腫瘤科培訓(xùn)課件

1、腫瘤內(nèi)科培訓(xùn)資料什么是癌癥？癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組織。癌細胞的生物學(xué)特點:細胞不受控制的繁殖和生長。癌細胞能擴散并侵襲身體其它部位，即轉(zhuǎn)移。信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活抑癌基因失活血管生成因子分泌增加生長因子/ 生長因子受體增加腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程正常細胞Dividing惡性轉(zhuǎn)化2個細胞雙倍化4個細胞16個細胞10 x106個細胞(20次的倍化)腫瘤尚不可測量10 x109個細胞(30次的倍化)腫瘤包塊出現(xiàn)10 x1012個細胞(40次的倍化)腫瘤重達2 lb41-48次的倍化-死亡雙倍化8個細胞雙倍化雙倍

2、化腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子細胞突變血管形成遷移及浸潤毛細血管/靜脈/淋巴管形成粘附微血管床捕獲栓塞與循環(huán)向血管外組織間隙浸潤對微環(huán)境的反應(yīng)腫瘤細胞增生血管形成轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至其他組織和器官轉(zhuǎn)移多種細胞的移行（淋巴細胞， 血小板）惡性腫瘤的流行病學(xué)WHO 2000年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者男性530萬，女性470萬，現(xiàn)患人數(shù)超過2200萬，死于這一疾病的620萬，占總死亡人數(shù)的12.6%預(yù)計到2020年每年新發(fā)生的病人將達1570萬，死亡 1000萬，在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73%，發(fā)達國家為29%惡性腫瘤正在成為21世紀人類的第一殺手！我國惡性腫瘤的現(xiàn)狀70年代癌癥死亡70萬，90年代死亡130萬

3、，20年間癌癥調(diào)整死亡率上升12%2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180-200萬，占世界總數(shù)的1/5；死亡人數(shù)140-150萬，占世界總數(shù)的1/4在城市居民中，癌癥已占死因的首位。我國居民每死亡5人，即有1人死于癌癥腫瘤的診斷五級診斷 1.臨床診斷（病史，癥狀和體檢） 2.特異性理化檢查（如生化，腫標，影像學(xué)等） 3.手術(shù)診斷（包括腔鏡） 4.細胞學(xué)診斷（脫落細胞學(xué)，穿刺活檢等） 5.病理診斷腫瘤的診斷手段腫瘤標志物(1)甲胎蛋白：肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活動期、消化道癌癥。各種診斷中專一性僅次于病理檢查的診斷方法癌胚抗原：吸煙、妊娠、 大腸癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他腫瘤。不少良性

4、疾病也有15-53%的病人增高。只有輔助價值。CA15-3：主要是乳腺癌的標志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超過正常。CA125：卵巢癌的主要標記， 婦科良性疾病（盆腔炎性病變和子宮內(nèi)膜異位癥）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道惡性腫瘤，也可出現(xiàn)CA125濃度增高。CA19-9胃腸道惡性腫瘤增高，胰腺癌尤為明顯，特異性跟更高，但慢性胰腺炎、膽石癥、肝硬化、病毒性肝炎者，也可見增高。腫瘤的診斷手段腫瘤標志物（2）胃癌抗原（ CA724 ）主要見于胃腸道，卵巢腫瘤，對胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小細胞肺癌敏感度較高，對膽道系統(tǒng)腫瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一個非特異性腫

5、瘤標志物。細胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一種新的檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對非小細胞肺癌的診斷具有重要價值，特異性達87。對鱗癌的敏感性高達76.5。前列腺特異抗原：診斷前列腺癌特異性高、敏感性強的腫瘤標志物。神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）：小細胞肺癌和神經(jīng)母細胞瘤增高。人絨毛促性腺激素（HCG）妊娠、睪丸腫瘤和惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤。大部分非精原細胞性睪丸腫瘤及10%的精原細胞瘤患者可呈現(xiàn)HCG陽性。腫瘤的診斷手段檢查項目1、超聲（淋巴結(jié)為主）2、CT（增強CT），一般需達到5mm薄層3、核磁4、骨掃描5、PET-CTPET-CT能早期診斷腫瘤等疾病。由于腫瘤細胞代謝活躍，攝取

