間質性肺疾病和結節(jié)病課件

1、間質性肺疾病和結節(jié)病interstitial lung disease& sarcoidosis南方醫(yī)院呼吸科佟萬成一、概 述肺間質疾病的概念 interstitial lung disease,ILD 是一組主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾病，通常稱作彌漫性實質性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease ,DPLD）肺間質的概念肺間質：是指肺泡間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管和淋巴組織。正常的肺間質包括兩種成分：細胞和細胞外基質。肺實質：各級支氣管和肺泡結構。發(fā)病機制 病因肺泡上皮細胞和血管內皮細胞肺泡、間質、血管炎炎癥細胞、免疫效應

2、細胞進入肺內并釋放介質炎癥發(fā)展成纖維細胞活化，增殖及產(chǎn)生膠原和細胞外基質肺間質纖維化。肺間質疾病的分類 依病因分類病因明確的ILD職業(yè)/環(huán)境相關的ILD 無機粉塵(矽肺、石棉肺、煤工塵肺及慢性鈹肺等) 有機粉塵/外援性過敏性肺泡炎、空調濕化器肺、有害氣體/煙霧( 二氧化硫、氮氧化物、金屬氧化物 煙霧、烴化 氧化物、二異氰甲苯和熱原樹脂)藥物/治療相關的ILD 抗腫瘤藥物(博萊、絲裂霉素、白消胺、氨甲碟呤) 心血管藥物(胺碘酮、肼苯達嗪) 抗生素及化學藥物相關(呋喃妥因、水楊酸偶氮磺胺吡啶) 口服避孕藥 海洛因、阿片、非甾體類抗炎制劑 口服降糖藥物 抗痙攣藥(大侖丁、酰胺咪嗪) 高濃度氧療 放射

3、線照射 誤服百草枯 其它(青霉胺、秋水仙堿、金制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、美散痛、中藥柴胡)肺感染性的ILD：血播肺結核、PCP、病毒性肺炎慢性心臟病相關性的ILD：左心室功能不全、左至右異常分流ARDS恢復期癌性淋巴管炎慢性腎功能不全相關的ILD移植物排斥反應相關的ILD 依病因分類病因未明的ILD原發(fā)性肺疾病的ILD 特發(fā)性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia)(1978) 特發(fā)性肺纖維化/普通型間質性肺炎(IPF/UIP) 急性間質性肺炎(AIP) 特發(fā)性非特異性間質性肺炎(INSIP) 特發(fā)性脫屑型間質性肺炎/呼吸性細支氣管炎間質性肺病(DIP/RB

4、ILD) 閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)結節(jié)病肺淋巴脈管平滑肌瘤病(LAM)膠原血管病相關的ILD: RA, PSS, SLE, PM/DM, Siogren綜合征, MCTD, AS肺血管炎相關性的ILD: Wegener肉芽腫， Churg-Strauss綜合征 微小多血管炎(MPA) 壞死性結節(jié)樣肉芽腫病(NSG)淋巴增殖性疾病相關性的ILD: 淋巴細胞間質性肺炎(LIP) 淋巴瘤樣肉芽腫遺傳性疾病相關的ILD: 家族性肺纖維化、結節(jié)性硬化病、神經(jīng)纖維瘤病、 Hemansky-Pudlak綜合征、Nieman-Pick病、Gaucher病、Weber-Christian病其它I

5、LD: 免疫母細胞性淋巴結病、 支氣管中心性肉芽腫、 Langerhans組織細胞增生癥(LGH)、 淀粉樣變性肺間質疾病的診斷 一、臨床表現(xiàn) 癥狀：進行性氣短和干咳，不同程度的乏力，食欲不振，體重減輕和關節(jié)痛等。體征：早期無陽性所見，可見杵狀指（趾）Velcro音（吸氣時、雙肺底）晚期，型呼吸衰竭。 肺間質疾病的診斷 二、影像學檢查 磨玻璃樣陰影（肺泡炎）雙肺顯示彌漫性斑點結節(jié)狀，網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結節(jié)狀陰影蜂窩肺。HRCT對早期肺纖維化及蜂窩肺有很大的診斷價值。 肺間質疾病的診斷 三、呼吸功能檢查 限制性通氣功能障礙：肺活量和肺總量減低，殘氣量隨病情進展而減低。 肺順應性差 彌散功能早期降低中晚期

