流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝

1、同寫意論壇第44期活動(dòng)無(wú)錫 2016.5.11-13仿制藥開發(fā)與一致性評(píng)價(jià)一關(guān)鍵制劑技術(shù)與BE試驗(yàn)陳挺PPT分享流化床激丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大免資聲明此報(bào)告PPT所呈現(xiàn)內(nèi)容僅為報(bào)告人觀點(diǎn)，不代表同寫意新藥英才俱樂(lè)部秘書處、理事會(huì)，及同寫意會(huì)員，且與報(bào)告人受聘及所屬單位無(wú)關(guān)。此報(bào)告PPT及相關(guān)材料屬于報(bào)告人個(gè)人知識(shí)產(chǎn)權(quán)，受版權(quán)相關(guān)法律保護(hù)，唯報(bào)告人對(duì)所有材料保留權(quán)利。未經(jīng)許可，不滑使用。cO2同有意May16論壇第44期活動(dòng)流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大陳挺上海智同醫(yī)藥科技有限公司無(wú)窸靈山波亨蜜多201年5月工藝研究的重要性研發(fā)階段：以QbD的思路

2、進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)QTPPH CMARisk1j Assessment |r處方研究irrrnAssessment j處方1 Riskj Assessment工藝研究Risk 1Assessment JrnDoE方法Scale UpCQATargetProduct生產(chǎn)階段：以穩(wěn)健的工藝保證產(chǎn)品質(zhì)量耳意論壇第44期活動(dòng)一、流化床微丸包衣工藝:.關(guān)鍵設(shè)備參數(shù).關(guān)鍵工藝參數(shù).工藝放大二、高剪切濕法制粒工藝:.關(guān)鍵工藝參數(shù).工藝放大.制粒終點(diǎn)的控制S.1論壇第44期活動(dòng)Topic1：流化床微丸包衣:底噴包衣工藝（Wurster）下降床上升床；下降床論壇第44期活動(dòng)下降床 上升床(Down bed)(Up b

3、ed)原意烹論壇第胡雌屆吸第直的氣溫打布板根據(jù)微丸和包衣材料性質(zhì)選擇下降床不同開孔率的氣流分布板類型氣流分布板類型所適合的物料粒徑范圍：0.10-0.25mm0.25-0.75mm0.75-3.0mm3.0-10.0mm意7”，9底噴）論壇第44期活動(dòng)中試型/生產(chǎn)型Schlick HS高速噴槍（18” , 24” , 32 , 46” 底噴）實(shí)驗(yàn)型Schlick970噴槍實(shí)驗(yàn)型Schlick940噴槍（12”底噴）噴槍的霧化能力主要取決于噴槍的耗氣量，選擇相同霧化壓力下耗氣量比較大的噴槍以提高噴液效率壓縮空氣消耗量霧化液滴大小正式包衣操作之前，噴槍的噴液測(cè)試很重要！噴槍的噴液狀態(tài)應(yīng)均勻連gO2

4、續(xù)，不應(yīng)有明顯脈沖現(xiàn)象，如有脈沖現(xiàn)象，應(yīng)檢查噴槍和管路氣密性。S3.M論壇第44期活動(dòng)尼龍網(wǎng)罩，用于包衣工藝聚酯過(guò)濾袋，用于制粒工藝2.關(guān)鍵工藝參數(shù)：1）微丸流化狀態(tài)影響微丸流化狀態(tài)的因素：氣流分布板類型進(jìn)風(fēng)風(fēng)量Wurster柱高度對(duì)于包衣材料具有較強(qiáng)粘性或溫度敏感性，微丸應(yīng)保持較強(qiáng)的流化狀態(tài)案例：流化狀態(tài)對(duì)奧美拉理腸溶微丸包衣均勻性的影響未均勻包衣的腸溶微丸，O.1N HCI x 2 h耐酸力： 10 %均勻包衣的腸溶微丸，O.1N HCI x 2 h耐酸力：2%1）氣流分布板B型）C型2）提高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量提高下降床區(qū)域的微丸流化程度2.關(guān)鍵工藝參數(shù)：Wurster柱高度對(duì)微丸流化狀態(tài)的影響下降