6、顯像劑能力為正常細胞的2-10倍，形成圖像上明顯的“光點”，因此在腫瘤早期尚未產(chǎn)生解剖結(jié)構(gòu)變化前，即能發(fā)現(xiàn)隱匿的微小病灶(大于5mm)。 局部治療的主要途徑手 術(shù)放 療局部消融根治切除或姑息減瘤（外科）TACE、射頻、消融、亞氦刀、HiFU（多科室）殺滅迅速生長的腫瘤細胞常規(guī)意義上的放療，不同類型射線粒子植入、術(shù)中放療、同位素內(nèi)照射全身抗腫瘤的主要治療途徑化 療藥物治療激素治療殺滅迅速生長的腫瘤細胞調(diào)節(jié)激素受體或抑制激素合成所需要的酶靶向治療：抑制特異性的腫瘤信號傳導(dǎo)途徑免疫治療：免疫細胞，生物制劑基因治療，中醫(yī)中藥外科手術(shù)治療依然是絕大多數(shù)實體腫瘤治療的基礎(chǔ)和根本手段。手術(shù)治療僅能切除肉眼可

7、見的腫瘤組織，但對鏡下轉(zhuǎn)移的癌組織和脈管播散的腫瘤細胞是無能為力的。手術(shù)治療水平已經(jīng)到達了一個平臺，更大范圍的組織切除不僅無益，甚至影響患者的生活質(zhì)量和免疫功能，影響患者的下一步治療。微創(chuàng)手術(shù)，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。放射治療控制局部病灶或姑息止痛，治療梗阻性病變，無法控制腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。在某些腫瘤如頭頸部腫瘤、食管、宮頸、淋巴瘤等占有重要地位。在某些腫瘤的治療中，敏感性低，容易復(fù)發(fā)；對深部臟器的放療容易損傷周圍臟器。腫瘤組織的致死量和正常組織的耐受量較為接近，損傷后恢復(fù)較難。螺旋斷層放射治療系統(tǒng)(TOMO)是將一臺6兆伏（MV）的醫(yī)用直線加速器的主要部件安裝在64排螺旋CT的滑環(huán)機架上，集IMRT（

8、調(diào)強放射治療）和IGRT（圖像引導(dǎo)放射治療）于一體，以螺旋CT旋轉(zhuǎn)掃描方式，結(jié)合高科技計算機斷層影像導(dǎo)航調(diào)校，通過360度旋轉(zhuǎn)， 51個弧度照射，從而實現(xiàn)40 cm160 cm范圍內(nèi)的任何劑量分布要求，殺死這一范圍內(nèi)的各種分布、各種位置和各種形狀的癌細胞。射波刀（Cyberknife）射波刀（Cyber knife），又稱“立體定位射波手術(shù)平臺”，無須使用金屬頭架或體架，它采用計算機立體定位導(dǎo)航和自動跟蹤靶區(qū)技術(shù)，治療中實時追蹤靶區(qū)（腫瘤），然后從100多個節(jié)點對腫瘤實施聚焦照射。射波刀由直線加速器、機器人機械臂、治療床、靶區(qū)定位追蹤系統(tǒng)（target localization system）

9、、呼吸追蹤系統(tǒng)、治療計劃系統(tǒng)、計算機網(wǎng)絡(luò)集成與控制系統(tǒng)組成 。藥物治療大多數(shù)實體腫瘤對單個化療藥物的反應(yīng)率均在20-30%藥物治療對腫瘤細胞的殺傷是相對非選擇性的腫瘤細胞亞群具有原發(fā)性或繼發(fā)性多藥耐藥的特點針對同一種腫瘤類型、同一部位的腫瘤，不同的病人采取同樣的藥物卻療效不同毒性和療效的全衡靶向藥物的出現(xiàn)內(nèi)科治療前的檢查基線檢查腫瘤病灶基線分為 可測量病灶 ( 至少有一個可測量病灶 )：用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長度 20mm或螺旋CT 10mm的可以精確測量的病灶。 不可測量病灶：所有其它病變 (包括小病灶) ，包括骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳腺癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)

