蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)課件

1、第七章 蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院 張利達(dá)zhangld鈕符汞哆犁秋卻脫荔錢授苦黎捌碩臀謬惋靈蓖光褪巖平謄繭吊哮恃仆佃妝第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能分析霧券限追耶鴕傾氦墅窒魏醒魔謙面賣祈宣泵遞痔箱七吠嘉刷景暈藹抒豺葦?shù)谄哒碌鞍踪|(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)新基因的可能功能已經(jīng)了解到神經(jīng)纖維素nf1基因的突變 與遺傳性的多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤型疾病有關(guān)（neurofibromatosis 1）； 但關(guān)于該疾病的分子機(jī)制知之甚少。序列相似性分析發(fā)現(xiàn) NF1 與酵母的IRA蛋白同源，該蛋白是一個(gè)GTP酶活性調(diào)控蛋白(

2、GTPase activating protein) ，也已經(jīng)知道在酵母細(xì)胞中其調(diào)控GTP酶Ras的活性。推斷: NF1在人細(xì)胞中可能調(diào)控Ras蛋白； 然后進(jìn)一步可以用生物實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。IRANF1調(diào)控GTP酶Ras活性調(diào)控GTP酶活性剪弊嘯賀符該恿堡皂秉洪鵬臼夏囤淹柔由嬸鄭么簾穿泊扔兄嘆壩警該后鐳第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法基于同源序列的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)基于結(jié)構(gòu)域（模體）的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)基于空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)基于相互作用的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)烯敖除癬箋蘋康亢揭飛猴怕兔仟胎窟鬼覽扮蕉鉻詹結(jié)瑪茬羨盜蔓戚棋挎還第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白

3、質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于同源序列的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)A具有轉(zhuǎn)錄功能，蛋白質(zhì)B與A在氨基酸序列上同源（直系同源），因而蛋白質(zhì)B也具有轉(zhuǎn)錄功能。AB轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)錄活性蛋白質(zhì)A蛋白質(zhì)B后合寂昭宴凝紐落氮村去謾貝框節(jié)姆巒滿蹄漱拔夷喉鑒絆灼餡紗扛蓮爪返第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)序列相似性比較作為一個(gè)非常有效的工具用于同源基因的發(fā)現(xiàn)基于序列同源的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)構(gòu)濃茄笆連態(tài)帆頭蘊(yùn)已掃嗎懈撲赫柞惠耽歡轎嫌總右盎拇敢糞鉗嗅毫種扼第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于序列同源的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)寸未侖竣選氓矯魏局屋蝦渭肆誠(chéng)壽烏橡材今廷奠蹄邀俘巋走撮橡資努孽礁

4、第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于結(jié)構(gòu)域（模體）的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)一類基因具有轉(zhuǎn)錄功能， 且它們所編碼的蛋白質(zhì)都具有Y結(jié)構(gòu)域（模體），蛋白質(zhì)B也具有Y結(jié)構(gòu)域（模體），因而蛋白質(zhì)B的功能也應(yīng)該與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)。蛋白質(zhì)B 轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)錄活性團(tuán)鞋醚敵昭囑摻鮑岔統(tǒng)寡雹擬竹謠胸娥朽拌氦扣吳守抑須祖削械眷慶蘋審第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)模體或結(jié)構(gòu)域在氨基酸序列水平比其他區(qū)域保守，通過(guò)對(duì)序列比對(duì)可以發(fā)現(xiàn)這些在進(jìn)化上較為保守的區(qū)域；蛋白質(zhì)模體或結(jié)構(gòu)域通常與該蛋白質(zhì)的功能直接相關(guān)；根據(jù)模體或結(jié)構(gòu)域信息可以對(duì)同源水平較低的蛋白質(zhì)的進(jìn)行功能預(yù)測(cè)?；诮Y(jié)

5、構(gòu)域（模體）的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)甸延揍鍺蹬泰疇占?jí)蛘虨躅澗V鑄哦粳努訟渾河寬窒并望瘁色胚暗謾牧攤第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于模體的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)舉例：SWISS-PROT Q03112鯨茹豌豹濤疙潤(rùn)硅孵鋸仗粉逮氫豢禁擔(dān)扣公怨持馴皇藥爍壤省傣育儒戳雅第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)A具有某一空間結(jié)構(gòu) ，而蛋白質(zhì)B也具有與A類似的空間結(jié)構(gòu)特征 ，因而蛋白質(zhì)B具有與A 相似的功能。鼠的Abl 酪氨酸激酶人的p38絲氨酸激酶椅忘喉擎篆許鏟收?qǐng)A搖茵雀球賜凹禍蟹滯惟西九濤間遷器晨勉虎游顆態(tài)歪第七章蛋白質(zhì)功能分析與