6、出現(xiàn)通氣與血流比例失調，因而出現(xiàn)低氧血癥，并引起代償性過度通氣導致低碳酸血癥。肺間質疾病的診斷 四、支氣管肺泡灌洗 五、血液檢查 診斷價值有限。但血清血管緊張素轉換酶 檢查對結節(jié)病診斷抗中性粒細胞漿抗體對韋格內肉芽腫的診斷意義較大。六、肺活檢 確診的重要手段創(chuàng)傷性大，患者難以接受 。特發(fā)性肺纖維化（idopathic pulmonary fibrosis, IPF）一、概述特發(fā)性肺纖維化：最常見的、原因不明的慢性間質性肺疾病。歐洲學者稱其為隱原性致纖維化性肺泡炎(CFA)。 特發(fā)性間質性肺炎中病理表現(xiàn)為普通型間質性肺炎（UIP）的一種獨立的疾病。二、病因和發(fā)病機制 不明病因巨噬細胞趨化中性粒細

7、胞至肺泡：破壞肺泡壁 局部淋巴結識別病因抗原特異性淋巴細胞克隆性增生增生活化的淋巴細胞再循環(huán)到肺臟啟動特異性免疫反應。 三、臨床表現(xiàn) 男女發(fā)病率相仿，好發(fā)40歲以后，起病隱襲。 最突出的癥狀：進行性呼吸困難，尤其是活動后呼吸困難更為明顯。 其它：不同程度的咳嗽，食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等癥狀。 后期：呼吸淺快，發(fā)紺；體征：吸氣時雙肺中下野可聞及Velcro音，杵狀指（趾）四、實驗室和特殊檢查胸部影像學 雙肺可見彌漫性間質病變陰影，以中下肺野邊緣部位為著。 早期為磨玻璃樣變化，隨后出現(xiàn)結節(jié)與網(wǎng)狀影。結節(jié)大小不等，可分為粟粒(直徑50歲 不能解釋的進行性呼吸困難疾病時間3個月雙下吸氣相細羅音

8、（干性或Vecro 音）IPF /尋常型間質性肺炎(UIP)受累肺為斑片狀常缺乏肉芽腫樣改變IPF /尋常型間質性肺炎(UIP)六、治療糖皮質激素免疫抑制機肺移植對癥治療肺泡蛋白沉積癥 ( Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP ) 肺泡及細支氣管中沉積著一種無一定形狀、不可溶性的蛋白性物質，此物質富含磷脂。不會刺激肺泡產(chǎn)生炎癥過程，肺纖維化極其輕微。 病因未明，1958年Rosen等作為獨立疾病報道經(jīng)肺活檢及尸解證實27例，有病理學家認為可能是由于環(huán)境因素所致。 病理學特征：肺泡內充滿過碘酸雪夫(PAS)反應陽性的蛋白樣物質，含有大量的脂質。 臨床特點：起病初期

9、發(fā)熱，繼之間歇期，繼而氣促、咳嗽、咳痰 胸部影像學特征性改變：雙肺野呈現(xiàn)“網(wǎng)眼” 狀及“地圖”樣改變 血清乳酸脫氫酶升高肺泡蛋白沉積癥 (PAP )概況先天性PAP ( congenital PAP, CPAP): 非常少見，主要嬰兒，常染色體隱性遺傳獲得性PAP ( acquired PAP )=特發(fā)性( idiopathic PAP, IPAP) 占PAP 90，無家族史， 有部分繼發(fā)于另一種疾病或與另一種疾病相關。繼發(fā)性PAP ( secondary PAP) ：病因主要有 肺部感染：星形放線菌、結核分支桿菌、細胞內鳥型分支桿菌、 卡氏肺孢子蟲、巨細胞病毒 血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及其他改變患