10、不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。注意：超聲波不能用于測量腫瘤病灶，僅可用于測量表淺可捫及的淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)和 甲狀腺結(jié)節(jié)腫瘤病人的治療策略多學(xué)科綜合治療根據(jù)病人的身體狀況、腫瘤部位、病理類型、侵犯范圍（病期），結(jié)合細胞生物學(xué)改變，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，取得最好的治療效果、延長生存期，同時最大限度地改善病人的生活質(zhì)量。綜合治療原則：局部與全身并重分期治療個體化治療生存率與生活質(zhì)量并重循證醫(yī)學(xué)療效安全性腫瘤病人的治療策略病人一般狀況評分 - ECOG 和卡氏評分分級 標 準 % 功能狀態(tài)0勝任一般的體力活動 100 勝任一般的體力活動 90 無需特殊照顧1有癥狀但行

11、動不受限8070 不能工作, 但可在家生活, 大多數(shù)人需有人照顧給予一定的生活協(xié)助 2 50% 的時間 臥床40 無法自我照顧; 需要住院治療30 疾病可能很快進展4100% 臥床105死亡0 死亡ECOGKARNOFSKY腫瘤病人的治療策略TNM 分期TumorNodesMetastasis腫瘤治療的常用手段內(nèi)科治療學(xué)化學(xué)治療學(xué)免疫及生物治療學(xué)中醫(yī)中藥治療學(xué)內(nèi)分泌治療分子靶向治療其他新療法綜合治療腫瘤內(nèi)科治療的 歷史 現(xiàn)狀 展望歷史回顧近年；里程碑： 1946年：ilman, Philips氮芥淋巴瘤； 1957年：Arnold合成CTX；Duschinsky合成5-FU； -實體瘤； 19

12、70年初：順鉑、阿霉素：姑息根治； 睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細胞腫瘤、兒童白血病 1990年以來：紫杉類、健擇、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑喜樹堿衍生物 2000年以來: 分子靶向治療某種程度上而言，腫瘤內(nèi)科治療的歷史與新藥發(fā)現(xiàn)的歷史相關(guān)。 內(nèi)科治療的歷史就是藥物發(fā)展的歷史腫瘤化療的理論基礎(chǔ)細胞增殖周期G0 xG1nh-ndM0.5-1.5hS5-30hG21-2.5h死亡無增殖力細胞明確治療目標（1）目的 治療策略、方案。根治性化療（curative chemotherapy)：淋巴瘤、睪丸腫瘤、絨癌、急性白血病等；盡早、正規(guī)、足量、足療程。姑息性化療(palliative chemotherapy): IV

13、期NSCLC、結(jié)腸癌、食管癌等。目的：減輕癥狀；明確治療目標（2）研究性化療（pilot study): 符合倫理學(xué)、醫(yī)德。輔助性化療（adjuvant chemotherapy): 術(shù)后、放療后完全或大部分消除病灶后，補 充化療。目的：清除微小轉(zhuǎn)移灶。新輔助化療（Neo-Adjuvant chemotherapy): 術(shù)前、放療前先行化療。目的：降低轉(zhuǎn)移 率、增加局部治療的效果?！皹藴省狈桨浮⒔?jīng)驗與循證醫(yī)學(xué)標準方案：已經(jīng)過足夠病例的臨床研究，療效已得到 充分證實，且可以重復(fù)，得到普遍承認的方案；一線、二線、三線治療方案；探索性研究方案；循證醫(yī)學(xué)（evidence medicine)。腫瘤治療

14、的常用療效評價指標 緩解率(ORR：objective response rate)生存相關(guān)的療效指標生存質(zhì)量（QoL: quality of life ）藥物經(jīng)濟學(xué)指標與生存相關(guān)的療效指標總緩解期（Duration of overall response)：從第一次出現(xiàn) CR或 PR，到第一次診斷PD或復(fù)發(fā)的時間 穩(wěn)定期（Duration of stable disease)：從治療開始到評價為疾病進展的時間 腫瘤進展時間（TTP）：從入組（隨機）開始到腫瘤出現(xiàn)進展之間的時間 無進展生存時間（PFS）：從入組開始到腫瘤進展或死亡之間的時間 總生存期（ overall survival, OS