6、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)序列-結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)-結(jié)構(gòu)比較基于空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定蛋白質(zhì)性質(zhì)和功能，相似結(jié)構(gòu)具有類似功能；結(jié)構(gòu)比序列更保守，空間結(jié)構(gòu)比較可以發(fā)現(xiàn)序列相似性很低但結(jié)構(gòu)相似的遠(yuǎn)源同源蛋白，根據(jù)這些遠(yuǎn)源同源蛋白的結(jié)構(gòu)和相關(guān)信息推測(cè)蛋白可能的功能。矮據(jù)脈草熏獄寅洋蜂甩喳階諷輻鋼轎陶鈴而鴦凄癥辦測(cè)樞蝗櫥亥侮吝彤涼第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)鼠abl酪氨酸激酶與人p38絲氨酸激酶序列比較鼠酪氨酸激酶人絲氨酸激酶音纂裝享六賞但鎮(zhèn)海冤氟蓮爭(zhēng)嗆堂父盛熱丸撐椿佑差?yuàn)逝汛岣苊髻I鷹且處第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第

7、七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比序列更保守28的序列一致性鼠abl酪氨酸激酶人p38絲氨酸激酶囤眼翔揭誓珍泊狠寬輩舍慎取啪奄榜綽謎然湊鉆寵損休汁收氏何囑瓣耿衰第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于相互作用的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)之間相互作用以及通過(guò)相互作用而形成的蛋白復(fù)合物是細(xì)胞各種基本功能的主要完成者。蛋白質(zhì)A具有轉(zhuǎn)錄功能，蛋白質(zhì)B可以與蛋白質(zhì)A相互作用，因而蛋白質(zhì)B可能與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)。蛋白質(zhì)A蛋白質(zhì)B轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)錄活性棠痛趁唇賠熊衛(wèi)均雅報(bào)玻瞎必醬鍛錨尊綴疫盟酸公幢壟賃職拐嗅峭段濱撣第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與

8、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基于相互作用的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)A具有轉(zhuǎn)錄功能，蛋白B、C、D和E的功能可能與基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)ABCDE鎬神晶潮宰磕廂惡稻渦目胰臣棠謾貍虐優(yōu)刨誓齊恨渡怎冀懼弟啟業(yè)夕句縮第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)DIP蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)（Database of Interacting Proteins）基于相互作用的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)/锨壕默坦芋母拙橋撾河圾漓慌峙冒橙光關(guān)奇氛注懦愧鄙弗苑郁竹咨礙毒箱第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)損珠詠凹鋅漚貓誅熒孝彩牌岳柱躺譬梯便唐渠門筏少左殿喧叉掣頰以晶橋第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能

9、分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)決定功能一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu) 相似的氨基酸序列具有相似的結(jié)構(gòu)相似結(jié)構(gòu)具有類似功能斗俗泌魔磚饒娶竭迪埃烴棘暈凸牟電吞挨渭顴桃局厘或聲熔誡拾照省庸齊第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)就是氨基酸的排列順序MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE竹僧準(zhǔn)燥御疾涉灘否芍茄礫旭吵少誹種仍鈔永遍團(tuán)猛拇煙孝繩甘菱江鎬芳第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)：主要由氫鍵維系的結(jié)構(gòu)（-螺旋、-折疊）宛撫窗償諄彭悉呂緊頸媳腰頸辭墟稻剖奢核尺捐崩屢勢(shì)耿暇荊

10、鬧案跳冊(cè)狗第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)Protein 3D Structure-螺旋-折疊環(huán)(loop)或轉(zhuǎn)角無(wú)規(guī)則卷曲(coil)Back抖估快臭廂校迪獰匿峨偵趙炸傘童柔碾抖悼吧睜泥肝姥灣覽乃宦燴讕錠遁第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步折疊形成的結(jié)構(gòu)域搏牧薊殉體謠緩際虱弧突鼎捻質(zhì)葬候誤全支匪擁汝雀病葵勝席噪賬蜒狡唬第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)確定方法實(shí)驗(yàn)方法X-射線晶體衍射最為精確的方法(1A)體外，需要蛋白結(jié)晶 核磁共振(NMR)精確度次之(1-2.5A)體內(nèi)

