胰島素與糖代謝課件

1、胰島素與糖代謝 胰島細(xì)胞A細(xì)胞:（20%）分泌胰高血糖素(glucagon)B細(xì)胞:（75%）分泌胰島素(insulin)D細(xì)胞:（5%）分泌生長(zhǎng)抑素（SS）PP細(xì)胞: 量少，分泌胰多肽 ( PP)B細(xì)胞區(qū)A細(xì)胞區(qū)D細(xì)胞區(qū)PP細(xì)胞區(qū)流行病學(xué) 糖尿病是常見(jiàn)病、多發(fā)病，隨生活水平提高，生活方式改變，人口老化，診斷技術(shù)的進(jìn)步，患病人數(shù)增多。 患病率： DM IGT 1980年 0.61% 1994年 2.51% 3.2% 1996年 3.21% 4.76% 2010年 2.8億人 9千萬(wàn) 2011年 3.66億糖尿病分類(lèi) 糖尿病病因?qū)W分類(lèi)（1997，ADA建議）（一）1 型糖尿病（B細(xì)胞破壞，胰島素

2、絕對(duì)不足） 1.免疫介導(dǎo)（急發(fā)型、緩發(fā)型） 2.特發(fā)性（二）型糖尿?。ㄒ葝u素分泌不足伴胰島素抵抗）第一節(jié) 胰島素原與胰島素一、胰島素原前胰島素原經(jīng)過(guò)蛋白水解作用除其前肽，生成86個(gè)氨基酸組成的長(zhǎng)肽鏈胰島素原（Proinsulin）。胰島素原隨細(xì)胞漿中的微泡進(jìn)入高爾基體，經(jīng)蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三個(gè)精氨酸連接的鏈，斷鏈生成沒(méi)有作用的C肽，同時(shí)生成胰島素，分泌到B細(xì)胞外，進(jìn)入血液循環(huán)中。未經(jīng)過(guò)蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素進(jìn)入血液循環(huán)，胰島素原的生物活性?xún)H有胰島素的5%。分子量8.93kDa；血半衰期：17.2min；腎臟降解。胰島素原一級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖正常參考值 胰島素原(

3、夾心法)：空腹血漿(95)pmol/L臨床意義胰島素依賴(lài)型糖尿?。汉铣傻囊葝u素原未轉(zhuǎn)化為胰島素和C-肽胰島B細(xì)胞增生或B細(xì)胞瘤： 合成腎臟?。航到饧彝バ愿咭葝u素原血癥：常染色體遺傳病，先天缺陷使胰島素原分解為胰島素和C-肽的酶二、胰島素分子量：5.75kDa；血半衰期：5min;每日分泌量：2mgA鏈：21aa；B鏈：30aa胰島素三級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖胰島素的生物學(xué)作用 促進(jìn)合成代謝，維持血糖濃度穩(wěn)態(tài) 1、糖代謝 降低血糖。 促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肝臟和肌肉糖原的合成及貯存，抑制糖異生，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸并貯存于脂肪組織中。 2、脂肪代謝 促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解。 3、蛋白質(zhì)代謝

4、 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解。促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng) 4、電解質(zhì)代謝 促K+入胞 血鉀胰島素分泌的調(diào)節(jié) 血中氨基酸、脂肪酸的水平 精氨酸、賴(lài)氨酸、脂肪酸、酮體增多促進(jìn)胰島素分泌，長(zhǎng)時(shí)間高血糖、高氨基酸、高脂血癥持續(xù)刺激胰島素分泌，致使胰島素B細(xì)胞衰竭，引起糖尿病。 胰島素分泌的調(diào)節(jié)激素對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激胰島素分泌。生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素刺激胰島素分泌。胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素分別有刺激和抑制胰島素分泌的作用。降解與排泄胰島素半衰期為515分鐘，在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。肝臟中的胰島素處理

5、量約占全身的60-80%。胰島素釋放試驗(yàn)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT） 病人口服葡萄糖來(lái)刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素，通過(guò)測(cè)定空腹及服糖后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)的血漿胰島素水平，來(lái)了解胰細(xì)胞的儲(chǔ)備功能，也有助于糖尿病的分型及指導(dǎo)治療。 正常人口服葡萄糖后，隨血糖的上升，血漿胰島素水平也迅速上升，高峰一般在服糖后1小時(shí)出現(xiàn)且為空腹值的510倍，然后逐漸下降，至3小時(shí)應(yīng)接近空腹水平，即胰島素釋放試驗(yàn)與糖耐量試驗(yàn)同步。 OGTT 75g 葡萄糖溶于250300ml水中，5分鐘內(nèi)飲完。兒童1.75g/kg,總量不超過(guò)75g。正常參考值 正常人空腹胰島素水平：(18.15.9)pmol/L餐后30mim胰島素