10、者免疫狀態(tài)的疾?。?淋巴瘤、白血病、HIV感染者少數(shù)可發(fā)生PAP 礦物和化學物質的吸入：吸入二氧化硅、鋁粉、殺蟲劑的患者 具有PAP的病理特征，故推測無機粉塵或煙霧吸入可致肺泡蛋白沉積癥 PAP分類肉眼觀： 肺大部實變，重量增加，胸膜下黃色斑塊，切面可見不溶性黃色液體滲出，如無并發(fā)肺部感染，胸膜表面光滑，無蜂窩肺。顯微鏡下： 肺泡及細支氣管腔內充滿無定形、PAP染色陽性富磷脂物質。肺泡隔正?；蚍闻莞艏毎麛?shù)目增多，肺泡隔無明顯纖維化，肺泡腔內除具有巨噬細胞外，無炎癥表現(xiàn)。部分PAP病例反復發(fā)生肺炎其肺泡活檢亞急性、慢性炎癥表現(xiàn)。不溶性肺泡物質中： 常可發(fā)現(xiàn)大巨噬細胞，其胞質PAP染色陽性，巨噬細

11、胞陷入不可溶的肺泡物質中，最終死亡，形成“鬼影細胞”電鏡下： 肺泡型細胞、肺泡腔、巨噬細胞內均可見許多電子密度的層狀體，由環(huán)繞的三層磷脂構成，其成分為肺泡表面活性物質。肺泡蛋白沉積癥 PAP病理BALF：外觀： 牛奶狀或米湯狀，質地如淤泥，比重高，常20分鐘內沉至有生理鹽水的瓶底。檢驗： 肺泡內蛋白樣沉積物可溶性很低，不為胰蛋白酶、乙酰半胱氨酸及肝素所降解?？扇苄猿煞郑?血清蛋白質：為主，其中IgG顯著升高，X微球蛋白顯著降低 糖蛋白 磷脂細菌、真菌、分支桿菌、病毒培養(yǎng)均為陰性肺泡蛋白沉積癥 PAP病理發(fā)病年齡：新生兒72歲，最多見2050歲性別：男:女2:14 :1發(fā)病率：0.5/百萬，美國

12、每年有幾百萬人被診為PAP轉歸： 1/3: 進行性加重，嚴重者死亡，大部分患者死于低氧血癥， 繼發(fā)肺部感染 1/3: 呈穩(wěn)定狀態(tài) 1/3: 臨床表現(xiàn)可有所改善，可能為疾病本身的自然緩解繼發(fā)性PAP： 有報道合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤：如淋巴瘤、白血病，尤其骨髓疾病 (慢性骨髓性白血病合急性骨髓性白血病) 有機塵吸入： 免疫抑制患者繼發(fā)感染肺泡蛋白沉積癥 PAP自然病程多數(shù)PAP患者起病隱匿，氣促：最常見（5279）， 通常中等強度活動后發(fā)生，以后進展至休息時亦感氣促咯血、胸痛、乏力：可出現(xiàn)低熱：約1/3病例咳嗽、咳痰：大部分有咳嗽，痰呈乳白色泡沫狀，有時見塊狀、 膠凍狀或管型咳出。體征：常不明顯 肺

13、受累部位可聞及吸氣相裂帛音是最常見（50）， 晚期病例可出現(xiàn)中心性或外周性紫紺， 約有1/3病例可有杵狀指。 肺泡蛋白沉積癥 PAP臨床表現(xiàn)肺泡蛋白沉積癥 PAP-影像學表現(xiàn) 胸片 表現(xiàn)與臨床不平行 主要以肺腺泡為基本單位的肺泡實變-即顯示散在的結節(jié)狀邊緣模糊的陰影，并有融合成片狀陰影的趨勢。 病變進展則呈大片磨玻璃樣致密陰影和微小結節(jié)，以肺野中央部較多，自肺門向外放射，形如“蝶翼”，酷似肺水腫。有文獻報道統(tǒng)計： 雙側對稱性表現(xiàn)的病例占總數(shù)的5070， 有20的病例可兩側不對稱，也有單側肺葉受累者。 可有支氣管含氣像。 肺窗: 示肺紋理增多，肺門重于周邊，肺底部重于上部， 雙肺野呈現(xiàn)“網(wǎng)眼”