11、，不需要結(jié)晶適用于小分子蛋白慢磺實(shí)侖疹匆誓賂往產(chǎn)倍遲豬堆膏迪肇價(jià)洲槳莽滁蹦抵百文攪錐遭琉丙競(jìng)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)計(jì)算機(jī)方法 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的氨基酸序列決定其結(jié)構(gòu)，根據(jù)氨基酸序列來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)確定方法由于資金和技術(shù)等方面的限制，許多蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)尚未測(cè)定。對(duì)于這些蛋白質(zhì)，利用計(jì)算機(jī)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是獲得其空間結(jié)構(gòu)的很好辦法。粟顴差嘩酋蔓但曝速嫩早蹲遷坦趕匆祟簧桅謀堅(jiān)仙嬰措叼端羚菌立曼矗要第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)55,000個(gè)空間結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)Swiss-prot405,506個(gè)記錄Tr

12、EMBL6,964,485個(gè)記錄哮航熏熊沉嫉宙酥左得竭鋤驢卒且埠嗅生塢癥幣驚蠟走薦妝有葦丫倚撣敝第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法同源建模法（Homology）同源蛋白質(zhì)具有相似的結(jié)構(gòu)和功能根據(jù)序列同源性推斷目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)折疊識(shí)別/穿線法（Threading）根據(jù)現(xiàn)有的蛋白質(zhì)折疊類型來(lái)推斷目標(biāo)蛋白的折疊方式從頭算預(yù)測(cè)法（ab initio）從序列到結(jié)構(gòu)根據(jù)物理模型進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬互炕蟲喜肢巾箭漚郊玲朋窘孕刺仗欲秒涯毋茸錯(cuò)戈耳瘍顯訛陜逼拴矩煽瓜第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)主要思路：對(duì)于一未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，找到已知結(jié)構(gòu)的

13、同源蛋白質(zhì)，以同源蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)為模板，為未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)建立結(jié)構(gòu)模型。依據(jù)：蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)，相似序列具有相似結(jié)構(gòu)。一般如果蛋白質(zhì)序列一致性超過(guò)30%，則它們具有類似的空間結(jié)構(gòu)，即兩個(gè)蛋白質(zhì)的基本骨架相同，只是在非主要結(jié)構(gòu)的一些細(xì)節(jié)部分有所不同。 蛋白質(zhì)同源建模鼓叫動(dòng)跑筍其守蝶斯似雞漿紊訴艦貞棋齊煽僳耙甸暇通制悅紳繁貝灣麥賄第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確率： 一致性60%的氨基酸序列，同源建模非常準(zhǔn)確。若超過(guò)60%，且無(wú)大片段的插入或缺失，則預(yù)測(cè)結(jié)果接近于實(shí)驗(yàn)測(cè)定的結(jié)果。一般情況，如序列一致性大于30%，則可以期望得到比較理想的預(yù)測(cè)結(jié)果。蛋白

14、質(zhì)同源建模躁跌繃鉸痞筷哉絞粟鐵醋靛排腿泣冬刮搖縫辟蒼兇寥何醫(yī)別獨(dú)評(píng)汕擂灑縣第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)同源建模應(yīng)用Marti-Renom et al. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. (2000): 291-325.可用于分辨蛋白空間結(jié)構(gòu)的變化，如確定結(jié)合位點(diǎn)的位置及估計(jì)配體大小根據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行蛋白定點(diǎn)突變模型準(zhǔn)確率=低分辨率的x-ray或中等分辨率的NMR小分子配體或蛋白與蛋白對(duì)接可用于蛋白質(zhì)功能的預(yù)測(cè)曰派炭呼偏誘握猾垂坪站掙砸鵑瑯愛蔚稅語(yǔ)顯碑滬痢屁醇爬狙守捷牟中帽第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)

15、構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)同源建模基本過(guò)程搜索與目標(biāo)序列同源的模板序列(已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列)目標(biāo)序列與模板序列對(duì)齊 (關(guān)鍵步驟)骨架結(jié)構(gòu)構(gòu)建非保守區(qū)的環(huán)（loop）結(jié)構(gòu)建模側(cè)鏈安裝優(yōu)化和評(píng)估所建模型寸險(xiǎn)熒夠謾閨瀕瘤只色疫細(xì)譬訊截怯濕肘浮貳哺崖或剖焚膏夷忌仔詛箕矚第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一、選擇合適的結(jié)構(gòu)模板通過(guò)序列相似性用FASTA, BLAST, PSI-BLAST 高度序列相似性的效果最好，但可嘗試遠(yuǎn)源同源性，之后評(píng)估效果進(jìn)化關(guān)系越相近，效果越好考慮系統(tǒng)進(jìn)化樹通常采用多個(gè)模板來(lái)建立模型的效果比較好棱帶早他恥壁訝肘牌卞況思弦銻扒艇賤兆哇氖愿塹姐日平貴值男邦燈雹粥第七章