6、水平：(51.026.1)pmol/L餐后60mim胰島素水平：(87.925.1)pmol/L餐后120mim胰島素水平：(7025.9)pmol/L餐后180mim胰島素水平：(44.811.9)pmol/L胰島素釋放試驗(yàn)I型糖尿?。夯颊咭葝u細(xì)胞遭到嚴(yán)重破壞分泌胰島素的功能明顯低下無(wú)論是空腹或飯后血清胰島素常低于 5 mIU/L或測(cè)不出。但經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素的病人，因產(chǎn)生胰島素抗體使測(cè)定值偏低，這時(shí)可通過(guò)測(cè)定血清中C-肽濃度，來(lái)了解細(xì)胞的功能情況。 II型糖尿?。喊l(fā)病原因?yàn)橐葝u素分泌異常和（或）胰島素作用受損，或胰島素受體缺陷，分泌異常胰島素等。患者胰島素分泌相對(duì)不足，釋放反應(yīng)遲鈍。 臨床意

7、義1. 糖尿病分型：I型、II型、繼發(fā)性2. 判斷顯性糖尿病的發(fā)生： OGTT+Insulin 3. 胰島B細(xì)胞增生或B細(xì)胞瘤： 血胰島素/血糖3.0，高度懷疑4. 肥胖：II型糖尿病的誘因5. 肝臟疾病：肝硬化：空腹高于正常2-3倍， 60mim、120mim、180mim分別高1.3、3.6、8倍；急性病毒性肝炎時(shí)，各時(shí)相值均高于正常。6. 甲亢：Insulin各時(shí)相均高于正常，但OGTT正常。臨床意義INS分泌增多型：即胰島素抵抗型，患者空腹INS水平正?；蚋哂谡?，刺激后曲線上升遲緩，高峰在120或180 min，且峰值明顯高于正常值，提示存在INS抵抗，多見(jiàn)于非INS依賴(lài)型肥胖者。此

8、型病人主要以平衡飲食或增加運(yùn)動(dòng)量為主，不主張藥物治療可以適當(dāng)應(yīng)用胰島素增敏劑，從而最大限度的減輕胰島負(fù)擔(dān)。INS釋放障礙型：為細(xì)胞功能障礙型，空腹INS水平略低于正?；蛏愿?，刺激后呈遲緩反應(yīng)，高峰后移，但峰值低于正常值。多見(jiàn)于成年起病、體型消瘦或正常的糖尿病患者。此型病人除平衡飲食和增加運(yùn)動(dòng)量外，以胰島素增敏劑治療為主，適當(dāng)加用刺激胰島分泌胰島素的藥物，可改善胰島素高峰時(shí)間，從而使胰島素釋放趨于正常。INS分泌缺乏型：為試驗(yàn)曲線呈低水平狀態(tài)，表示胰島功能衰竭或遭到嚴(yán)重破壞，說(shuō)明INS分泌絕對(duì)不足，見(jiàn)于型糖尿病患者，需終身INS治療，在治療過(guò)程中需適時(shí)監(jiān)測(cè)血胰島素水平，以監(jiān)護(hù)病情發(fā)展。紅細(xì)胞中存

9、在胰島素降解酶，當(dāng)溶血后，胰島素降解酶釋 放出來(lái)，影響胰島素的測(cè)定。輕度溶血標(biāo)本（Hb5g/L）胰島素濃度在25溫度下3h內(nèi)下降至原來(lái)的30，在4溫度下3h內(nèi)下降到原來(lái)的84。重度溶血標(biāo)本（Hb20g/L）胰島素濃度在25溫度下3h內(nèi)下降至原來(lái)的4，在4溫度下3h內(nèi)下降到原來(lái)的35；抽血時(shí)避免劇烈的體力活動(dòng)、情緒激動(dòng)，不能壓迫靜脈太緊，采血時(shí)間不超過(guò)9am，避免胰島素抗體分泌增加；胰島素釋放試驗(yàn)前一天禁飲咖啡、茶、酒、吸煙。 注意：受試者應(yīng)禁食一夜，次日晨在安靜狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)試；血胰島素各時(shí)相值變化在正常時(shí)與血糖變化一致，高峰值出現(xiàn)于餐后30-60min；氨茶堿類(lèi)、阻滯劑和糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，性激