14、狀及“地圖”樣改變， 雙肺實質及間質彌漫分布斑片狀密度影，邊緣模糊，密 度不均，其內可見充氣的支氣管影像。 于病變周圍有散在斑片樣低密度肺氣腫。 這主要是肺泡內蛋白物質不均勻充盈沉積，導致肺腺泡 性實變，使病變周圍肺組織形成代償性肺氣腫。 肺泡蛋白沉積癥 PAP-影像學表現(xiàn) CT病變顯示更加清晰，雙肺斑片陰影，磨玻璃影呈邊界清楚的地圖樣分布，其間可見網(wǎng)格狀影（碎石路征 crazy-paving），網(wǎng)格影大小一致、均勻、邊緣光滑。網(wǎng)格影的形成有兩種看法： 一是由淋巴細胞和巨嗜細胞浸潤及水腫導致的小葉間隔增厚所致，小葉間隔增厚的密度高于實變區(qū)肺泡蛋白樣物質的密度，故網(wǎng)格狀影僅見于磨玻璃影中； 二是

15、認為細網(wǎng)線影多為肺泡實變，其次為間質纖維化，或兩者都有。 肺泡蛋白沉積癥 PAP-影像學表現(xiàn) HRCTPAP05.3.17CMV05.1.1105.4.4常規(guī)檢查：WBC和分類常正常 乳酸脫氫酶常增高(均高于正常值253倍)，但sGOT正常血清SP-A, SP-D增高肺功能：輕度限制性通氣功能障礙。 TLC ，VC ， DLco， DLco/VA輕度， DLco TLC ，VC 動脈血氣： PaO2 , SO2 , PaCO2 pH正常 運動后， PaO2 進行性， 吸入FiO2100時，分流20(特征性改變，其它肺內DPLD為8.9)預后：PaO270mmHg 或 P(A-a)O2 40mm

16、Hg，病程可能自然緩解肺泡蛋白沉積癥 PAP-實驗室檢查痰液及BALF檢查： 過碘酸雪夫(PAS)染色陽性(支氣管擴張、感染等) 奧辛藍(Alcian)染色陰性 膠體鐵染色為多染性 Masson三色法染為桔黃色， 光鏡：嗜酸性顆粒背景上可見彌漫分布的大的、無細胞的、嗜酸性小體 大量無一定形狀的碎片， 常伴有PAP染色呈深紅色、細胞漿明顯、非常大的巨噬細胞 當存在中性粒細胞。淋巴細胞增多應警惕存在感染、自身免疫反應 電鏡：肺泡內碎片中存在大量濃縮的層狀髓磷脂和其他層狀體肺泡蛋白沉積癥 PAP-實驗室檢查支氣管肺泡灌洗：經(jīng)支氣管鏡：每次20004000ml分肺段進行全肺灌洗：經(jīng)Carlens雙腔管

17、，總量1012L， 合并癥：氣體交換障礙， 肺活量減少， 灌注生理鹽水流入對側肺， 肺不張， 低血壓， 液氣胸， 支氣管痙攣， 肺炎肺泡蛋白沉積癥 PAP-治療肺泡蛋白沉積癥 PAP-治療GM-CSF缺乏者可用GM-CSF替代治療骨髓移植胰蛋白酶霧化液肝素及乙酰半胱氨酸肺泡蛋白沉積癥 PAP-治療其它彌漫性間質性肺疾病1.結締組織病所致肺間質疾病2.藥物性肺間質病3.組織細胞增多癥X4.慢性嗜酸細胞性肺炎5.肺出血腎炎綜合癥6.特發(fā)行肺含鐵血黃素沉著癥7.外源性過敏性肺泡炎韋格內肉芽腫 是一種壞死性肉芽腫的病變伴有血管炎。典型表現(xiàn)為呼吸道、肺病變及腎小球腎炎的“三聯(lián)征”；血清抗中性粒細胞胞漿抗