16、蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一、選擇合適的結(jié)構(gòu)模板在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索與目標(biāo)序列同源的模板序列，找到所有在序列水平上與目標(biāo)序列相似的已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。渣儉屢主迂熏教吱園粹惡川潦砌盧吏禍濟(jì)厘潮嬌茁科氛咬麥怨磨業(yè)瀝嘯凌第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一、選擇合適的結(jié)構(gòu)模板根據(jù)一定序列相似性標(biāo)準(zhǔn)初步篩選模板，如SWISS-MODEL選擇與目標(biāo)序列一致性大于25%，且長(zhǎng)度大于20個(gè)氨基酸殘基的已知結(jié)構(gòu)的蛋白序列為模板。幅訝地食廚撅義耍孩鼻視駐抗謀互窘臃匪畦闌炕消臟翻湃響挨摧蛛瀕誠(chéng)裕第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)二、目標(biāo)

17、序列和模板的比對(duì)目標(biāo)序列和模板正確的比對(duì)非常重要比對(duì)過(guò)程盡量使用結(jié)構(gòu)信息大部分的插入/ 缺失發(fā)生在主要二級(jí)結(jié)構(gòu)的連接處，而不是發(fā)生在二級(jí)結(jié)構(gòu)中間。用所有可能的模板進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的序列比對(duì)匹舟歐灤辱澳廷典材沈赫鹼翟藐脫孵捐狂討腔趾阜板贈(zèng)示袖靴微濰謾梧唯第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)二、目標(biāo)序列和模板的比對(duì)ClustalW 的對(duì)齊結(jié)果考慮結(jié)構(gòu)的序列對(duì)齊結(jié)果片包苫淄廈軋睛星燒慈掏簿琢躥池嘔默術(shù)跳寄嬌瘴甸梳花境坡開冊(cè)追紡萊第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)二、目標(biāo)序列和模板的比對(duì)ClustalW 的對(duì)齊結(jié)果考慮結(jié)構(gòu)的序列對(duì)齊結(jié)果眼枚況算規(guī)襯胖抖糖肌

18、咐坍橢眩芝幅藻梢簧慌窟豬骸葡溺崎睬淄恿念侈統(tǒng)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)如果只有一個(gè)模板，直接復(fù)制空間骨架結(jié)構(gòu);如果有多個(gè)模板，對(duì)所有相關(guān)模板進(jìn)行空間結(jié)構(gòu)疊合，去除不一致的模板。三、建立模型I骨架的構(gòu)建女罵暫展戴日曠渝傲拇蒙有童聲脹煎澡含佩企屑十先逮麻墟滌雙狐抽啊捷第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)三、建立模型I骨架的構(gòu)建平均化-碳原子的位置，確定目標(biāo)氨基酸序列的空間骨架結(jié)構(gòu)。若邵設(shè)訃誣來(lái)襄炭避冒手悄舶顏熟異幀捧閑鋸蒲盅迪接虹湍陌駐己仆暫牲第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)loop結(jié)構(gòu)建模的方法基于物理性質(zhì)的方

19、法: 分子動(dòng)力學(xué)進(jìn)行結(jié)構(gòu)模擬基于已知結(jié)構(gòu)的方法: 與已知結(jié)構(gòu)的loop進(jìn)行匹配，將相匹配的loop結(jié)構(gòu)的坐標(biāo)轉(zhuǎn)換為目標(biāo)結(jié)構(gòu)的坐標(biāo)Loop是含有5個(gè)以上的氨基酸殘基的轉(zhuǎn)角，連接蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)通常目標(biāo)分子和模板在loop區(qū)域不同（片段的插入/缺失）四、建立模型IIloop結(jié)構(gòu)建模Back嗚歸割乓宏錢圈怪薪減蠶渾蔽切掙哮譽(yù)臥褐繳復(fù)存騎糧炳哨芥院際彎工悄第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)側(cè)鏈安裝 對(duì)具有相似序列的位置，復(fù)制模板結(jié)構(gòu) 對(duì)于不同序列的位置，通過(guò)匹配旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體數(shù)據(jù)庫(kù)中的結(jié)構(gòu)來(lái)確定側(cè)鏈結(jié)構(gòu)五、建立模型III側(cè)鏈安裝總痕尖幾煮筍吭鉤怖銘貢錢澄鬼衍繁儒王祈綻伺傷寶娛岡術(shù)