10、素和避孕藥服用者，應(yīng)停用3天后再行該試驗(yàn)； 注意事項(xiàng)：C肽是胰島細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個(gè)共同的前體胰島素原。一個(gè)分子的胰島素原在特殊的作用下，裂解成一個(gè)分子的胰島素和一個(gè)分子的C肽，因此在理論上C肽和胰島素是等同分泌的，血中游離的C肽生理功能尚不很清楚，但C肽不被肝臟破壞，半衰期較胰島素明顯為長(zhǎng)，故測(cè)定C肽水平更能反應(yīng)細(xì)胞合成與釋放胰島素功能。 第二節(jié) C肽不被肝臟攝取，由腎臟降解，尿C-肽與血C-肽相關(guān)性較好27aa；2.99kDa；半衰期：11.1min。檢測(cè)C肽的作用 對(duì)已經(jīng)用胰島素治療的病人，體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素抗體可干擾胰島素測(cè)定；同時(shí)現(xiàn)在采用的放免法測(cè)定胰島素，也分辨不出是內(nèi)生

11、的還是外源性胰島素，給了解細(xì)胞的功能帶來(lái)困難，而C肽與胰島素之間有相當(dāng)穩(wěn)定的比例關(guān)系，且不受胰島素抗體的干擾，注射的外源性胰島素又不含C肽，所以測(cè)定血中C肽水平，可以反應(yīng)內(nèi)生胰島素的水平，了解細(xì)胞的功能。正常參考值 RIA法 正常人空腹C肽：0.30.6 nmol/L，均值： (0.560.29)nmol/L；OGTT后，高峰出現(xiàn)時(shí)間與胰島素一致，比空腹時(shí)高56倍尿液C肽：(10.761.2)nmol/24h尿液，準(zhǔn)確反映胰島B細(xì)胞功能C肽釋放試驗(yàn)C肽釋放試驗(yàn)臨床意義1.測(cè)定C肽，有助于糖尿病的臨床分型，有助于了解患者的胰島功能。2.因?yàn)镃肽不受胰島素抗體干擾，對(duì)接受胰島素治療的患者，可直接測(cè)

12、定C肽濃度，以判定患者的胰島細(xì)胞功能。3.可鑒別低血糖的原因。若C肽超過(guò)正常，可認(rèn)為是胰島素分泌過(guò)多所致，如C肽低于正常，則為其它原因所致.4.C肽測(cè)定有助于胰島細(xì)胞瘤的診斷及判斷胰島素瘤手術(shù)效果，胰島素瘤血中C肽水平偏高，若手術(shù)后血中C肽水平仍高，說(shuō)明有殘留的瘤組織，若隨訪中C肽水平不斷上升，揭示腫瘤有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能 。5.腎病時(shí)血C-肽 尿C-肽肝硬化時(shí)，血C-肽正常糖尿病患者使用外源胰島素產(chǎn)生的抗體。此Ab可中和血中胰島素，延緩降解，導(dǎo)致抗藥性。 與Ab結(jié)合的胰島素可激活補(bǔ)體，引起或加重微血管病變。主要是IgG,少數(shù)為IgM、 IgA、 IgD、 IgE。 第三節(jié) 胰島素抗體(INS-

13、Ab)正常參考值 RIA法 陽(yáng)性： 5.0%陰性：500 g/L3. 原發(fā)性胰高血糖素缺乏4. 胰性霍亂，又稱(chēng)VIP瘤：胰島細(xì)胞瘤、癌、增生，表現(xiàn)為水瀉、低血鉀、代謝性酸中毒5.胰腺炎、胰腺切除：6.糖尿病發(fā)病機(jī)制：雙激素紊亂學(xué)說(shuō)，胰島素胰高血糖素1、試驗(yàn)前3d高糖飲食，24h前停降糖藥。2、次晨空腹抽血測(cè)血糖，并口服D860及碳酸氫鈉2g3、服藥后30、60、120、180min抽血測(cè)血糖及胰島素。正常：30-60min血糖降至空腹50%-60%，90-120min恢復(fù)胰島素瘤： 服藥后30-60min血糖降至空腹50%以下，120-180min胰島素仍不恢復(fù)并常誘發(fā)低血糖。 一、甲磺丁脲（

14、D860）試驗(yàn)空腹肌注胰高血糖素1mg。肌注后15、30、60、120、180min抽血測(cè)血糖及胰島素。正常：45min血糖增高50-100mg/dL,2h恢復(fù);胰島素高峰15min胰島素瘤： 血糖高峰30min，1h后血糖下降并可致低血糖，胰島素為正常人2倍。 二、胰高血糖素試驗(yàn)胰島素瘤： 均不受抑制。 三、胰島素抑制試驗(yàn)四、C-肽抑制試驗(yàn)脂聯(lián)素介紹 近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認(rèn)為是“能量倉(cāng)庫(kù)”的脂肪組織其實(shí)也是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官。脂肪組織可以分泌出腫瘤壞死因子、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)臟脂肪素等細(xì)胞因子和激素。這些物質(zhì)具有調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝和炎癥、免疫應(yīng)答等生命活動(dòng)的重要功能。脂聯(lián)素介紹 脂

