝損失掉一部分的現(xiàn)象 代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物第31頁，共112頁。Fi

17、rst passmetabolism of drugs may occur as they cross the intestine or transit the livereg: nitroglycerinOther drugs may be destroyed before absorptioneg: penicillinSuch reactions decrease delivery to the target tissues第32頁，共112頁。靜脈注射給藥（Intravenous） 直接將藥物注入血管不存在“吸收”過程，無“首關(guān)消除”肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular a

18、nd subcutaneous injection)被動(dòng)擴(kuò)散過濾，吸收快而全 毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過第33頁，共112頁。注射給藥特點(diǎn)The administration of injection are technically more difficult and usually must be performed by a heath care professional.A. advantages include:(1) a faster onset(2) more reliable absorption(3) no first pass metabolismB. Dis

19、advantages include:(1) more difficult administration.(2) pain or necrosis at the site of injection(3) possibility of infection(4) toxicity from a bolus intravenous injection(5) necessity of dissolving the drug if given intravenously.第34頁，共112頁。呼吸道給藥通過噴霧或氣霧給藥方式大顆粒粘附于呼吸道粘膜發(fā)揮局部作用小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮細(xì)胞吸收氣體和揮發(fā)

20、性藥物直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2 ）第35頁，共112頁。舌下、直腸給藥局部給藥經(jīng)皮給藥：通過皮膚吸收產(chǎn)生局部或全身作用，藥物吸收緩慢，作用持久經(jīng)粘膜吸收快于皮膚口腔、鼻、支氣管、直腸、陰道皮下緩釋給藥第36頁，共112頁。影響藥物吸收的因素藥物理化性質(zhì)和劑型首過消除給藥途徑甘露醇 ivgtt, po硫酸鎂 ivgtt, po藥物/食物相互作用Environmental pHBlood flow to the absorption siteTotal surface area available for absorptionCo

21、ntact time at the absorption surfaceExpression of P-glycoprotein第37頁，共112頁。藥物吸收定量參數(shù)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）達(dá)峰濃度（Cmax）曲線下面積（AUC）生物利用度（F）第38頁，共112頁。2. 分布 （Distributation)藥物從血循環(huán)到達(dá)全身各個(gè)組織的過程規(guī)律：先“分布”，然后“再分布”分布部位存在選擇性在血液循環(huán)和器官組織中濃度可達(dá)動(dòng)態(tài)平衡前者間接反映靶器官藥物濃度后者決定藥物效應(yīng)和毒性強(qiáng)弱血藥濃度預(yù)測(cè)療效強(qiáng)弱第39頁，共112頁。第40頁，共112頁。第41頁，共112頁。 脂溶性 組織器官血流量 組織結(jié)

22、合、分布的選擇性 血漿蛋白結(jié)合率 體液pH和藥物離解度 體內(nèi)屏障Factors modulating drug distribution:第42頁，共112頁。第43頁，共112頁。血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding)DPPTKD +DD可逆性（Reversible equilibrium）可飽和性（Saturable）DP（Non-permeable）不能透過細(xì)胞膜，不能產(chǎn)生藥效 非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 (Nonspecific & competitive）DP DP第44頁，共112頁。第45頁，共112頁。強(qiáng)力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果 長效磺胺藥、水楊酸類保泰松、水楊酸類

23、、苯妥英鈉乙胺嘧啶速尿磺胺類、水楊酸類 磺酰脲類降血糖藥 香豆素抗凝血藥奎寧甲氨喋呤 血糖過低 凝血時(shí)間延長、出血奎寧毒性增強(qiáng)甲氨喋呤毒性增強(qiáng) 對(duì)血漿蛋白質(zhì)結(jié)合有相互作用的藥物第46頁，共112頁。思考血漿蛋白結(jié)合率高的藥物藥量增加超過蛋白結(jié)合能力后，再增加藥量，則.?血漿蛋白結(jié)合率高的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),.?血漿蛋白含量降低或變質(zhì)后,.?第47頁，共112頁。 絕大多數(shù)藥物采用此方式 擴(kuò)散速度與脂溶性正相關(guān) 藥物還需同時(shí)具有水溶性 受藥物理化性質(zhì)和pH影響 分子量小 脂溶性高 非解離型 極性小的 容易透過 存在離子障(ion trapping)現(xiàn)象簡單擴(kuò)散脂溶性擴(kuò)散第48頁，共112頁。 A +