5、床；上升床：下降床Ittthtttttttthtl下降床，上升床：下降床微丸包衣的Wurste也高度：實(shí)驗(yàn)型1525mm；生產(chǎn)型3060mm同寫意論壇第44期活動(dòng)50403020100-10Qrelativehumidity%物料溫度120出風(fēng)相對(duì)濕度8020watercontentxgwater/kgdryair利用莫里爾熠濕圖建立工藝參數(shù)之間的關(guān)系干燥效率（進(jìn)風(fēng)溫度、濕度）203040505040 玉20100-10進(jìn)風(fēng)條件:A力10,40%RH:x=3g水/kg空氣AB加熱至55V,3.5%RHx=3g水/kg空氣包衣噴液至：出風(fēng)相對(duì)濕度為45%RHBC物料溫度=30 x=13g水/kg

6、空氣噴液速率：133=10g水/kg空氣口穩(wěn)定的包衣工藝watercontentx0gwater/kgdryaira relative humidity %注意：后液齒率不應(yīng)過(guò)快!6 B50403014023120A100-1020304050U。nlsdE一8020噴液速率受限于干燥效率、噴槍霧化能力和包衣液粘性如果噴速過(guò)快,案例中物料溫度：23出風(fēng)相對(duì)濕度：80%微丸可能因過(guò)濕而粘連water content xg water / kg dry air，環(huán)境濕度對(duì)包衣工藝的影響：環(huán)境高濕度（夏季）的影響：干燥能力降低，噴液速率減慢，特別是水性包衣水溶性藥物在功能性包衣過(guò)程中可能遷移而使釋放

7、變快水分散體型的包衣膜中殘留水分可能導(dǎo)致衣膜老化現(xiàn)象環(huán)境低濕度（冬季）的影響:包衣過(guò)程的靜電問(wèn)題衣膜致密性可能變差同寫意論壇第44期活動(dòng)2.關(guān)鍵工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)濕度控制（除濕+加濕）J底噴型號(hào)118”嘖槍型號(hào)Schilick970SchlickHS嘖液速度30g/min186g/min放大倍數(shù)6.2倍噴槍耗氣量8m3/hr50mVhr霧化壓力1.5bar2.5bar970series940series*HSseries937series4klalvemNozzleinTraversingMechanism41-1-HcNcLaserSuctionBoxc-uy川2Ac-dsSpraypressu

8、rebar【Erl】u.tfs考-dopCHUE1.盡量保持一致的設(shè)備參數(shù)和工藝參數(shù):氣流分布板類型進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)濕度物料溫度霧化包衣液滴大?。和ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)霧化壓力實(shí)現(xiàn)2.需要放大的工藝參數(shù)：批量：放大倍數(shù)根據(jù)底噴裝置的有效工作容積確定進(jìn)風(fēng)風(fēng)量：放大倍數(shù)等同于氣流分布板面積的倍數(shù)、噴液速率：放大倍數(shù)等同于干燥能力（進(jìn)風(fēng)風(fēng)量）放大倍數(shù)埼凄意論壇第44期活動(dòng)霧化壓力：保持霧化液滴大小相似案例：水溶性藥物緩釋微丸，采用乙基纖維素水分散體Surelease包衣實(shí)驗(yàn)設(shè)備中試設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備WursterT1832有效工作容積5.4升102升417升批量3kg40kg200kg氣流分布板B型B+H型B+H型Wur