15、聯(lián)素( adiponectin) 就是脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪細(xì)胞因子, 是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞特異性蛋白。近幾年的研究發(fā)現(xiàn), 脂聯(lián)素具有直接抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和抗血管形成的特性。脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素是由4個(gè)研究小組分別用不同的方法獨(dú)立鑒定出來(lái)的。Scherer 等(1995) 用隨機(jī)測(cè)序 cDNA 文庫(kù)方式識(shí)別了鼠脂肪細(xì)胞因子特殊蛋白, 因其與補(bǔ)體 C1q有很近的同源性, 且相對(duì)分子質(zhì)量為 30*103Da, 故命名為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白( ACRP30)；Hu 等(1996) 用mRNA差異顯示技術(shù)從鼠脂肪中分離并克隆出該基因, 命名為 AdipoQ；脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)

16、Maeda 等( 1996) 從人脂肪組織 cDNA 文庫(kù)中隨機(jī)測(cè)序出 ACRP30 及AdipoQ 的類(lèi)似物, 因其與膠原質(zhì)、和補(bǔ)體因子C1q 有高度相似, 并且在脂肪組織中基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物最豐富, 故稱(chēng)為 apM1；Nakano 等( 1996) 用明膠親和層析分離人血漿蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì), 故命名為明膠結(jié)合蛋白( GBP28)；Arita 等( 1999) 將 apM 1基因產(chǎn)物命名為脂聯(lián)素。脂聯(lián)素結(jié)構(gòu) 人類(lèi)脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成（鼠為247個(gè)），翻譯后修飾為8種不同的同源蛋白，經(jīng)胰蛋白酶裂解后得到球形結(jié)構(gòu)域，其活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于脂聯(lián)素，而且與Clq和TNF-家族具有結(jié)構(gòu)同源性。圖1 人與鼠

17、的脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)脂聯(lián)素結(jié)構(gòu) 脂聯(lián)素通過(guò)3個(gè)球形結(jié)構(gòu)域單體連接成三聚體，4-6個(gè)三聚體通過(guò)膠原結(jié)構(gòu)域鏈接形成低聚體或者高級(jí)結(jié)構(gòu)，其在血漿內(nèi)的濃度為5-30g/ml，有全長(zhǎng)和球形兩種循環(huán)形式。圖2 脂聯(lián)素的三聚體和低聚體脂聯(lián)素含量在人群中的差異人類(lèi)脂聯(lián)素mRNA在胚胎發(fā)育的中晚期開(kāi)始表達(dá) , 起緣于中胚層和外胚層。 分娩時(shí)臍帶血中脂聯(lián)素水平(11.7-35.7g/ml)明顯高于年長(zhǎng)兒和成年人。 脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌總體來(lái)說(shuō)是女性(11.7 g/ml)高于男性(7.9 g/ml)。脂聯(lián)素含量在人群中的差異新生兒血清脂聯(lián)素水平與出生體重及頭圍呈正相關(guān)，兒童青春發(fā)育前血清脂聯(lián)素水平并無(wú)明顯的性別差異 , 到了

18、青春發(fā)育期則與成年人相似。女童血清脂聯(lián)素水平明顯高于男童, 男童脂聯(lián)素水平呈V 字型 , 在10-12歲時(shí)達(dá)到低谷 ,這可能與青春期性激素水平有關(guān)。脂聯(lián)素受體Yamauchi等(2003)首次克隆出人類(lèi)和小鼠脂聯(lián)素受體，發(fā)現(xiàn)高度保守的脂聯(lián)素受體(AdipoR)有兩種構(gòu)成：AdipoR1和AdipoR2，并發(fā)現(xiàn)人和鼠AdipoR1基因有968的同源性，AdipoR2基因有952的同源性，AdipoR1和AdipoR2結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，兩者有667的同源性。圖3 脂聯(lián)素受體結(jié)構(gòu)脂聯(lián)素受體人體多種組織細(xì)胞表面均有脂聯(lián)素受體的分布和表達(dá)，AdipoR1主要表達(dá)在骨骼肌細(xì)胞，對(duì)脂聯(lián)素的球狀結(jié)構(gòu)域具有高親和力

19、，但對(duì)全長(zhǎng)脂聯(lián)素親和力低，而AdipoR2主要表達(dá)在肝細(xì)胞，對(duì)兩者具有中等親和力。脂聯(lián)素受體內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、胰島B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和受損血管內(nèi)皮細(xì)胞等均有AdipoR的表達(dá)。大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和胰島B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)AdipoR1和AdipoR2兩種受體，但是優(yōu)先表達(dá)AdipoR1的mRNA。圖4 兩種脂聯(lián)素受體的立體圖脂聯(lián)素的編碼基因脂聯(lián)素的基因由apM1編碼，不同種屬其基因位點(diǎn)不同，在人類(lèi)定位于3q27染色體，全長(zhǎng)約16 kb。apM1基因由3個(gè)外顯子(從18 bp到4 277 bp)和2個(gè)內(nèi)含子(08 kb和12 kb)構(gòu)成。脂聯(lián)素的表達(dá)在人、猴子、小鼠中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 脂肪組織脂聯(lián)素基因表達(dá)