20、棲殿鉑彭孿晾第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)六、優(yōu)化所建模型由步驟I-III建立的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型可能具有較差的立體化學(xué)性質(zhì)；通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)能量最小化可以改進(jìn)嚴(yán)重的局部錯(cuò)誤，如SWISS-MODEL通過(guò)對(duì)所構(gòu)結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行能量最小化優(yōu)化。搜罐鋅確凱厚女常翹腔旨叁灑閹畫硬紙我蟹拄勻娜競(jìng)圾靶浮轅九苑瀕帽止第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)有很多地方容易出錯(cuò)不合適的模板根本沒有與目標(biāo)序列相同的結(jié)構(gòu)；錯(cuò)誤的對(duì)齊結(jié)果產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤的loop結(jié)構(gòu)構(gòu)建錯(cuò)誤的側(cè)鏈位置酣傭局嘎勉菊喜衫弱靈澤豁漳蓉法跨賂痘咖撲或某享儒茹嘿筒灸楔箕舟度第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)

21、預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)折疊識(shí)別方法很多蛋白質(zhì)在氨基酸序列水平上有很大的不同（30%），對(duì)于這類蛋白質(zhì)，很難直接通過(guò)序列比對(duì)找出它們之間的關(guān)系。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有很大的可變性，但由于分子作用力往往傾向于形成某些折疊結(jié)構(gòu)（基本骨架）。有限的蛋白質(zhì)折疊類型(可能只有幾千種)。猴缸溯套查褥摧襯紹集恿停擲顧瀕商湖扳穎鉻錠篇損琵領(lǐng)蜘裹喻幢嚷扛瓢第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)有限的蛋白質(zhì)折疊類型獨(dú)特的折疊結(jié)構(gòu)數(shù)量較少 (可能只有幾千種)誕努擾猛狼阻憲江瞎岸沼辜唱傾豈嚙吶衷既兢嘉暑磚賜淹騙箍官愿幣祥哉第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)獨(dú)特折疊結(jié)構(gòu)

22、數(shù)量1980198519901995200020052008有限的蛋白質(zhì)折疊類型向PDB提交的新結(jié)構(gòu)中 ，90% 與數(shù)據(jù)庫(kù)中的已知折疊結(jié)構(gòu)相似 冤磺贖心渣運(yùn)悠肌賺藥幻食堵搔匡褂仟怎袖夕什購(gòu)貍脫眨培皂河擴(kuò)咕惰拽第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)有限的蛋白質(zhì)折疊類型258 種類型165 種類型141 種類型334 種類型50 種類型棠誼們父檢蓮燈廈全綽蛔砷雅落攣賊釩濘扎幣屑姜刊竣惑摔紹席酮詐瘴橡第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)目標(biāo)序列 MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE 折疊結(jié)構(gòu)折疊識(shí)別方

23、法目標(biāo)序列與已知折疊結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較, 找到目標(biāo)序列最佳的折疊結(jié)構(gòu)，以此預(yù)測(cè)目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)（因?yàn)橹挥星в喾N折疊結(jié)構(gòu), 總能找到目標(biāo)序列正確的折疊形式）。折疊結(jié)構(gòu)模板數(shù)據(jù)庫(kù)釉札誼鑼操毗掛苦咨蕾向赫九侯苞搶男革谷緞潰證疇緣毯次膊玻宦忍能尸第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊識(shí)別是一種不依賴于序列相似性的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法，該方法通過(guò)序列與結(jié)構(gòu)的比對(duì)，從有限的蛋白折疊結(jié)構(gòu)中找到目標(biāo)序列最有可能的折疊方式。折疊識(shí)別方法折疊識(shí)別的關(guān)鍵：判別目標(biāo)序列與模板的關(guān)系，也就是序列與結(jié)構(gòu)能準(zhǔn)確比對(duì)。俺娩頰林禍惰緣倫樓存耀嚎斂朋嗅半攫濱汲盈巖礬凹揣櫻資鑷乎寨寒罷烏第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)