15、） 緩解率:WHO與RECIST療效評價標準比較療效 WHO RECIST (兩個最大垂直徑乘積變化) (最長徑總和變化)CR 全部病灶消失維持4周 全部病灶消失維持4周PR 縮小50%維持4周 縮小30%維持4周SD 非PR/PD 非PR/PDPD 增加25% 增加20% 或出現(xiàn)新病灶 或出現(xiàn)新病灶ORR=CR+PR化療停換藥指標（相對）無效（效不更方，無效必改）；嚴重毒副反應(yīng)，醫(yī)生認為應(yīng)該停藥；嚴重并發(fā)癥；CR并完成鞏固化療?；熓〉脑虿∪耍翰荒苣褪?；腫瘤：抗藥；增殖比率低；瘤負荷過大；藥物：方案不當；不規(guī)則化療。 大樣本III期前瞻性隨機對照臨床研究Meta 分析 小樣本前瞻性隨機

16、對照臨床研究非隨機的，單組的前瞻性臨床研究回顧性 / 非隨機對照臨床研究 病例報告，專家意見循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是建立在III期隨機對照臨床研究的質(zhì)量和數(shù)量基礎(chǔ)上的 低水平 高水平化療常見誤區(qū)化療恐懼癥：一化療身體就垮；化療無效論：化不化都一樣；化療肯定有效；化療對病人是個安慰；探索中的問題提高特異性（靶向性）：希羅達；提高敏感性：藥敏試驗；方法：化學(xué)、物理、生物；減少毒性；合理的用法、途徑：按處方說明進行；高劑量與低劑量：如順鉑、5-FU；聯(lián)合用藥數(shù)量、順序：紫彬類-鉑類；與其他手段聯(lián)合后產(chǎn)生的效果、毒性差異：放療、靶向治療、熱療、生物治療等。根治與帶瘤生存現(xiàn) 狀可根治的腫瘤

17、（治愈率30） 滋養(yǎng)葉細胞瘤 睪丸生殖細胞瘤Hodgkin病 Burkitt淋巴瘤 大細胞淋巴瘤 兒童急性淋巴細胞白血病 兒童神經(jīng)母細胞瘤 Wilms瘤有效，只有少數(shù)病人可能治的腫瘤（治愈率30） 急性粒細胞白血病 成人急性淋巴細胞白血病 骨肉瘤 小細胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（動脈化療）姑息療效 腎癌 黑色素瘤 子宮內(nèi)膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多發(fā)骨髓瘤 頭頸部癌 胃腸癌 配合手術(shù)提高治愈率 乳腺癌 大腸癌 骨肉瘤 軟組織肉瘤 肺癌 化療地位的展望新的藥物、新的方法新的毒性、療效、新的模式以EGFR為靶向治療的作用機制Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59

18、:753.抗-EGFR阻斷抗體抗配基阻斷抗體TK抑制劑配體-毒素結(jié)合抗體-毒素結(jié)合常見靶向藥物1單克隆抗體1.1裸單抗利妥昔單抗=美羅華=rituximab 第一個問世的抗腫瘤分子靶向藥物 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：CD20陽性的NHL曲妥珠單抗=赫賽汀= Trastuzumab= Herceptin 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：HER2過度表達的乳腺癌貝伐珠單抗=安維汀= Avastin 世界上第一個抗腫瘤血管生成藥物 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌西妥昔單抗=愛必妥=Cetuximab=C-225 德國默克里昂制藥公司 適 應(yīng) 癥：結(jié)腸直腸癌 擴大適應(yīng)癥：鼻咽癌 , 肺癌帕尼單抗=維克替比=Vectibix=Panitumumab 第一個完全人源化單克隆抗體 美國Amgen安進公司 適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌患者1.2 修飾性單抗替伊莫單抗=澤娃