20、量和血漿脂聯(lián)素水平隨脂肪過(guò)度沉積而下降, 隨體重下降而上升。 體內(nèi)脂聯(lián)素表達(dá)與脂肪沉積密切相關(guān), 但是兩者之間如何調(diào)控的機(jī)理還不清楚。脂聯(lián)素的表達(dá)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞表達(dá)的因素有生脂轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶增殖激活受體-，激動(dòng)劑(TZD)、-腎上腺能受體、第2信使cAMP、IL-6、IGF-I及皮質(zhì)激素等。此外，影響脂聯(lián)素基因表達(dá)的還有生長(zhǎng)激素、睪酮、內(nèi)皮素-1及兒茶酚胺等。大量研究結(jié)果表明, 人和動(dòng)物的脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素表達(dá)及其血漿濃度與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān), 與胰島素敏感性呈正相關(guān)。脂聯(lián)素與能量代謝脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用 。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)靜脈注射脂聯(lián)素可以降低肝臟磷酸烯

21、醇丙酮酸羧化酶和葡糖-6-磷酸酶的mRNA 表達(dá) , 抑制肝糖生成酶的表達(dá) , 從而減少了內(nèi)源性糖的生成。脂聯(lián)素與能量代謝 脂聯(lián)素能夠影響機(jī)體處理糖類(lèi)和脂肪的能力。脂聯(lián)素可能通過(guò)抑制TNF-通路增強(qiáng)胰島素PI-3K通路，增強(qiáng)胰島素的敏感性。同時(shí)細(xì)胞是脂聯(lián)素直接作用的靶細(xì)胞，血清脂聯(lián)素濃度和細(xì)胞上脂聯(lián)素受體的多少?zèng)Q定了脂聯(lián)素對(duì)細(xì)胞的作用強(qiáng)弱，這暗示了脂聯(lián)素對(duì)調(diào)節(jié)糖代謝有著雙重作用，即增強(qiáng)胰島素敏感性及改善細(xì)胞功能。脂聯(lián)素與能量代謝脂聯(lián)素除了直接作用于外周組織, 也通過(guò)作用于腦來(lái)提高葡萄糖代謝水平，并減輕體重。脂聯(lián)素能夠通過(guò)循環(huán)進(jìn)入腦脊髓液而作用于神經(jīng)元細(xì)胞, 這些中央釋放的脂聯(lián)素能夠提高能量消耗

22、, 使老鼠的體重減輕, 脂肪減少。脂聯(lián)素與炎癥反應(yīng)脂聯(lián)素通過(guò)抑制TNF-在巨噬細(xì)胞中的合成以及在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用 , 干擾TNF-信號(hào)傳導(dǎo) ,減弱TNF-的生物學(xué)效應(yīng) , 降低炎癥反應(yīng)。 脂聯(lián)素與動(dòng)脈硬化現(xiàn)認(rèn)為動(dòng)脈硬化是以動(dòng)脈炎癥損傷為特征的系統(tǒng)疾病， 其病理生理過(guò)程是由系統(tǒng)的代謝危險(xiǎn)因素與最常見(jiàn)相關(guān)因素: 如肥胖、 白細(xì)胞、 血小板和血管壁細(xì)胞之間的復(fù)雜的交互作用 。炎癥驅(qū)動(dòng)著動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、 進(jìn)展和破裂。脂聯(lián)素與動(dòng)脈硬化體外實(shí)驗(yàn)表明: 脂聯(lián)素抑制 TNF- 誘生的內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子( ICAM- 1) 、 血管黏附分子( VCAM- 1) 和 E-選擇素的表達(dá)增加。脂聯(lián)素還抑制血管平滑

23、肌細(xì)胞增殖， 以及巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。脂聯(lián)素減少脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞細(xì)胞泡沫細(xì)胞的累積，通過(guò)增加巨噬細(xì)胞膽固醇外流防止動(dòng)脈硬化 。動(dòng)脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細(xì)胞61脂聯(lián)素與腫瘤 脂聯(lián)素不但在糖類(lèi)和脂類(lèi)代謝過(guò)程以及炎癥反應(yīng)中起到重要作用, 目前也認(rèn)為和一些惡性腫瘤有關(guān)。 大量的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究表明, 腫瘤患者血清脂聯(lián)素水平偏低, 并且腫瘤細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體。通過(guò)研究脂聯(lián)素, 可以發(fā)現(xiàn)肥胖和腫瘤之間的關(guān)系。脂聯(lián)素與腫瘤 Chen 等研究了血清脂聯(lián)素水平和子宮肌瘤之間的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)患子宮肌瘤的婦女的血清脂聯(lián)素水平和正常對(duì)照組相比明顯降低。在 65 歲的婦女當(dāng)中, 血漿脂聯(lián)素水平每增加一