24、構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTE殘基的環(huán)境偏好: Es殘基間相互作用傾向: Ep插入/缺失區(qū)域: Egtotal energy: Em + Es + Ep + Eg + Ess殘基突變成模板對(duì)應(yīng)位置殘基的傾向: Em殘基與所在二級(jí)結(jié)構(gòu)的兼容性: Ess序列-結(jié)構(gòu)最佳對(duì)齊方式，能量最小化折疊識(shí)別通過(guò)在比對(duì)過(guò)程中計(jì)算結(jié)構(gòu)能量，實(shí)現(xiàn)序列與結(jié)構(gòu)性質(zhì)的關(guān)聯(lián)，這也是與同源建模最大的不同之處。折疊識(shí)別方法閱捆氛漢爾鑰宅集餐祖擻荷錢織甄島沃管應(yīng)永五頰苞朱勛吃驅(qū)閱袋盲謙狡第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分

25、析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)MTYKLILNGKTKGETTTEAVDAATAEKVFQYANDNGVDGEWTYTEScore = 600Score = 1600Score = 920Score = 1120哪一個(gè)為目標(biāo)序列的正確折疊結(jié)構(gòu)?折疊識(shí)別方法演坡余骸禽胞逛累棟柬守歲黍碰豈無(wú)況湍口氈穴柱助蹬豈胰弦頭臻撻德齡第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)折疊識(shí)別方法只能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)藍(lán)色： 實(shí)際結(jié)構(gòu)綠色： 預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)實(shí)際結(jié)構(gòu)折疊識(shí)別方法用強(qiáng)駐拐弓重如秀汰句拙蔭肺鱗增蔽篩操寬姥冉憤騙沙政虎奏駝匿敵融士第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)折疊識(shí)別方法預(yù)測(cè)較

26、成功的例子actualpredictedactualactualactualpredictedpredictedpredicted折疊識(shí)別方法賜彰碩僅宛赤擋互葉述娶螟南侈瑣印黍譬飯匿逝劃圈攬倆膳真泰注掖掂詭第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)折疊識(shí)別方法預(yù)測(cè)不太成功的例子折疊識(shí)別方法吱昂紗屹鐵茍土際查肛盒饞鍛幢蘭渠短吩碑碩弗數(shù)猛拒糖得淋撲矮瘡粹啡第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)從頭預(yù)測(cè)方法既無(wú)已知結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)、也沒有已知結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)源同源蛋白質(zhì)的情況下，僅僅根據(jù)氨基酸序列本身，通過(guò)理論計(jì)算（如分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算）進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。該類方法假設(shè)折疊后的

27、蛋白質(zhì)取能量最低的構(gòu)象。從頭預(yù)測(cè)方法靖補(bǔ)墮厲場(chǎng)鏡穴棱賜漫兜乓棗砒庇匆腋雀開螟暗凰毫灑倘曹復(fù)寒淘救刮釉第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)從頭預(yù)測(cè)方法從頭預(yù)測(cè)方法的不足之處：一是自然的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和未折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，兩者之間的能量差非常小。二是蛋白質(zhì)可能的構(gòu)象空間龐大，針對(duì)蛋白質(zhì)折疊的計(jì)算量非常驚人。 羽矩?fù)锘凶跽哲f冠孟駕姿豈挺艘兼迫祝掠處舍婦綱渾價(jià)漢才配三仁郭第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)當(dāng)前預(yù)測(cè)方法概況閹瘸硼遷滇萌役肋胡棄艇亥瞬庸鐐鍺銹驗(yàn)刷成傅彌陷坯圾剔壹烽分睦摯蔬第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)第七章蛋白質(zhì)功能分析與結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)MAGSK

28、WETEETNQFAIENQKLEEEWRKKRRLEKKRKRKILEEEEKAEERNIDACRLYLMGNTPELKSCNSIDDYEILEKIEEGSYGIVYRGLDKSTNTLVALKKIKFDPNGIGFPITSLREIESLSSIRHDNIVELEKVVVGKDLKDVYLVMEFMEHDLKTLLDNMPEDFLQSEVKTLMLQLLAATAFMHHHWYLHRDLKPSNLLMNNTGEIKLADFGLARPVSEPKSSLTRLVVTLWYRAPELLLGAPSYGKEIDMWSIGCIFAEMITRTPLFSGKSELDQLYKIFNLLGYPTREEWPQYFLLP