24、 H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102總量100001總量101第49頁，共112頁。第50頁，共112頁。弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜第51頁，共112頁。弱酸性藥物苯巴比妥中毒,用碳酸氫鈉解救的理論依據(jù)？問題：第52頁，共112頁。血腦屏障 (Blood-b

25、rain barrier, BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成第53頁，共112頁。大分子、脂溶度低的藥物難透過有中樞作用的藥物脂溶度高 也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過 可變：炎癥時(shí)，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)第54頁，共112頁。Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of thienamycin following an intravenous dose (25 mg/kg) in normal or meningitis rabbits55第55頁，共112頁。代謝（生物轉(zhuǎn)化,

26、 Metabolism, Biotransformation）：Animals have evolved complex systems that detoxify foreign chemicals (xenobiotics)部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)，Phase I and phase IIBoth phases decrease lipid solubility, thus increasing renal elimination56第56頁，共112頁。The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic

27、drugs that readily cross cell membranes and are reabsorbed in the distal convoluted tubules.Therefore, lipid-soluble agents must first be metabolized into more polar (hydrophilic) substances in the liver using two general sets of reactions, called Phase I and Phase II第57頁，共112頁。 I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、

28、水解、引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物第58頁，共112頁。Phase I reactions convert lipophilic molecules into more polar molecules by introducing or unmasking a polar functional group, such as OH or NH2. Phase I metabolism may increase, decrease, or leave unalte

29、red the drugs pharmacologic activity.Reversal of order of the phases: Not all drugs undergo Phase I and II reactions in that order. For example, isoniazid is first acetylated (a Phase II reaction) and then hydrolyzed to isonicotinic acid (a Phase I reaction).第59頁，共112頁。60第60頁，共112頁。61 The two phases

30、 of drug metabolism第61頁，共112頁。I期反應(yīng)（Phase I）are catabolic（氧化、還原、水解、引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)）the products are often more chemically/pharmacologically reactive and hence, paradoxically, sometimes more toxic or carcinogenic than the parent drugoften involve a monooxygenase system in which cytochrome P

31、450 plays a key role62第62頁，共112頁。The cytochrome P450 monooxygenase systemthe enzymes are haem proteinsthe reduced forms combine with carbon monoxide to form a pink compound with absorption peaks near 450 nm 選擇性低變異性、個(gè)體差異大可被誘導(dǎo)或抑制63第63頁，共112頁。Examples of drugs that are substrates of P450 isoenzymes64Is

32、oenzyme P450Drug(s)CYP1A2Caffeine, paracetamol (NAPQI), tacrine, theophyllineCYP2B6Cyclophosphamide, methadoneCYP2C8Paclitaxel, repaglinideCYP2C19Omeprazole, phenytoinCYP2C9Ibuprofen, tolbutamide, warfarinCYP2D6Codeine, debrisoquine, S-metoprololCYP2E1Alcohol, paracetamolCYP3A4, 5, 7Ciclosporin, nif

33、edipine, indinavir, simvastatin第64頁，共112頁。Phase 2 reactions also normally terminate the biological activity of the drug, although for drugs like morphine and minoxidil, glucuronide and sulfate conjugates, respectively, are more pharmacologically active than the parentSince the rate of conjugation is

34、 faster and the process leads to an increase in hydrophilicity of the drug, phase 2 reactions are generally considered to assure the efficient elimination and detoxification of most drugs第65頁，共112頁。Human CYP Enzymes Important in LiverMetabolism of Drugs a第66頁，共112頁。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的代謝CYP3ACYP2C19PPIs無活性

35、代謝物第67頁，共112頁。CYP2C19活性狀況決定PPI血藥濃度第68頁，共112頁。我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比第69頁，共112頁。藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等自身耐受性 (引起耐藥) 交叉耐受性 (同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（g/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制第70頁，共112頁。2009.012009.032013.05 The FDA, EMA, a

36、nd CFDA issued warnings with regard to the concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors “合用某些質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低氯吡格雷的療效，增加血栓不良事件，其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@?！眴栴}奧美拉唑和氯吡格雷的作用機(jī)制各是什么？奧美拉唑?yàn)楹螘?huì)影響氯吡格雷的療效？臨床上為何特別關(guān)注藥物間的相互作用？第71頁，共112頁。4. 排泄 (Excretion) 腎臟消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等特點(diǎn)：多屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)排泄或分泌器官中，藥物濃度較高時(shí)既有治療價(jià)值，又可能