24、個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差, 患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)就降低 50%。脂聯(lián)素與腫瘤 Goktas 等 9 測(cè)定了體質(zhì)量指數(shù)相似的 30 例前列腺癌患者、41 例良性前列腺梗阻的受試者和 36 例健康人的血漿脂聯(lián)素水平。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌組的血漿脂聯(lián)素水平明顯低于其他兩組，并且與血漿前列腺特異性抗原 (PSA ) 水平、 Gleason組織學(xué)分級(jí)和疾病分期呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素與腫瘤 Ishikawa 等測(cè)定禁食后的 75 例胃癌患者的血漿脂聯(lián)素水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血漿脂聯(lián)素水平明顯低于健康對(duì)照組, 上部胃癌患者的脂聯(lián)素水平明顯低于下部胃癌患者。 此外, 當(dāng)腫瘤分期進(jìn)展時(shí), 脂聯(lián)素往往會(huì)下降。脂聯(lián)素與腫瘤 Mantzo

25、ros 等測(cè)定了 174 例診斷為乳腺癌的患者和 167 例對(duì)照組的血清脂聯(lián)素水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間呈明顯的負(fù)相關(guān), 絕經(jīng)后患者尤其明顯。 Miyoshi 等選取了 102 例乳腺癌患者做為試驗(yàn)組和 100 例健康婦女做為對(duì)照組, 發(fā)現(xiàn)低血清脂聯(lián)素水平明顯增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn), 并且往往腫瘤體積較大, 分化較差。脂聯(lián)素與腫瘤 Wei 等從 19942002 年記錄了 18225 例男性的血漿脂聯(lián)素水平, 把其中的 179 例患結(jié)直腸癌的男性做為試驗(yàn)組, 另外選擇兩倍的健康男性為對(duì)照組, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血漿脂聯(lián)素水平的男性比高水平的男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。脂聯(lián)素與腫瘤

26、Petridou 等測(cè)定了 19962000 年間201 例患有白血病的兒童( ALL 179 例, AML 22 例) 和 201 例有輕微兒科疾病的兒童的血漿脂聯(lián)素水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素和 AML 成負(fù)相關(guān), 與 ALL 沒(méi)有明顯關(guān)系, 說(shuō)明了脂聯(lián)素可以抑制骨髓增生, 在兒童 AML 的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。脂聯(lián)素與腫瘤 Bub 等發(fā)現(xiàn)亞生理濃度的高相對(duì)分子質(zhì)量的全長(zhǎng)脂聯(lián)素復(fù)合物明顯抑制了前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),脂聯(lián)素還可以加強(qiáng)多柔比星抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用, 可能會(huì)對(duì)前列腺癌有治療作用。脂聯(lián)素與腫瘤Kang 等驗(yàn)證了脂聯(lián)素對(duì)不同的人乳腺癌細(xì)胞系的抗增殖效果。 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 脂聯(lián)素可以直接控制腫瘤

27、細(xì)胞生長(zhǎng)。 生理濃度的脂聯(lián)素可以明顯抑制 MDA -M B -231 細(xì)胞系細(xì)胞的增殖, 并且繼續(xù)給予脂聯(lián)素可以使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯甚至引起細(xì)胞的凋亡。脂聯(lián)素與腫瘤Brakenhielm 等進(jìn)行了脂聯(lián)素的體外試驗(yàn), 發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素是內(nèi)源性的血管生成抑制劑。這暗示了脂聯(lián)素可能通過(guò)減少瘤內(nèi)新生血管形成, 從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床意義1、APN是新近發(fā)現(xiàn)的糖尿病預(yù)測(cè)指標(biāo)，低血清APN水平是排除體重、年齡、血壓、血脂、吸煙等因素之外的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，APN降低說(shuō)明個(gè)體糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)高。2、篩查APN可確定糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群，并進(jìn)行生活管理，能夠有效降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3、動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清APN水平能了解