9、ster柱直徑89mm219mm219mm噴槍數(shù)量1個(gè)1個(gè)3個(gè)噴槍類型Schlick970SchlickHSSchlickHS9。噴嘴尺寸1.0mm1.5mm1.5mm同寫意論壇第44期活動(dòng)放大倍數(shù)放大倍數(shù)=6.2=3.3進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(m3/h)1509303070進(jìn)風(fēng)溫度()606060進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)()101010噴液速率(g/min)30186614霧化壓力(bar)1.52.52.5Wurster柱高度(mm)204545物料溫度(C)383818氣流分布板面積(m2)I0.151 625 2O.r38藥物釋放曲線Time/hr1101009080706050403020100載藥微丸性質(zhì)穩(wěn)定，

10、具有恒定的比表面積，包衣液性質(zhì)穩(wěn)定。深刻理解關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)、工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。微丸在包衣區(qū)域具有足夠的密集程度；微丸在下降床區(qū)域具有良好流化狀態(tài)，沒(méi)有任何死角；進(jìn)風(fēng)氣流的干燥能力恒定，不受環(huán)境濕度的影響；噴槍霧化狀態(tài)良好，霧化液滴大小基本恒定。采用DoE試驗(yàn)優(yōu)化工藝，獲得合理、穩(wěn)定的控制策略。掌握底噴包衣工藝放大的規(guī)律，以獲得良好的工藝放大結(jié)果。同寫意論壇第44期活動(dòng)水平傳輸流程垂直傳輸流程1干燥.溶媒蒸發(fā)形成固橋（固橋主要由粘合劑聚合物所形成）i?ssIo同寫意論壇第44期活動(dòng)UMigxirvi.coni1.濕法制粒的顆粒成型機(jī)制：濕顆粒液體飽和度是影響顆粒性質(zhì)關(guān)鍵因素濕顆粒的液體飽和

11、度（S）:濕顆粒中液體所填充的孔隙體積占顆?？偪紫扼w積的比例液體飽和度（S）取決于液體用量和顆?？紫堵蔩/（I-e）H：液體粘合劑和固體顆粒重置之比（表現(xiàn)為粘合劑用）S=-iP：顆粒內(nèi)孔隙率P：顆粒密度S25%,鐘擺狀態(tài)（不穩(wěn)定），母核形成b）25%S80%,索帶狀態(tài)（穩(wěn)定），題粒成型c） 80% S 100%,液滴狀態(tài)同寫意論壇第44期活動(dòng)cccooocOCrCXMjA液體飽和度增加，顆粒粒徑增大、孔隙率減小25%S1（穩(wěn)定狀態(tài)）（液滴狀態(tài)）K.Terashitaec.al.;Chem.PharmBull.38(7),1977-1982(1990)濕顆粒的含水量和顆粒緊實(shí)程度需要進(jìn)行優(yōu)化，以

12、獲得合理的濕顆粒液體飽和度同寫意論壇第44期活動(dòng)功耗曲線：加液-攪拌槳功耗之間的關(guān)系Formulation:10%(w/w)cornstarch,86%(w/w)lactose,4%PVRGranulatingliquidI%orkg)ortime(tS2-S3,液橋形成，母核形成同寫意論壇第44期活動(dòng)S3-S4,顆粒成型，制粒終點(diǎn)的可行區(qū)間s4-s5,過(guò)度制粒，顆粒粘連成球S5以上，過(guò)多液體，固體物料形成漿液工藝參數(shù)批/填充水平液體用粘合劑溫度粘合劑加入方式粘合劑加入速度攪拌槳轉(zhuǎn)速切割刀轉(zhuǎn)速制粒時(shí)間終點(diǎn)扭矩/功率同寫意論壇第44期活動(dòng)質(zhì)量屬性顆粒粒徑顆粒堆密度、振實(shí)密度顆?？紫堵势瑒┯捕?、脆

