溶酶體詳解-過程、分類、意義

1、溶酶體溶酶體是分解蛋白質、核酸、多糖等生物大分子的細胞器 溶酶體具單層膜，形狀多種多樣，是0.0250.8微 米的泡狀結構，內含許多水解酶，溶酶體在細胞中的功能，是分解從外界進入到細胞內的物質，也可消化細胞自身 的局部細胞質或細胞器，當細胞衰老時，其溶酶體破裂，釋放出水解酶，消化整個細胞而使其死亡。溶酶體(lysosomes )般為真核細胞中的一種細胞器；為單層膜包被的囊狀結構，大小(在電鏡下顯示多為 球形，但存在橄球形)直徑約0.025-0.8微米；內含多種水解酶，專為分解各種外源和內源的大分子物質。1955 年由比利時學者Cristian de Duve(1917-2013)等人在鼠肝細胞

2、中發(fā)現(xiàn)。中文名溶酶體夕卜文名lysosomes概述已發(fā)現(xiàn)溶酶體內有60余種酸性水解酶(至2006年)，包括蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷酸 酯酶及硫酸脂酶等。這些酶控制多種內源性和外源性大分子物質的消化。因此，溶酶體具有溶解或消化的功能，為 細胞內的消化器官。在大鼠肝臟中，從比線粒體分區(qū)稍輕的地方得到含有水解酶的顆粒分區(qū)并以可進行水解(lyso )的小體(some ) 這個意義而命名為溶解體(lysosome;lss )。溶酶體中的酶是酸性磷酸酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、組織蛋 白酶、芳基硫酸醋酶、B-葡糖苷酸酶、乙?；D移酶等，是在酸性區(qū)域具有最適pH的水解酶組。據(jù)電子顯微鏡

3、觀 察，溶酶體是由6-8納米厚的單層膜所圍著的直徑為0.4微米至數(shù)微米的顆粒或小泡。由于其形態(tài)極其多樣化，所 以把對酸性磷酸酶活性為陽性的物質鑒定為溶酶體。特點溶酶體的酶有3個特點：溶酶體表面高度糖基化，有助于保護自身不被酶水解。膜蛋白多為糖蛋白，溶酶體膜內表面帶負電荷，有助于溶 酶體中的酶保持游離狀態(tài)。這對行使正常功能和防止細胞自身被消化有著重要意義；所有水解酶在pH值二5左右時活性最佳，但其周圍胞質中pH值=7.2。溶酶體膜內含有一種特殊的轉運蛋白， 可以利用ATP水解的能量將胞質中的H+ (氫離子)泵入溶酶體，以維持其pH值二5 ；只有當被水解的物質進入溶酶體內時，溶酶體內的酶類才行使其

4、分解作用。一旦溶酶體膜破損，水解酶逸出，將 導致細胞自溶。溶酶體的結構r溶酶體呈圓形或卵圓形,大小不一直徑多數(shù)為0.20.8pm,小的只有0.05pm,大的可達數(shù)微米。它由厚710nm 的單位膜包圍，內含60余種酸性水解酶，包括蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶等徂是通常不能在 同一溶酶體內找到所有的酶不同類型細胞溶酶體所含酶的種類和數(shù)量也不同。溶酶體水解酶的最適pH為3.55.5, 溶酶體內的酸性環(huán)境是依靠膜上的特殊轉運蛋白（H泵）來維持的2。傳統(tǒng)分類根據(jù)內含物和形成階段的不同，溶酶體可分為兩大類，具有均質基質的顆粒狀溶酶體稱為初級溶酶體（primary lysosome ），含

5、有復雜的髓磷脂樣結構的液泡狀溶酶體稱為次級溶酶體（secondary lysosome ）。屬于初級溶酶 體的溶酶體，具有肝實質細胞（肝細胞）的高電子密度的顆粒等。這種溶酶體雖含有水解酶，但是它是未進行消化 作用的溶酶體。次級溶酶體（消化泡）是由初級溶酶體與細胞吞噬作用所產生的吞噬體相互融合而成的，并且是已 供給水解酶的溶酶體。在次級溶酶體中含有攝食的物質，并對其進行消化。消化后所殘留的未消化物稱為殘余小體。 一般認為，殘余小體在變形蟲等細胞中被排出細胞之外，但在其他細胞中，則長期留在細胞中，而成為細胞衰老的 原因。新提法關于溶酶體的類型和命名，有新提法。有研究資料表明，根據(jù)溶酶體的形成過程和