37、產(chǎn)生不良反應(yīng)排泄器官功能變化對(duì)藥物作用有影響第72頁，共112頁。 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿 1ml/min腎小球?yàn)V過率 (GFR) 125ml/min血漿流量 650ml/min 濾過 主動(dòng)分泌 重吸收第73頁，共112頁。藥物及代謝物腎臟排泄方式腎小球?yàn)V過血液中絕大部分游離藥物可被濾過腎小管主動(dòng)分泌遵循主動(dòng)運(yùn)輸規(guī)律：競(jìng)爭(zhēng)、飽和.腎小管被動(dòng)重吸收符合被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：脂溶性、解離度小.改變尿液pH值影響重吸收第74頁，共112頁。由腎小管主動(dòng)分泌排泄的藥物第75頁，共112頁。尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響第76頁，共112頁。LiverGutFeces excretionPortal

38、 vein膽汁排泄 (biliary excretion) 和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct第77頁，共112頁。 治療膽道感染 有肝腸循環(huán)的藥物作用明顯延長中止肝腸循環(huán),促進(jìn)藥物排出,可解毒(如強(qiáng)心苷)。 意義:第78頁，共112頁。藥物體內(nèi)各過程的相互聯(lián)系第79頁，共112頁。 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 Time course of drug concentration第80頁，共112頁。時(shí) 間口 服靜脈注射一、一次給藥血漿藥物濃度 (mg/L)第81頁，共112頁。藥物濃度-時(shí)間曲線常用血漿藥物濃度-時(shí)間曲線藥物及其代謝物體內(nèi)過程之媒介藥物

39、作用靶組織、靶器官、各種體液和組織中藥物濃度與血中藥物濃度保持一定的比例關(guān)系采集樣本較其他方便第82頁，共112頁。hrs峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax） 給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curvePlasma concentration第83頁，共112頁。二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)

40、有效范圍Css-max MEC第84頁，共112頁。Examples of drugs where therapeutic drug monitoring (TDM) of plasma concentrations is used 85CategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine, tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium, several antiepileptic drugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineopl

41、asticsMethotrexate第85頁，共112頁。藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程 87.5% 94% 97%第86頁，共112頁。藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kinetics第87頁，共112頁。 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)

42、血漿藥物濃度時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)第88頁，共112頁。一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比t第89頁，共112頁。二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)Ct=-k0t+C0 t1/2=0.5C0/k0第90頁，共112頁。 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率) = -Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變第

43、91頁，共112頁。一級(jí)與零級(jí)消除比較一級(jí)零級(jí)衰減方式恒比恒量肝藥酶不飽和飽和半衰期不受藥物初始濃度影響與藥物初始濃度正相關(guān)第92頁，共112頁。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharmacokinetics 第93頁，共112頁。峰濃度 Cmax，達(dá)峰時(shí)間 Tmax血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值和出現(xiàn)時(shí)間，分別代表藥物吸收的程度和速度第94頁，共112頁。曲線下面積 AUC時(shí)量曲線和橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域，表示一段時(shí)間內(nèi)藥物在血漿中的相對(duì)累積量hmg/ml第95頁，共112頁。消除速率常數(shù)（k or ke）表示單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分

44、比，單位為時(shí)間的倒數(shù)。如某藥的k0.2h-1，表示機(jī)體每小時(shí)可消除該小時(shí)起點(diǎn)時(shí)體內(nèi)藥量的20一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)時(shí)，k為一常數(shù)。是衡量藥物消除快慢的一臨床常用參數(shù)計(jì)算：k0.693/t1/2第96頁，共112頁。消除半衰期（Half-life, T1/2）血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2 = 0.693/k與濃度無關(guān)，為恒定值第97頁，共112頁。反映藥物消除快慢固定劑量、固定時(shí)間給藥經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)一次用藥后經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量消除97%決定給藥間隔時(shí)間肝腎功能 t1/2意 義第98頁，共112頁。 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。 給藥劑量越大，半衰期越長 T1/2 = 0.5 C0/k第99頁，共112頁。清除率 (Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的