13、碎度片劑崩解度片劑溶出度顆粒狀態(tài)液體飽和度顆粒性質(zhì)工藝調(diào)整策略制粒不充分低粒徑大小緊實(shí)程度小液體用量攪拌槳轉(zhuǎn)速制粒時(shí)間增加制粒充分中粒徑大小緊實(shí)程度適中液體用量攪拌槳轉(zhuǎn)速制粒時(shí)間適合過(guò)度制粒高粒徑大小緊實(shí)程度大液體用量攪拌槳轉(zhuǎn)速制粒時(shí)間降低募熏論壇第篇嬴藝參數(shù)的合理優(yōu)化對(duì)顆粒性質(zhì)非常重要制粒不充分狀態(tài)過(guò)度制粒狀態(tài)從攪拌槳的負(fù)載大小可以獲取制粒狀態(tài)的信息同W意論壇第44期活動(dòng)扭矩功耗同寫意論壇第44期活動(dòng).制粒設(shè)備形狀和攪拌槳形狀相似幾何相似原則.小規(guī)模和放大規(guī)模的填充體積比相同批量放大倍數(shù)=設(shè)備容積放大倍數(shù).粘合劑的加液時(shí)間相同加液速率放大倍數(shù)=批量的放大倍數(shù).粘合劑（介質(zhì)）的液體量工藝放大中

14、可能需要調(diào)整5.制粒時(shí)間（粘合劑加液后）原則上工藝放大中保持不變同寫意論壇第44期活動(dòng) 大生產(chǎn)制粒時(shí)間可以固定（適用于制粒終點(diǎn)窗口較寬的處方），也可以不固定（以扭矩或功耗確定制粒終點(diǎn)）Froude常數(shù)計(jì)算公式：Fr=；72尸/g：攪拌槳轉(zhuǎn)速：攪拌槳半徑根據(jù)Froude常數(shù)相似原則,工藝放大的攪拌槳轉(zhuǎn)速計(jì)算:77：攪拌槳轉(zhuǎn)速d:攪拌槳直徑舉例：GlattVG制粒機(jī)的轉(zhuǎn)速放大型號(hào)攪拌槳直徑轉(zhuǎn)速（舉例）VG25392mm150rpmVG50492mm134rpmVG100640mm117rpmVG200788mm106rpmVG400988mm94rpmVG6001134mm88rpmVG80012

15、34mm84rpmVG12001480mm77rpm同寫意論壇第44期活動(dòng)Froude常數(shù)匹配原則：同一品牌設(shè)備之間Froude常數(shù)匹配原則：不同品牌設(shè)備之間Fig.3-2Froudenumberrangesincomparisonwithanyhighshearmixerofdifferentmanufacturer優(yōu)化制粒終點(diǎn)的必要性：-提高工藝的耐受性：減小起始物料因素（如粒徑、密度、水分）所導(dǎo)致的批間差異-終點(diǎn)窗口窄的處方：制粒過(guò)程中顆粒性質(zhì)變化很快，單純控制制粒時(shí)間可能無(wú)法滿足要求，需要通過(guò)優(yōu)化的制粒終點(diǎn)避免過(guò)度制粒制粒終點(diǎn)控制的方法：制粒時(shí)間攪拌槳負(fù)載（扭矩、功耗）攪拌槳負(fù)載+制粒時(shí)間終點(diǎn)選擇應(yīng)基于對(duì)整體工藝的考慮，以獲得的顆粒質(zhì)量能夠穩(wěn)定滿足下游9,工藝要求為準(zhǔn)，并可形成自動(dòng)化生產(chǎn)工藝同寫意論壇第44期活動(dòng).制粒終點(diǎn)窗口較寬的產(chǎn)品粘合劑停止加入后，制粒過(guò)程攪拌漿的扭矩增長(zhǎng)緩慢，可見(jiàn)類似平臺(tái)期常見(jiàn)于處方中含微晶纖維素等具有較強(qiáng)吸水能力的輔料，制粒終點(diǎn)范圍較寬ITV1-： (niin)1012.制粒終點(diǎn)窗口較窄的產(chǎn)品粘合劑停止加入后，制粒過(guò)程攪拌槳扭矩持續(xù)升高，無(wú)平臺(tái)期常見(jiàn)于含有較多水溶性成分或無(wú)機(jī)鹽的處方，同時(shí)處方中缺少具有吸水/保水能力的輔料顆粒性質(zhì)