6、功能，把溶酶體命名為前溶酶體 （endolysosome）和溶酶體。晚期胞內體與脫包被的含有溶酶體酶的轉運小泡融合成前溶酶體，它從高爾基體或細胞 膜上的轉運泡（如果是從細胞膜上通過胞飲作用在網(wǎng)格蛋白介導下回收的溶酶體酶則在脫去包被后形成胞內體）接 受了新合成的水解酶和溶酶體膜蛋白，在質子泵的作用下，pH維持在低水平。隨后已經(jīng)糖基化且磷酸化的溶酶體酶 與膜上的M6P受體分離。接著，M6P與溶酶體酶分離，溶酶體酶去磷酸化。pH再進一步降低，即成為溶酶體。 而M6P受體則可以進一步回收至高爾基體TGN或細胞膜上。吞噬體與前溶酶體或溶酶體融合成吞噬溶酶體；自噬體與前溶酶體或溶酶體融合形成自噬溶酶體。吞

7、噬溶酶體和自 噬溶酶體將物質水解成小分子物質，被細胞吸收，還殘留一些不被消化和吸收的物質稱為殘質體。經(jīng)出胞作用排出 細胞，但大部分殘質體留在細胞內，如脂褐色素、老年斑即是這種色素的沉積。按功能階段分類1955年首次發(fā)現(xiàn)溶酶體(lysosome)。它是單層膜圍繞、內含多種酸性水解酶類的囊泡狀細胞器，其主要功能是 進行細胞內消化。具有異質性，形態(tài)大小及內含的水解酶種類都可能有很大的不同，標志酶為酸性磷酸酶。根據(jù)完 成其生理功能的不同階段可分為初級溶酶體(primarylysosome)，次級溶酶體(secondary lysosome)和殘體(residual body)。初級溶酶體直徑約0.20

8、.5um膜厚7.5nm，內含物均一，無明顯顆粒，是高爾基體分泌形成的。含有多種水解酶，但沒有活 性，只有當溶酶體破裂，或其它物質進入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、 磷脂酶類，已知60余種，這些酶均屬于酸性水解酶，反應的最適PH值為5左右，溶酶體膜雖然與質膜厚度相近， 但成分不同，主要區(qū)別是：膜有質子泵，將H+泵入溶酶體，使其PH值降低。膜蛋白高度糖基化，可能有利于 防止自身膜蛋白降解。次級溶酶體這些都是消化泡，正在進行或完成消化作用的溶酶體，內含水解酶和相應的底物，可分為異噬溶酶體 (phagolysosome)和自噬溶酶體(autophagolysosom

9、e)，前者消化的物質來自外源，后者消化的物質來自細 胞本身的各種組分。根據(jù)溶酶體作用物的來源，將次級溶酶體分為：異生性溶酶體(het- erolysosome)，系指不能透過質膜的大分子溶液或病毒、細菌等，前者通過胞飲作用 (其中也包括受體介導的內吞作用)形成的胞飲泡(或胞內體)，后者通過吞噬作用形成的吞噬泡，分別與初級溶酶體(或內溶酶體)融合后形成次級溶酶體(或溶酶體)。自生性溶酶體(autolysosome)或自噬溶酶體(autophagolyso- some)，系指包圍了部分被損傷或衰老 細胞器(線粒體、內質網(wǎng)碎片等)的自體吞噬體(autophagosome)與初級溶酶體(或內溶酶體)融

10、合后形成的次級溶酶體。其消化的物質是內源性的。內含不能被消化的殘留物質的次級溶酶體被稱為殘留小體。殘留物質有的 可排出，有的長期貯留在細胞內不被排出。殘體殘體又稱后溶酶體（post-lysosome）已失去酶活性，僅留未消化的殘渣故名，殘體可通過外排作用排出細胞，也 可能留在細胞內逐年增多，如肝細胞中的脂褐質。功能作用溶酶體的功能有二：一是與食物泡融合，將細胞吞噬進的食物或致病菌等大顆粒物質消化成生物大分子，殘渣通過 胞吐作用排出細胞；二是在細胞分化過程中，某些衰老的細胞器和生物大分子等陷入溶酶體內并被消化掉，這是機 體自身更新組織的需要。溶酶體的主要作用是消化作用，是細胞內的消化器官，細胞自