28、2型糖尿病的發(fā)展程度。4、APN具有增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝和抗動(dòng)脈粥樣硬化等生理作用。5、APN可拮抗炎性因子、脂肪酸、高糖誘導(dǎo)的胰島素細(xì)胞凋亡。注意事項(xiàng)1、正常人APN濃度不隨飲食或晝夜節(jié)律改變，采集樣本無(wú)需空腹和限制采集時(shí)間。2、APN與遺傳因素有關(guān)，不同種族具有不同的基礎(chǔ)APN水平。3、國(guó)內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)APN水平存在著性別差異，且男性水平低于女性。瘦素（leptin）瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)激素,主要由脂肪組織合成,通過(guò)受體介導(dǎo),作用于靶組織,抑制食欲并參與調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)等。肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生與瘦素及其受體功能異常有密切關(guān)系。 泰坦尼克號(hào)萊昂納多迪

29、卡普里奧 胖子沒(méi)前途,你心靈再美 也就是個(gè)好心腸的胖子!你怕胖嗎？瘦素的發(fā)現(xiàn)美國(guó)的科學(xué)家道格拉斯高爾曼（DouglasColeman）在20世紀(jì)60至80年代，在參與關(guān)于糖尿病和體重問(wèn)題的老鼠實(shí)驗(yàn)后，提出體重是與生物本身基因有密切關(guān)聯(lián)的科學(xué)猜想。隨后即開(kāi)始了關(guān)于2種因基因突變而出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖的老鼠的研究，結(jié)果成功發(fā)現(xiàn)，部分老鼠因無(wú)法產(chǎn)生某種抑制食欲的蛋白質(zhì)而致肥，另一部分則制造過(guò)量相關(guān)蛋白質(zhì)，但因身體缺乏接收有關(guān)蛋白質(zhì)訊息的受體，令其出現(xiàn)肥胖問(wèn)題。高爾曼設(shè)立的體重與蛋白質(zhì)及基因之間的假設(shè)，在80年代被于紐約洛克菲勒大學(xué)工作的弗理德曼重拾，他在長(zhǎng)達(dá)10年的試驗(yàn)中，終于定位了一種導(dǎo)致老鼠體重問(wèn)題的基

30、因，并將這種物質(zhì)命名為“瘦素”；他證實(shí)了某些人的確是在蛋白質(zhì)信號(hào)傳遞失衡的情況下產(chǎn)生肥胖瘦素的發(fā)現(xiàn)道格拉斯高爾曼發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)人食量驚人，因?yàn)樗麄冊(cè)隗w內(nèi)存在著瘦素基因突變，產(chǎn)生的瘦素太少，這種病人在接受瘦素替代療法以后體重迅速下降，所以瘦素的發(fā)現(xiàn)讓人們對(duì)肥胖癥的理解和認(rèn)識(shí)有了飛躍，又向著擺脫肥胖邁進(jìn)了一步。由于瘦素對(duì)于治療肥胖癥有著非常好的療效，堪稱(chēng)“減肥素”。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)以瘦素為主要成分的減肥藥，也很有可能會(huì)出現(xiàn)在我們的生活當(dāng)中，從而在很大程度上改變普通人的生活。瘦素的發(fā)現(xiàn)1994年Zhang等首次發(fā)表了利用定位克隆技術(shù)成功克隆了小鼠的ob基因和人類(lèi)的同源序列并由基因預(yù)見(jiàn)ob蛋白的論文，開(kāi)

31、創(chuàng)了人類(lèi)肥胖和能量代謝研究的新領(lǐng)域。Halaas等于1995年應(yīng)用DNA重組技術(shù)，由大腸桿菌中合成ob基因的表達(dá)產(chǎn)物，將該蛋白命名為瘦素（leptin）瘦素及其受體基因突變可導(dǎo)致病態(tài)肥胖。在一項(xiàng)為期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使體重有不同程度的減輕。Wang等人的研究（2004）認(rèn)為，瘦素，一種在脂肪組織中的氨基酸，它的作用在于存儲(chǔ)葡萄糖、降低體重、增加熱量、促進(jìn)和刺激青春期的下丘腦垂體性腺軸發(fā)育成熟生物學(xué)特性瘦素（Leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。其前體由167個(gè)氨基酸殘基組成，N末端有21個(gè)氨基酸殘基信號(hào)肽，該前體的信號(hào)肽在血液中被切掉而成為14

32、6氨基酸，分子量為16KD，具有強(qiáng)親水性，以單體形式存在血漿中，通常血液濃度約為10-9g/ml。Leptin具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其中較重要的是作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。 研究表明編碼基因ob，缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，體重顯著增加，導(dǎo)致病態(tài)肥胖。 瘦素的功能抑制攝食、增加能量消耗調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫功能促上皮細(xì)胞、血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌保護(hù)消化系統(tǒng)功能維持正常的血脂代謝來(lái)源隨著2000年以來(lái)對(duì)瘦素探討的不斷深入，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到瘦素不僅由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細(xì)胞、胎盤(pán)、胃黏膜上皮細(xì)胞也中可檢測(cè)到，其受體