18、體（ANCA）陽性對診斷有意義。胸部X線可表現(xiàn)為肺內多發(fā)浸潤或結節(jié)影，呈多變性，其內可出現(xiàn)空洞，繼發(fā)感染可形成肺膿腫。治療的主要方法是應用糖皮質激素和免疫抑制劑。特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥 臨床表現(xiàn): 反復發(fā)作的咳嗽，氣促，咯血和繼發(fā)性缺鐵性貧血。主要見于兒童，成人僅占20%。 急性發(fā)作期癥狀主要由肺出血所致，患者可有咳嗽，咯血，呼吸困難，蒼白，心悸，發(fā)紺等。 慢性期可表現(xiàn)為貧血、乏力、咳嗽、咯血、低熱，并可見杵狀指和脾腫大。病情反復發(fā)作可致肺纖維化及肺心病。 肺功能多呈限制性通氣功能障礙； 胸部X線急性期多為雙肺野彌漫小斑點狀陰影，或廣泛間質性肺炎的所見。以肺門周圍和中下野為多，可融合成大片或

19、絮狀陰影。慢性病例呈廣泛纖維化影像。朗格漢斯細胞肉芽病 特點：本病亦稱嗜酸性肉芽腫或組織細胞增多癥X；樹突細胞轉化而成的朗格漢斯細胞形成肉芽腫；侵入肺、骨骼等部位引起此病。 臨床表現(xiàn)：20-40歲男性患者多見；常有重度吸煙史。部分患者可見骨骼（長骨、顱骨；下頜骨）的灶狀破壞。常并發(fā)氣胸；少數(shù)合并尿崩癥。 胸部X線：可見肺野內邊緣模糊的網(wǎng)狀、片狀密度增高影；其間有泡性肺氣腫所致的小透亮區(qū)。也可見彌漫性散在結節(jié)影。 治療：糖皮質激素和細胞毒藥物有一定療效。外源性過敏性肺泡炎(EAA) 病因 外源性過敏性肺泡炎多數(shù)是在工作場所吸入了植物或動物的有機粉塵所引起。發(fā)病機制抗原-抗體復合物所引起的第III

20、型變態(tài)反應。類似感染性肉芽腫疾病，初期以淋巴細胞浸潤為主，以后形成肉芽腫，符合遲發(fā)型IV型變態(tài)反應為主的病理改變。臨 床 表 現(xiàn)一 急性型 吸入抗原后48H，出現(xiàn)全身倦怠，惡寒，發(fā)熱，同時伴有干咳和呼吸困難。查體兩肺可聞及捻發(fā)音，重癥可有發(fā)紺。脫離抗原后12左右，大部分病例的上述癥狀開始緩解，有的病例癥狀可持續(xù)一周以上。二 亞急型 一般由急性發(fā)展而來，咳嗽及吸呼困難持續(xù)，可有發(fā)紺。癥狀可持續(xù)數(shù)日或數(shù)周，主要由未能脫離吸入性抗原所致。三 慢性型 發(fā)病較隱襲，輕度咳嗽，可有少量痰液，多數(shù)病例常被診為急、慢性支氣管炎。氣短進行性加重，甚至不能參加勞動，發(fā)展為慢性肺間質纖維化。杵狀指（趾）少見。實驗室