11、溶，防御以及對某些物質的利用均與溶酶體的消化作 用有關。細胞內消化：對高等動物而言細胞的營養(yǎng)物質主要來源于血液中的大分子物質，而一些大分子物質通過內吞作用進 入細胞，如內吞低密脂蛋白獲得膽固醇，對一些單細胞真核生物，溶酶體的消化作用就更為重要了。細胞凋亡：個體發(fā)生過程中往往涉及組織或器官的改造或重建，如昆蟲和蛙類的變態(tài)發(fā)育等等。這一過程是在基因 控制下實現(xiàn)的，稱為程序性細胞死亡，注定要消除的細胞以出芽的形式形成凋亡小體，被巨噬細胞吞噬并消化。自體吞噬：清除細胞中無用的生物大分子，衰老的細胞器等，如許多生物大分子的半衰期只有幾小時至幾天，肝細 胞中線粒體的平均壽命約10天左右。防御作用：如吞噬細

12、胞可吞入病原體，在溶酶體中將病原體殺死和降解。參與分泌過程的調節(jié)，如將甲狀腺球蛋白降解成有活性的甲狀腺素。形成精子的頂體：頂體相當于一個化學鉆，可溶穿卵子的皮層，使精子進入卵子。選擇性地包裝成初級溶酶體。所有白細胞均含有溶酶體性質的顆粒，能消滅入侵的微生物。然而，也有一些病源菌（如麻風桿菌、結核桿菌等） 能耐受溶酶體酶的作用，因而能在巨噬細胞內存活。溶酶體在病理過程中也有重要意義。由于肺巨噬細胞吞噬吸入 的硅或石棉粉塵，引起溶酶體破裂和水解酶的釋放，刺激結締組織纖維的增加，導致硅肺的發(fā)生。組織缺氧（如心 肌梗死）也可造成溶酶體的急性釋放，使血液中有關酶的濃度迅速增高。形成過程 初級溶酶體是在高

13、爾基體的trans面以出芽的形式形成的，其形成過程如下：內質網(wǎng)上核糖體合成溶酶體蛋白一進入內質網(wǎng)腔進行N-連接的糖基化修飾，溶酶體酶蛋白先帶上3個葡萄糖、9個 甘露糖和2個N-乙酰葡萄糖胺，后切除三分子葡萄糖和一分子甘露糖一進入高爾基體Cis面膜囊一N-乙酰葡糖胺 磷酸轉移酶識別溶酶體水解酶的信號斑一將N-乙酰葡糖胺磷酸轉移在12個甘露糖殘基上一在中間膜囊由N-乙酰 葡萄糖苷酶切去N-乙酰葡糖胺形成M6P配體一與trans膜囊上的受體結合一選擇性地包裝成初級溶酶體。溶酶體與疾病編輯矽肺二氧化硅塵粒（矽xi塵）吸入肺泡后被巨噬細胞吞噬，含有矽塵的吞噬小體與溶酶體合并成為次級溶酶體。二氧化 硅的羥

14、基與溶酶體膜的磷脂或蛋白形成氫鍵，導致吞噬細胞溶酶體崩解，細胞本身也被破壞，矽塵釋出，后又被其 他巨噬細胞吞噬，如此反復進行。受損或已破壞的巨噬細胞釋放致纖維化因子，并激活成纖維細胞，導致膠原 纖維沉積，肺組織纖維化。肺結核結核桿菌不產生內、外毒素，也無莢膜和侵襲性酶。但是菌體成分硫酸腦苷脂能抵抗胞內的溶菌殺傷作用，使結核 桿菌在肺泡內大量生長繁殖，導致巨噬細胞裂解，釋放出的結核桿菌再被吞噬而重復上述過程，最終引起肺組織鈣 化和纖維化。各類溶酶體貯積癥溶酶體貯積癥（Lysosome Storage Diseases簡稱：LSDs ）是由于遺傳缺陷引起的，由于溶酶體的酶發(fā)生變異， 功能喪失，導致