33、不僅存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個(gè)組織。瘦素與機(jī)體系統(tǒng)的病理生理關(guān)系正逐步被人們了解。分泌規(guī)律瘦素的分泌呈脈沖式，動(dòng)物的體重、進(jìn)食和饑餓狀態(tài)可以影響脈沖的頻率和幅度。瘦素mRNA表達(dá)呈日周期變化，夜間表達(dá)量最高。禁食使瘦素表達(dá)和分泌顯著減少，同時(shí)日周期節(jié)律消失，再時(shí)食可使之恢復(fù)正常存在在血液中的運(yùn)輸有游離和結(jié)合兩種形式，在人血清中每種運(yùn)輸形式各占50，其中，游離型形式具有生物活性，是脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的外周信號(hào)。瘦素的血漿水平可同時(shí)受多種因素的調(diào)節(jié)，如飲食、體溫、一些酶類(lèi)及細(xì)胞因子的分泌等。作用原理當(dāng)外周脂肪增多時(shí)，血中瘦素水平升高，通過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶來(lái)抑制脂肪的

34、合成。并與下丘腦長(zhǎng)型受體結(jié)合，通過(guò)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的蛋白質(zhì)的作用，引起食欲下降，機(jī)體消耗增加，體重減輕。同時(shí)下丘腦發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，燃燒脂肪，使大量?jī)?chǔ)存的能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，從而減少體內(nèi)脂肪含量。對(duì)體重的控制主要作用瘦素的功能是多方面的，主要表現(xiàn)在對(duì)脂肪及體重的調(diào)控：1、抑制食欲：瘦素可使人類(lèi)進(jìn)食明顯減少，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，大量燃燒脂肪，使大量貯存的能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放。3、對(duì)脂肪合成的影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進(jìn)其分解，也有人認(rèn)為可促進(jìn)脂肪細(xì)胞成熟。4、對(duì)內(nèi)分泌的影響：胰島素可促進(jìn)瘦素的分泌，反過(guò)來(lái)瘦素對(duì)胰島素的合

35、成、分泌發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)。瘦素的作用機(jī)制與信號(hào)傳導(dǎo)增加能量消耗，抑制脂肪合成抑制食欲，減少能量攝取抑制食欲，減少能量攝取瘦素受體LRb二聚體介導(dǎo)JAKLRb活化磷酸化LRb吸引STAT3轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核附近磷酸化抑制弓狀核mRNA表達(dá)NPY抑制食欲吸引JAK介導(dǎo)反饋抑制LRb信號(hào)結(jié)合增加能量消耗，抑制脂肪生成瘦素神經(jīng)中樞增加交感神經(jīng)活性外周甲腎上腺激素增加脂肪細(xì)胞膜3受體激活去偶聯(lián)蛋白合成增加能量變?yōu)闊崮苣芰肯脑黾右阴］o酶A羧化酶基因表達(dá)抑制脂肪生成活化AMPK抑制脂酰輔酶A羧化酶促進(jìn)脂肪酸氧化減肥效果1999年11月，一位學(xué)者披露了他的研究結(jié)果，說(shuō)是用瘦素治療肥胖癥，可以加快體重下降速度，而使用

36、大劑量瘦素則可使身體脂肪減少更多。在對(duì)123名肥胖者進(jìn)行的4周試驗(yàn)表明：使用瘦素劑量（毫克）0.01mg0.10mg0.30mg體重減輕（公斤）0.7kg2.4kg7kg瘦素與疾病的關(guān)系雙擊添加標(biāo)題文字瘦素與肥胖瘦素與2 型糖尿病23瘦素與血管系統(tǒng)代謝及心腦血管疾病14瘦素與免疫大多數(shù)肥胖者體內(nèi)瘦素濃度普遍較高,并存在明顯的瘦素抵抗 。目前推測(cè)造成瘦素抗性的原因是: 瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能障礙LR 或受體的下游缺陷,即效應(yīng)器缺陷; 瘦素與某些血清成分結(jié)合而減弱瘦素的作用,即循環(huán)缺陷; 瘦素信號(hào)傳導(dǎo)通路缺陷; TNF2對(duì)于肥胖基因的表達(dá)具有重要作用。TNF2可由前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生,其功能缺陷可能會(huì)造成循環(huán)中的血瘦素濃度過(guò)高。瘦素與肥胖胰島素可通過(guò)促進(jìn)脂肪合成,增加肥胖基因表達(dá)和瘦素分泌。肥胖型2 型糖尿病患者下丘腦LR 對(duì)瘦素不敏感導(dǎo)致反饋性高瘦素水平,以增加LR對(duì)瘦素的敏感性,胰島細(xì)胞的LR 對(duì)瘦素的不敏感而導(dǎo)致“脂肪胰島內(nèi)分泌軸”失調(diào)。瘦素不能有效抑制細(xì)