21、和特殊檢查 一、血液檢查 急性型患者外周血中性粒細胞和淋巴細胞常升高；血沉加快；C反應蛋白和類風濕因子可陽性；血清免疫球蛋白亦可升高。 二、 肺功能檢查 肺活量、FEV1.0，PaO2降低，肺彌散功能降低；慢性型肺活量明顯降低，并有不可逆性的限制性通氣和彌散功能障礙。三、支氣管肺泡灌洗 BALF中細胞總數(shù)增加，淋巴細胞增高為主；主要是T淋巴細胞；在T淋巴細胞中多數(shù)為抑制性T細胞（CD8+）故CD4+/CD8+常小于1。四、 特異性抗體檢查 五、 抗原皮膚試驗 實驗室和特殊檢查 六、胸部影像學 磨玻璃樣改變，粟粒樣陰影 間質性病變的影像。 急性發(fā)作時很似肺水腫的X線改變，兩側出現(xiàn)多數(shù)腺泡狀，邊緣

22、模糊的小圓形影像，全肺野可見到微小的點狀或條狀影。 慢性經(jīng)過或反復發(fā)作病例 彌漫性肺間質纖維化的X線特征，甚至出現(xiàn)蜂窩樣陰影。診 斷（1）有吸入有機粉塵的病史；（2）發(fā)熱；咳嗽；呼吸困難；兩肺底部聞及捻發(fā)音；（3）胸部X線呈磨玻璃樣及微細顆粒狀陰影；彌漫性網(wǎng)織或小結節(jié)影（4）以彌散功能障礙為主并限制性通氣功能障礙；（5）血清沉淀反應陽性；（6）BALF中淋巴細胞明顯增高CD4/CD81等。必要時可慎重進行吸入激發(fā)試驗。肺活組織檢查可提高確診率。 鑒 別 診 斷急性型 主要和支氣管哮喘進行鑒別。慢性型 主要和IPF進行鑒別。治 療 呼吸困難、發(fā)紺者應予吸氧。 抗生素可酌情使用；以防繼發(fā)感染； 糖

23、皮質激素治療：重癥和亞急性肺泡炎伴明顯癥狀和肺功能損害的病例；對已形成的纖維化；蜂窩肺無效。結 節(jié) 病sarcoidosis病因和發(fā)病機制 不明病因T輔助細胞1/T輔助細胞2（Th1/Th2 ）自身免疫反應病程：肺泡炎階段非干酪性壞死肉芽腫形成間質纖維化很多結節(jié)病患者肉芽腫炎癥可以完全消散，主要因為TH1免疫反應有效地消除了未明抗原。病 理 初發(fā)階段為單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞廣泛浸潤的肺泡炎、累及肺泡壁和間質。結節(jié)病的病理特點是非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫，可見上皮樣細胞聚集，其中有多核巨噬細胞，周圍有淋巴細胞。在巨噬細胞的胞漿中可見有包涵體，如卵圓形的舒曼（Schaumann）小體，雙折光

24、的結晶和星狀小體（Asteroid）。臨 床 表 現(xiàn)胸內結節(jié)病 肺門、縱隔淋巴及肺實質受累最為常見、約占90%以上。可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、血痰等。肺外結節(jié)病 眼：虹膜睫狀體炎，角膜、結膜炎； 皮膚：結節(jié)性紅斑、各種皮疹； 淋巴結：腫大；肝脾腫大；高鈣血癥等實驗室和特殊檢查 一 血液檢查 活動進展期可有白細胞減少；貧血；血沉增快。近半數(shù)患者血清球蛋白增加白蛋白減少。血鈣增高；血清堿性磷酸酶（AKP）增高。血清血管緊張素轉換酶（SACE）增高（正常值為17。634U/ml）。二 結核菌素試驗 約2/3的結節(jié)病患者對5IU的PPD皮膚試驗無反應或是呈弱反應。三 Kveim抗原試驗 陽性率75%85%。因無標準抗原；應用受限。實驗室和特殊檢查 四 支氣管肺泡灌洗液檢查 CD4+、CD4+/CD8+比值明顯增加。 五 活體組織檢查 取皮膚病灶、淋巴結和經(jīng)纖維支氣管鏡