15、底物在溶酶體中大量貯積，進而影響細胞功能，常見的貯積癥主要有以下幾類：臺-薩氏綜合征（Tay-Sachs diesease ）:要叫黑蒙性家族癡呆癥，溶酶體缺少氨基已糖酯酶A （ p -N-hexosaminidase ），導致神經(jīng)節(jié)甘脂GM2積累（圖6-30 ），影響細胞功能，造成精神癡呆，26歲死亡。 患者表現(xiàn)為漸進性失明、病呆和癱瘓，該病主要出現(xiàn)在猶太人群中。II型糖原累積?。≒ompe病或稱龐貝氏?。喝苊阁w缺乏0-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶體中積累，導致心、肝、 舌腫大和骨骼肌無力。屬常染色體缺陷性遺傳病，患者多為小孩，常在兩周歲以前死亡。戈謝病（Gaucher?。河址Q腦苷脂沉

16、積病，是巨噬細胞和腦神經(jīng)細胞的溶酶體缺乏p-葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細胞溶酶體內，巨噬細胞變成戈謝細胞，患者的肝、脾、淋巴結等腫大，中樞神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)生退行性變化，常在1歲內死亡。細胞內含物病(inclusion-cell disease，I-cell disease)：一種更嚴重的貯積癥，是N-乙酰葡糖胺磷酸轉移酶單 基因突變引起的。由于基因突變，高爾基體中加工的溶酶體前酶上不能形成M6P分選信號，酶被運出細胞(default pathway)。這類病人成纖維細胞的溶酶體中沒有水解酶，導致底物在溶酶體中大量貯積，形成所謂的包涵體 (inclusion)。另外這類病人肝細胞

17、中有正常的溶酶體，說明溶酶體形成還具有M6P之外的途徑。遺傳性疾病溶酶體中酸性水解酶的合成，象其它蛋白質的生物合成過程一樣，是由基因決定的，當基因突變引起酶蛋白合成障 阻時，可造成溶酶體酶缺乏。機體由于基因缺陷，可使溶酶體中缺少某種水解酶，致使相應作用物不能降解而積蓄 在溶酶體中，造成細胞代謝障阻，形成溶酶體貯積病。其主要的病理表現(xiàn)為有關臟器肝、腎、心肌、骨骼肌中溶酶 體過載，即細胞攝入過多或不能消化的物質，或因溶酶體酶活性降低，以及機體的年齡增長，從而在細胞內出現(xiàn)大 量溶酶體蓄積造成過載。目前已知這類疾病達40余種，國內可檢測的有30多種(見詞條：溶酶體貯積癥)。其中 糖原貯積病口型是最早被

18、發(fā)現(xiàn)的。由于在肝細胞常染色體上的一個基因缺陷，使溶酶體內缺乏a-葡萄糖苷酶，導致 糖原無法降解為葡萄糖，而造成糖原在肝臟和肌肉大量積蓄。此病多發(fā)生于嬰兒。臨床表現(xiàn)為肌無力，心臟增大， 進行性心力衰竭，多于兩周歲以前死亡，故此病又稱為心臟型糖原沉著病。類風濕關節(jié)炎對類風濕關節(jié)炎的病因還不清楚，但此病所表現(xiàn)出來的關節(jié)骨膜組織的炎癥變化以及關節(jié)軟骨細胞的腐蝕，被認為 是細胞內的溶酶體的局部釋放所致。其原因可能是由于某種類風濕因子，如抗IgG，被巨噬細胞、中性粒細胞等吞 噬，促使溶酶體酶外逸。而其中的一些酶，如膠原酶，能腐蝕軟骨，產生關節(jié)的局部損害，而軟骨消化的代謝產物， 如硫酸軟骨素，又能促使激肽的產生而參與關節(jié)的炎癥反應。休克在休克過程中，機體微循環(huán)發(fā)生紊亂，組織缺血、缺氧，影響了供能系統(tǒng)，使膜不穩(wěn)定，引起溶酶體酶的外漏，造 成細胞與機體的損傷。休克時機體細胞內溶酶體增多，體積增大，吞噬體顯著增加。溶酶體內的酶向組織內外釋放， 多在肝和腸系膜等處，引起細胞和組織自溶。因此，在休克時，測定淋巴液和血液中溶酶體酶的含量高低，可作為 細胞損傷輕重度的定量指標。通常以酸性磷酸酶、阡葡萄糖醛酸酶與組織蛋白酶為指標。關于休克時溶酶體釋放的機理，有人提出是由于pH降低和三羧酸循環(huán)受阻。休克時缺血缺氧，引起細胞pH值的下降(約pH5)，酸性水解 酶活化，水解溶酶體膜